REVISTA ESPAÑOLA DE

ESCLEROSIS MÚLTI L E

Corticoterapia oral en megadosis para el tratamiento del brote de esclerosis múltiple Cristina Ramo Tello, Laia Grau López

Volumen V - Nº 27 - Septiembre de 2013

Adjuntos de Neurología. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona).

Data mining in multiple sclerosis: computational classifiers. Applications and discussion (Part II) Bartolomé Bejarano1, Víctor Segura2, Pablo Villoslada3 Department of Neurosurgery. University Clinic of Navarra. Pamplona (Spain). Genomics, Proteomics and Bioinformatics Unit. Center for Applied Medical Research (CIMA). University of Navarra. Pamplona (Spain). 3 Center of Neuroimmunology, IDIBAPS. Hospital Clinic. Barcelona (Spain). 1 2

Marie/Blanche Wittmann, la histérica del cuadro Irene Muñoz León1, Fernando Muñoz Las Heras2 Médico Interno Residente de Psiquiatría. Hospital Clínico Universitario. Licenciado en Filosofía y Letras (Geografía e Historia, especialidad en Historia Moderna). Licenciado en Derecho. Catedrático del Cuerpo de Profesores de Enseñanza Secundaria. Valladolid. 1 2

Novedades bibliográficas Ana Mª Alonso Torres Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

EDITA:

REVISTA ESPAÑOLA DE

ESCLEROSIS M Ú LT I L E S T A F F Director:

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Comité asesor: Jose Carlos Álvarez Cermeño Txomin Arbizu Urdain Rafael Arroyo González Marina Bujanda Francisco Coret Ferrer J. A. García-Merino Miguel Ángel Hernández Pérez Carlos Hernández Lahoz Guillermo Izquierdo Ayuso

Madrid Barcelona Madrid Navarra Valencia Madrid Sta. Cruz de Tenerife Oviedo Sevilla

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Barcelona San Sebastián Santiago de Compostela Basurto (Vizcaya) Barcelona Oviedo Madrid Pamplona Madrid

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Comité científico: Yolanda Aladro Benito Carmen Arnal García Jose Ramón Ara Callizo Joaquín Argente Alcalá Manuel Arias Gómez Julián Benito Wadih Bowakin Dib Luís Brieva Ruíz Inma Bonaventura Ibars Carmen Durán Herrera Joaquín Escudero Torrella Ricardo Fernández Bolaños Dionisio Fernández Uría Jesús Foronda Benoga Pedro García Ruíz-Espiga Juan Carlos García-Manco María Pilar Granés Ibáñez Pedro Guardado Santerías

Getafe (Madrid) Granada Zaragoza Cádiz S. de Compostela Móstoles (Madrid) Valladolid Lleida Tarrasa (Barcelona) Badajoz Valencia Sevilla Asturias Jaén Madrid Bilbao Lérida Almería

Miguel Guerrero Fernández Jose Mª Gutiérrez García Cristina Íñiguez Martínez Francisco Lacruz José Meca Lallana Celia Oreja Guevara Ángel Pérez Sempere Cristina Ramo Tello Jordi Río Izquierdo Elena Rodríguez García Jesús Romero López Jaume Roquer González Fernando Sánchez López Mar Tintoré Subirana Antonio Uclés Antonio Yusta Izquierdo Juan José Zarranz Imirizaldu

Granada Valladolid Zaragoza Navarra Murcia Madrid Alicante Badalona Barcelona Madrid Vigo Barcelona Córdoba Barcelona Sevilla Guadalajara Bilbao

© 2013

Sumario REVISTA ESPAÑOLA DE

ESCLEROSIS M Ú LT I L E

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Volumen V - Nº 27 - Septiembre de 2013

Corticoterapia oral en megadosis para el tratamiento del brote de esclerosis múltiple Cristina Ramo Tello, Laia Grau López Adjuntos de Neurología. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona).

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Data mining in multiple sclerosis: computational classifiers. Applications and discussion (Part II) Bartolomé Bejarano1, Víctor Segura2, Pablo Villoslada3 Department of Neurosurgery. University Clinic of Navarra. Pamplona (Spain). Genomics, Proteomics and Bioinformatics Unit. Center for Applied Medical Research (CIMA). University of Navarra. Pamplona (Spain). 3 Center of Neuroimmunology, IDIBAPS. Hospital Clinic. Barcelona (Spain). 1 2

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Marie/Blanche Wittmann, la histérica del cuadro Irene Muñoz León1, Fernando Muñoz Las Heras2 Médico Interno Residente de Psiquiatría. Hospital Clínico Universitario. Licenciado en Filosofía y Letras (Geografía e Historia, especialidad en Historia Moderna). Licenciado en Derecho. Catedrático del Cuerpo de Profesores de Enseñanza Secundaria. Valladolid. 1 2

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Novedades bibliográficas Ana Mª Alonso Torres Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

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Agenda de congresos

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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Nº 27 - Septiembre de 2013

Corticoterapia oral en megadosis para el tratamiento del brote de esclerosis múltiple Cristina Ramo Tello, Laia Grau López

Adjuntos de Neurología. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona). RESUMEN. Minimizar el riesgo de padecer un brote es el pilar en el que se basan las terapias actuales para la esclerosis múltiple (EM), pero ninguna de las disponibles es capaz de evitarlo por completo, por lo que el tratamiento adecuado del brote, que persigue acortar su duración y mejorar su recuperación, sigue siendo una piedra angular en la atención a los pacientes con EM. Existe evidencia de que un curso de tratamiento con megadosis de metilprednisolona (MP) por vía oral produce mejoría clínica y radiológica del brote de EM no inferior a la observada cuando el tratamiento se administra por vía intravenosa, cuando se utilizan dosis bioequivalentes, y que se mantiene el mismo nivel de seguridad y tolerancia. Esto en sí mismo ya es un claro beneficio para la calidad de vida del paciente, pero además supone un ahorro para el sistema sanitario y laboral. Así, no parece justificado seguir tratando el brote de EM con MP por vía intravenosa. Palabras clave: esclerosis múltiple, brote, metilprednisolona, vía oral, vía intravenosa, acontecimientos adversos. ABSTRACT. Current multiple sclerosis (MS) therapies are based on minimizing the risk of relapses, but none have been able to completely prevent them. Treating relapses, shortening their duration, and promoting recovery remain essential aspects in the care of patients with MS. There is evidence that oral administration of high doses of methylprednisolone (MP) produces clinical and radiological signs improvement in patients with a relapse of MS that is not is not inferior to intravenous administration when bioequivalent doses are used. Moreover the safety and tolerability of both administration routes are equal. These findings imply a great benefit for the patients’ quality of life, in addition to healthcare- and work-related savings. Treatment of MS exacerbations with intravenous MP may not be justified. Key words: multiple sclerosis, relpase, methylprednisolone, oral route, intravenous route, adverse effects.

E

l brote es la expresión clínica que caracteriza a la esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) y afecta a la salud física y psicológica de los pacientes. El brote es causa de discapacidad neurológica aguda que no siempre es transitoria, pues a veces conlleva discapacidad permanente. La investigación farmacológica actual del tratamiento de la EM está centrada en evitar la aparición del brote (prevención secundaria), siendo en cambio anecdótica la investigación sobre el mejor abordaje terapéutico de éste (tratamiento agudo). Existe una gran variabilidad terapéutica entre especialistas y hasta que no haya evidencia de que un régimen terapéutico es superior a otro, cualquier pauta de tratamiento del brote es válida1. La pauta de tratamiento recomendada por la Academia Americana de Neurología (AAN) en base a la evidencia aportada2-3 es administrar metilprednisolona (MP) a una dosis de al menos 500mg/24h durante 5 días por vía oral o intravenosa (iv) (recomendación nivel A), siendo el tratamiento con MPiv 1g/24h durante 3 días una opción alternativa. Algunos neurólogos aconsejan continuar tratamiento con prednisona oral en dosis progresivamente descendente hasta su retirada final, pero según las recomendaciones de la AAN la pauta oral descendente solo debería aconsejarse siguiendo al tratamiento de una

Correspondencia: Cristina Ramo Tello – Servicio de Neurología – Hospital Germans Trias i Pujol Ctra de Canyet, s/n. 08916 Badalona (Barcelona) – Teléfono: 934 978 862 – E-mail: cramot@gmail.

Revisión

neuritis óptica aguda tratada con MPiv 1g/24h durante 3 días (recomendación nivel B). Teniendo en cuenta que la primera recomendación de la AAN aprueba igualmente la vía oral que la iv, cabe preguntarse por qué no utilizamos la vía oral para el tratamiento del brote de EM, dado que es más conveniente para el paciente, resulta más económica para el sistema sanitario (296,27 € frente a 1537,95 € en España)4 y repercute menos en la vida laboral. Se dan dos razones principalmente: por una parte, no existen preparados comerciales con dosis altas de MP, y, por otra, el Optic Neuritis Treatment Trial atribuyó malos resultados a la terapia oral, como se explicará más adelante.

❑❑Medicación por vía oral Algunos investigadores, preocupados por la calidad de vida y la conveniencia de que una persona bajo tratamiento mantenga un estilo de vida normal, han estudiado, en otras patologías diferentes a la EM, la preferencia del paciente por la vía de administración oral o iv de los fármacos a estudio5-6, y han comprobado que los pacientes tienden a preferir la administración oral frente a la iv, ya que ofrece una sensación de control sobre el tratamiento, interfiere menos con la vida cotidiana, familiar y social, es más

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Revisión cómoda y evita el necesario contacto con agujas que requiere la vía parenteral. No obstante, los estudios también han revelado que los pacientes no están dispuestos a sacrificar eficacia por tratamiento oral, por lo que es muy importante informar adecuadamente al paciente de los resultados que se esperan obtener con cada una de las vías de administración. En otras patologías autoinmunes, como el asma7 y la artritis reumatoide8, se ha objetivado que el tratamiento con MP por vía oral en megadosis es igualmente efectivo que por vía iv.

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❑❑Ensayos del tratamiento del brote de EM con corticoides por vía oral frente a intravenosa

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En el caso del tratamiento del brote de EM, una revisión de la literatura permite detectar varios estudios (Tabla I) que comparan la eficacia de la MPo frente a la MPiv (producto habitual que ha demostrado ser beneficioso para disminuir los síntomas y duración del brote) y concluyen que no hay diferencias de eficacia entre ambas vías de administración. Alam y cols., en 19939, compararon la eficacia clínica, medida mediante la puntuación EDSS, de la administración de MPo 500mg/24h x 5 días en relación a la MPiv 500mg/24h x 5 días, y no detectaron ninguna diferencia significativa entre los 2 grupos a los 5 y 28 días de la administración de la MP. Se consideró que el estudio tenía poca potencia estadística (se hubieran necesitado 98 pacientes por grupo para detectar una diferencia del 10% en el objetivo primario). Barnes y cols., en 199710, compararon la administración de MPiv (1g/24h x 3 días) con MPo (48mg/24h x 7 días, 24mg/24h x 7 días, 12mg/24h x Tabla I Alam y cols. Clase III

7 días) y no objetivaron diferencias entre los grupos ni en la puntuación del EDSS, ni el índice de deambulación ni el índice de funcionalidad del brazo en ningún momento del estudio (semanas 1-24). El estudio tuvo más del 90% de potencia estadística para detectar el cambio de 1 punto en el EDSS a las 4 semanas (objetivo primario). Sharrack y cols., en 200011, también compararon la administración de MPiv (1g/24h x 3 días) con MPo (48mg/24h x 7 días + 24mg/24h x 7 días + 12mg/24h x 7 días) y observaron que la recuperación clínica del brote fue similar durante las 24 semanas de seguimiento. Adicionalmente observaron que la tasa de brotes a los 2 años del tratamiento fue similar para los pacientes tratados por vía oral que para los pacientes tratados por vía iv. Martinelli y cols., en 200912, llevaron a cabo un estudio para evaluar la no inferioridad del tratamiento con MPo frente al tratamiento con MPiv (en ambos grupos se administró 1g/24h x 5 días). El objetivo primario fue estudiar la reducción del número de lesiones que realzaban con contraste en la RM cerebral, antes del tratamiento y a las 4 semanas del tratamiento. La MPo no fue inferior a la MPiv sobre este resultado, a pesar de que los pacientes del grupo MPo tuvieron más lesiones que realzaron en situación basal. Los grupos tampoco difirieron significativamente en la puntuación del EDSS a las 4 semanas. La última revisión Cochrane13 sobre esteroides orales frente a iv para el tratamiento del brote de EM concluye que los ensayos realizados apoyan la hipótesis de que no hay diferencias significativas en los resultados clínicos, radiológicos y farmacológicos entre las dos vías de administración, y que basado en la evidencia, el tratamiento oral es una alternativa práctica y efectiva a la vía iv para el tratamien-

Evidencia utilidad corticoides vía oral vs vía intravenosa Brote EM

Barnes y cols. Clase II

Brote EM

Sharrack y cols. Clase I

Brote EM

Martinelli y cols. Clase III

Brote EM

IV

20

MPiv + placebo oral

500 mg/24 h x 5 d + placebo oral

Oral

15

MPo + placebo iv

Placebo iv + 500 mg/24 h x 5 d

IV

38

MPiv + placebo oral

1 g/24 h x 3 d

Oral

42

MPo + placebo iv

48 mg/24 h x 7 d 24 mg/24 h x 7 d 12 mg/24 h x 7 d

IV

38

MP

1 g/24 h x 3 d

Oral

42

MP

48 mg/24 h x 7 d 24 mg/24 h x 7 d 12 mg/24 h x 7 d

IV

20

MP

1 g/24 h x 5 d

Oral

20

MP

1 g/24 h x 5 d

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No diferencias significativas entre ambos brazos en las puntuaciones de discapacidad o funcionalidad. No diferencias significativas entre ambos brazos.

La tasa anual de recaídas en los 2 años posteriores fue similar para la MPo que para la MPiv. MPo no fue inferior a la MPiv en la RM.

Cristina Ramo Tello to de los brotes de EM. Esta revisión Cochrane incluye los resultados cedidos y aún no publicados de nuestro “Ensayo clínico, multicéntrico, con asignación aleatoria y doble ciego, para comparar la eficacia clínica y radiológica de dosis equivalentes de MP administradas por vía oral o vía intravenosa en pacientes en brote de EM” (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00753792). En línea con estudios anteriores, también en nuestro ensayo ambos grupos de tratamiento (MPo y MPiv) mostraron una mejoría clínica significativa de la puntuación EDSS a lo largo del tiempo, sin diferencia significativa entre grupos a los 7,28 días y hasta los 3 meses que duró el seguimiento. Los beneficios clínicos no fueron significativamente mejores en ningún momento en ninguna de las dos modalidades de tratamiento y la tasa de respondedores y no respondedores fue la misma en los 2 grupos, por lo que no parece relacionarse la respuesta al tratamiento con MP con la vía de administración. Los datos de RM tampoco demostraron diferencias estadísticamente significativas entre las 2 modalidades de tratamiento en cuanto al número y volumen de lesiones realzadas con contraste, y número y volumen de lesiones nuevas en T2, entre los diferentes períodos (basal, 7 y 28 días). La variación a la mejoría del número de lesiones realzadas con contraste durante el estudio es especialmente interesante, dado que el realce con contraste refleja la alteración de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica que permite el paso de los linfocitos autorreactivos que provocan la inflamación, y es un parámetro más sensible y objetivo de la mejoría de la actividad de la enfermedad que la evaluación clínica. Dado que la mejoría en el realce con contraste fue la misma por las 2 vías de administración, parece razonable decir que este dato apoya científicamente el uso de la megadosis de MPo para el tratamiento del brote de EM. Actualmente hay dos estudios en marcha que reclutarán 320 pacientes (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00418145 y NCT00984984). Sus resultados serán de gran importancia para resolver la duda de si las conclusiones de equivalencia son prematuras. El estudio Optic Neuritis Treatment Trial (ONNT) realizado en 199214 sembró dudas en relación a la vía de administración oral. Beck y cols. reclutaron 457 pacientes con neuritis óptica (NO) aguda unilateral y los asignaron al azar a uno de 3 brazos: placebo oral, prednisona oral (1mg/kg/24h x 14 días) o MPiv (250mg/6h x 3 días) seguidos de prednisona oral (1mg/kg/24h x 11 días). El ensayo estuvo cegado para los brazos no iv (prednisona y placebo), pero no para los que llevaron tratamiento iv. Aunque la mayoría de los pacientes en todos los grupos de tratamiento recuperaron visión en 2 sema-

nas, la recuperación fue significativamente más rápida en el grupo tratado con MPiv que en el grupo tratado con placebo, con la mayor diferencia observada en los días 4 y 15. Posteriormente, la diferencia entre los grupos disminuyó y al cabo de 1 año era insignificante. A pesar de este resultado, como la recuperación de los pacientes del grupo tratado con prednisona oral no difirió de la del grupo tratado con placebo en ningún momento, se sugirió que la vía oral podía ser inferior a la vía iv, conclusión que se contrapone a la obtenida por Sellebjerg15 en su estudio sobre los esteroides orales en NO. En el estudio ONNT se sugirió, además, que la prednisona oral podía aumentar el riesgo de recurrencia de brotes y que el tratamiento con MPiv, en cambio, retrasaba la conversión a EM durante 2 años. Este efecto, que sólo se observó en pacientes con RM basales patológicas, duró tan sólo 2 años, ya que en el cuarto año la conversión a EM se igualó en los tres grupos. A pesar de estos últimos resultados, el estudio ONNT cambió la práctica clínica terapéutica de forma que la prednisona oral no se utiliza prácticamente y se suele reservar sólo para el tratamiento de brotes leves. Posteriormente el ONTT ha sido ampliamente debatido y se ha atribuido la diferencia de resultados entre la prednisona oral y la MPiv, a la dosis baja de prednisona oral que se utilizó, más que a la ruta.

❑❑Seguridad y tolerancia de los corticoides por vía oral Ninguno de los ensayos publicados ha realizado una recogida sistemática de los efectos secundarios, seguridad y tolerabilidad de la MP administrada por vía oral, si bien en todos los estudios la MP se ha mostrado eficaz y segura por ambas vías. En nuestro ensayo estos datos fueron recogidos mediante cuestionarios específicos y se observó que todos los pacientes, excepto uno, tuvieron algún acontecimiento adverso; acontecimientos que se distribuyeron igualmente entre ambas vías de tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefalea, trastorno del ánimo e insomnio. Otros efectos adversos fueron: sabor metálico, náusea, dolor epigástrico, diarrea, rash cutáneo, edema y palpitaciones. La protección gástrica debe de darse cuando el paciente tenga historia de úlcera gástrica, gastritis, hernia de hiato o experiencia de dolor previo con corticoides, pero no por el hecho de tomar los corticoides por vía oral17.

❑❑Aplicabilidad Hay evidencias de que la MP tiene una biodisponibilidad oral del 80%16, por lo que 1250mg/24h x 3 días de MPo es la dosis que corresponde para con-

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Revisión seguir los mismos niveles en sangre que con MPiv 1000mg/24h x 3 días. En España, el Urbasón es el producto farmacéutico cuya formulación contiene más MP para administrar por vía oral (pastillas con 40 mg). Para conseguir administrar 1250 mg (dosis oral bioequivalente a 1000 mg por vía iv) los pacientes deberían ingerir 31 o 32 pastillas/día, cantidad a todas luces excesiva. Hay varias maneras de resolver el problema:

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Beber los viales de MP (Solumoderin y Urbasón) Los viales de 500 o 1000 mg de MP pueden beberse. Para tolerar su sabor amargo se disuelven 1000 mg en una cantidad variable de zumo (normalmente 1 litro) que se va bebiendo a lo largo de 1 hora, siendo bien tolerado por la mayoría de los pacientes. Esto es algo que venimos haciendo en algunas unidades de EM18, y los pacientes, a pesar de tomar 1000 mg en lugar de 1250 mg, mejoran clínicamente. Hay que resaltar que está fuera de indicación de ficha técnica porque los viales no están concebidos para administrarse oralmente. En este sentido, sería muy interesante confirmar mediante estudios de farmacocinética la biodisponibilidad y la bioequivalencia de los preparados de MP existentes para administración iv cuando se administran por vía oral.

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Tomar pastillas de prednisona La prednisona se comercializa en España en pastillas de 50 mg. La prednisona administrada por vía oral se convierte inmediatamente en el hígado en su metabolito activo prednisolona19 cuya actividad biológica es igual a la de la MP, pues la actividad biológica de la MP no se ve afectada por la presencia del grupo metilo. Para conseguir 1250 mg de prednisolona el paciente debería de ingerir 25 pastillas de prednisona. Tomar 25 pastillas de forma consecutiva parece un reto más asumible dado que sólo se haría durante 3 días. Otra posibilidad sería fragmentar la toma en 2 o 3 dosis al día, para disminuir el número de pastillas a tomar en cada administración. Algunos de los ensayos clínicos referidos han fragmentado la dosis y también es una práctica habitual en la vida real con algunos corticoides y especialidades. Fabricar las pastillas de MP en los Servicios de Farmacia hospitalarios Fabricar las pastillas para cada paciente en el momento del brote no es ágil, pero pueden dejarse preparadas y almacenadas en la farmacia para cuando se necesiten. En la vida real, la elaboración de un medicamento se rige por una legislación (RD 75/2001, de 23 de febrero, por el que se aprueban las REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

normas de correcta elaboración y control de calidad de fórmulas magistrales y preparados oficinales), y siempre que sea posible se deben elaborar las fórmulas a partir de materia prima y no de especialidades. Se puede conseguir la materia prima de MP y encapsularla o bien el Urbasón se puede pulverizar y encapsular. De esta manera se reduce muy significativamente el número de pastillas a ingerir. En general se considera que la caducidad de las cápsulas fabricadas en farmacia es de 6 meses.

❑❑Discusión Los diversos estudios publicados para comparar la eficacia de los corticoides por vía oral frente a iv para el tratamiento del brote de EM tienen, en su mayoría, limitaciones metodológicas, pero el análisis de los resultados que obtienen no muestra heterogeneidad estadísticamente significativa para el resultado principal, revelando todos ellos un patrón coherente que sugiere un beneficio de los síntomas del brote dentro de las primeras cinco semanas, tanto con el tratamiento con MPiv como con MPo. En la mayoría de los ensayos, la medida de resultado principal fue la puntuación de la EDSS, en algunos la RM y en muy pocos la combinación de ambas. Queda mucho por investigar sobre el tratamiento del brote. Es necesario buscar evidencias sobre: qué brotes tratar, cuál es la mejor dosis (dosis máxima y mínima), el mejor tiempo de ventana terapéutica, la duración óptima del tratamiento y el balance riesgo/ beneficio. Además, hay otros aspectos clave del tratamiento del brote que se deberían definir, como los mecanismos que condicionan la variabilidad en la respuesta entre individuos y los que condicionan la variabilidad en la respuesta individual. Hay que tener en cuenta que los estudios evalúan los efectos de los corticoides sobre brotes individuales, pero no hay estudios a largo plazo sobre el efecto de los corticoides usados sobre múltiples brotes en un individuo a lo largo de los años. También debería definirse cómo influye el tratamiento en la velocidad de recuperación y en la recuperación final del brote, o en la actividad futura de la enfermedad, y cómo tratar los brotes en situaciones especiales como el embarazo o en la población pediátrica. El desarrollo de técnicas de imagen y el estudio del brote mediante las mismas nos permitirá conocer mejor sus mecanismos y el efecto del tratamiento.

❑❑Conclusiones Existe evidencia para apoyar el cambio del paradigma actual de la ruta de administración de la MP para

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Cristina Ramo Tello el tratamiento del brote de EM. La revisión de la literatura apoya el uso de la metilprednisolona oral, en lugar de la metilprednisolona intravenosa, debido

a que su eficacia no es inferior, es más conveniente para el paciente y supone un ahorro para el sistema sanitario y laboral.

Bibliografía 1.- Morrow SA, Metz LM, Kremenchutzky M. High dose oral steroids commonly used to treat relapses in Canadian MS clinics. Can J Neurol Sci 2009 Mar;36(2):213-5. 2.- Sellebjerg F, Barnes D, Filippini G, Midgard R, Montalban X, Rieckmann P, et al. EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses. Eur J Neurol 2005 Dec;12(12):939-46. 3.- International Working Group for Treatment Optimization in MS. Treatment optimization in multiple sclerosis: report of an international consensus meeting. Eur J Neurol 2004 Jan;11(1):43-7. 4.- Casado V, Martinez-Yelamos S, Martinez-Yelamos A, Carmona O, Alonso L, Romero L, Moral E, Arbizu T. The costs of a multiple sclerosis relapse in Catalonia (Spain). Neurologia 2006 Sep;21(7):341-7. 5.- Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner E. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997 Jan;15(1):110-5. 6.- Borner MM, Schoffski P, de Wit R, Caponigro F, Comella G, Sulkes A, et al. Patient preference and pharmacokinetics of oral modulated UFT versus intravenous fluorouracil and leucovorin: a randomised crossover trial in advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 2002 Feb;38(3):349-58. 7.- Ratto D, Alfaro C, Sipsey J, Glovsky MM, Sharma OP. Are intravenous corticosteroids required in status asthmaticus? JAMA 1988 Jul 22-29;260(4):527-9. 8.- Smith MD, Ahern MJ, Roberts-Thomson PJ. Pulse steroid therapy in rheumatoid arthritis: can equivalent doses of oral prednisolone give similar clinical results to intravenous methylprednisolone? Ann Rheum Dis 1988 Jan;47(1):28-33. 9.- Alam SM, Kyriakides T, Lawden M, Newman PK. Methylprednisolone in multiple sclerosis: a comparison of oral with intravenous therapy at equivalent high dose. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993 Nov;56(11):1219-20. 10.- Barnes D, Hughes RAC, Morris RW, Wade-Jones O, Brown P, Britton T, et al. Randomised trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet 1997;349:902-6. 11.- Sharrack B, Hughes RA, Morris RW, Soudain S, Wade-Jones O, Barnes D, et al. The effect of oral and intravenous methylprednisolone treatment on subsequent relapse rate in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2000 Feb 1;173(1):73-7. 12.- Martinelli V, Rocca MA, Annovazzi P, Pulizzi A, Rodegher M, Martinelli Boneschi F, et al. A short-term randomized MRI study of high-dose oral vs intravenous methylprednisolone in MS. Neurology 2009 Dec 1;73(22):1842-8. 13.- Burton JM, O’Connor PW, Hohol M, Beyene J. Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD006921. DOI: 10.1002/14651858. CD006921.pub3 14.- Beck RW, Cleary PA, Anderson MM, Jr, Keltner JL, Shults WT, Kaufman DI, et al. A randomized, controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. The Optic Neuritis Study Group. N Engl J Med 1992 Feb 27;326(9):581-8. 15.- Sellebjerg F, Nielsen HS, Frederiksen JL, Olesen J. A randomized, controlled trial of oral high-dose methylprednisolone in acute optic neuritis. Neurology 1999 Apr 22;52(7):1479-84. 16.- Morrow SA, Stoian CA, Dmitrovic J, Chan SC, Metz LM. The bioavailability of IV methylprednisolone and oral prednisone in multiple sclerosis. Neurology 2004 Sep 28;63(6):1079-80. 17.- Metz LM, Sabuda D, Hilsden RJ, Enns R, Meddings JB. Gastric tolerance of high-dose pulse oral prednisone in multiple sclerosis. Neurology 1999 Dec 10;53(9):2093-6. 18.- Pascual AM, Bosca I, Escutia M, Bernat A, Coret F, Casanova B. Prospective assessment of the treatment of multiple sclerosis relapses with oral high-dose methylprednisolone: response and tolerability data. Neurología 2008 Mar;23(2):73-7. 19.- Tse FL, Welling PG. Relative bioavailability of prednisone and prednisolone in man. J Pharm Pharmacol 1979 Jul;31(7):492-3.

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Revisión Correspondencia: Bartolomé Bejarano Herruzo – Department of Neurosurgery – University Clinic of Navarra Pio XII – 38080 Pamplona (Navarra), Spain – Phone: +34 948 255 400 – E-Mail: [email protected]

Data mining in multiple sclerosis: computational classifiers. Applications and discussion (Part II)

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Bartolomé Bejarano1, Víctor Segura2, Pablo Villoslada3

Department of Neurosurgery. University Clinic of Navarra. Pamplona (Spain). Genomics, Proteomics and Bioinformatics Unit. Center for Applied Medical Research (CIMA). University of Navarra. Pamplona (Spain). 3 Center of Neuroimmunology, IDIBAPS. Hospital Clinic. Barcelona (Spain). 1 2

ABSTRACT. Though multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system, the etiopathogenesis is not clear, since genetic susceptibility and environmental factors are thought to be involved. Some studies emphasize the role of microRNAs (miRNAs) in its pathogenesis. Their clinical course is extremely heterogeneous and different subtypes with considerable individual variation have been described. However, no biomarkers that reliably correlate with or predict disease activity have been found. The aim of this second part is to review and discuss data mining techniques in the context of MS. Key words: multiple sclerosis, classification, feature selection, clustering, microRNA, biomarker, systems biology. RESUMEN: Aunque la esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central, la etiopatogenia no está clara, ya que se cree que están involucrados la susceptibilidad genética y factores medioambientales. Algunos estudios subrayan el papel de los microRNAs (miRNAs) en su patogenia. Su curso clínico es extremadamente heterogéneo y se distinguen varios subtipos con considerable variación individual. Sin embargo, no se ha encontrado ningún biomarcador que de una manera fiable se correlacione o prediga la actividad de la enfermedad. El objetivo de esta segunda parte es revisar y exponer técnicas de minería de datos en el contexto de la EM. Palabras clave: esclerosis múltiple, clasificación, selección de atributos, agrupamiento, microRNA, biomarcador, biología de sistemas.

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n Part I we reviewed the concepts and algorithms of feature selection, classification and clustering most commonly used for analyzing high dimensional data generated in the study of complex diseases such as Multiple sclerosis (MS). Furthermore, we also introduced the use of high-throughput technologies in genomic studies. In particular, we examined the microarray technology to measure thousands of genes and microRNAs in a single experiment. In this second part we will survey this fast developing field, show some effective applications for MS and point out interesting challenges.

❑❑Applications Classifiers for diagnosis and prediction of MS Several studies1-21 have analyzed the usefulness of several classifiers in MS: deterministic (Naïve Bayes, simple logistic, decision-tree meta-classifier, etc.) and non-deterministic (neural networks –NNets– such as multilayer perceptrons –MLPs). In one of these papers1, classifier performance was quantified according to the area under the curve (AUC) as follows: excellent (90-100%), good (80-90%), intermediate (70-80%), and fair (< 70%)22, 23. Because of the negative effect of unhelpful attributes, the learning proceREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

dure incorporates an initial feature selection stage, such as the Wrapper approach24. The different classifiers were tested using a 10-fold cross-validation (CV) that was repeated 10 times with each of the 10 sub-samples being used once as the validation data, and the 10 results obtained were then averaged to produce a single estimate. To seek an accurate error estimate, the above 10-fold CV process was repeated 10 times (the learning algorithm was invoked 100 times in total) and the results were averaged obtaining a mean square error (MSE)25. In the mentioned study1, clinical, magnetic resonance imaging (MRI) and neurophysiological (motor evoked potentials, MEP) variables were considered as inputs. First, the selection process for each classifier ranked the attributes using the Wrapper algorithm, and then the ones with the highest ranks were the selected inputs to the corresponding classifier. As the primary end-point (output or dependent attribute) for each classifier, the Expanded Disability Status Scale (EDSS) change at the end of the study was considered, since this is the most common end-point in MS clinical trials. Finally, the diagnostic accuracy of the classifier was calculated using the 10-fold CV method in the overall population (test and validation cohorts). The results indicated that the most accurate classifier

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Bartolomé Bejarano, Víctor Segura, Pablo Villoslada was the MLP for predicting the EDSS change two years later. Moreover, EDSS and MEP variables were the most informative attributes and were always selected for all algorithms. The performance of the MLP classifier in a second cohort was similar to that of the test cohort (accuracy = 81%). The classifiers tested worked better after combining the clinical information with several MRI and MEP variables. The MRI variable that most contributed to predicting future disability was gray matter (GM) atrophy. The MLP classifier using baseline EDSS and central conduction latencies (CMCT) was able to predict the change in the EDSS two years later with good accuracy1. Most of the other studies deal with segmentation or detection of lesions on MRI of MS patients as a marker of disease activity and as a potential surrogate for relapses6-14, 16-19, 21. In other papers machine learning algorithms and especially NNets have been applied to classification of neurophysiological patterns: brainstem auditory evoked potentials3, eventrelated potentials4, brainstem trigeminal evoked potentials5, or visual evoked potentials20. Other applications of machine learning methods in the field of diagnosis have been the identification of MS with optical coherence tomography15, and the classification of pathological gait patterns in MS subjects2. Microarray analysis of MS During the last years, high-throughput microarray technologies have been applied in order to identify diagnostic and prognostic markers for the early course of MS. The use of these tools has also revealed novel aspects of the pathogenesis of the disease and has revealed new therapeutic targets26. There are a considerable amount of published largescale transcriptional profiling studies in MS with microarray technology27-59. Also, in the last years an increasing effort has been made to reveal the implication of miRNA in the progression of this disease59-66. The biological samples used in the studies include brain autopsy and biopsy tissue, whole blood and peripheral immunes cells (Table I). Together, these studies have reported a large number of genes and miRNAs related with MS. Besides, these studies have revealed a complex pattern of genes involved in inflammation, immunoglobulin synthesis, immune response, apoptosis, oxidative stress, cell trafficking, exocytosis, transcriptional control, neural homeostasis and neuroglial differentiation. Gene signatures in MS Large-scale expression studies on brain tissue and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of MS patients have provided novel gene signatures for MS and disease pathophysiology (Table I). Since

there are a great number of such studies, we will describe some representing microarray analysis applied to the study of MS. In the differential expression study on PBMCs described in28, the expression levels of 34 genes were significantly different between 15 MS patients (relapsing-remitting MS, RRMS, samples) and 15 healthy controls. Of these, 25 were significantly higher and 9 were significantly lower in MS patients than in controls. The paired t-test was used to identify differences in expression levels between MS patients and matched healthy controls. Bomprezzi et al. used an advanced computational approach on gene expression data in PBMCs obtained from RRMS and secondary progressive MS (SPMS) patients and healthy volunteers33. To predict whether samples were from MS patients or controls, they used an algorithm that finds strong feature sets and designs classifiers based on a small number of genes (features)67. Then, linear classifiers were used because of their simplicity and the availability of analytical representation for both the classifier design and its error. After designing the classifiers using one set of samples, the classifiers were applied to an independent set to assess their predictive ability. In the microarray experiment described in42 the authors generated a list of genes associated with early RRMS without treatment, comparing 5 patient samples to 5 healthy donor samples. They identified a set of 553 differentially expressed genes (DEGs), 87 of which were highly discriminated using Affymetrix HeGeneFL platform. The analysis of the gene expression profile of a clinically diverse group of MS subjects, in an effort to highlight biomarker genes regardless of disease course, subtype, or treatment status, identified 734 dysregulated genes, 28 of which were highly discriminatory. For the statistical data analysis a two distribution-based statistical test were developed to estimate the probability of falsepositive error in selecting the highest discriminatory genes. Using oligonucleotide microarrays (Affymetrix U95Av2), the study performed in43 identified a statistically significant transcriptional signature of 1,109 genes in PBMCs from 26 MS patients compared to healthy volunteers. Another transcriptional signature of 721 genes identified MS patients in acute relapse compared with remission. The general approach to analysis was performed using the ScoreGenes software tools (http://compbio.cs.huji.ac.il/scoregenes/). The data were analyzed by the classic parametric ttest, and the non-parametric tests. To correct for multiple testing, the false discovery rate (FDR) method was applied. The accuracy of the classifier was validated using the leave-one-out cross-validation (LOOCV) statistical method.

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Revisión

Table I

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Description of microarray gene and miRNA expression studies included

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Bartolomé Bejarano, Víctor Segura, Pablo Villoslada A specific gene signature for autoimmune disease, including MS and systemic lupus erythematosus (SLE) samples, has been reported in44. Expression profiles of PBMCs from 13 RRMS, 5 SLE patients and 18 age- and gender-matched healthy volunteers were compared using Affymetrix U95Av2 microarrays. As previously described, data were analyzed using ScoreGenes statistical package. The common autoimmunity signature contains 541 genes (322 genes over-expressed and 219 genes downexpressed). Further analysis identified 187 top score genes (67 over-expressed and 120 down-expressed). The specific MS gene expression signature included 1,031 genes (437 over-expressed and 594 genes down-expressed). Several studies have attempted to define gene signatures and sets of altered genes for interferon (IFN) response36, 47. By applying advanced data-mining and predictive computational modeling tools, Baranzini et al. identified 9 sets of gene triplets, whose expression could predict the response to IFN-β in RRMS patients47. The data set was derived from expression studies of 70 genes in PBMC samples from 52 MS patients by a quantitative real-time reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) technique. miRNA biomarker discovery in MS Several high-throughput studies have explored miRNAs as potential MS biomarkers in recent years59-66. There is evidence that miRNAs are involved in diverse physiological processes, potentially providing a biological rationale for their use as prognostic and diagnostic clinical biomarkers. While there are more than 30,000 genes coding for proteins and mRNAs, about 1,500 miRNAs have been identified in humans (miRbase v17). In addition to that, miRNAs can be detected in a large number of samples, including tissue biopsies, whole blood, blood cells, serum, plasma and urine. miRNAs could play an important role in MS, based on their high expression in immune cells that mediate disease, as well as in target organ central nervous system cells. In the next lines we describe briefly some of the miRNA profiling studies reported in the literature related with MS (Table I). Otaegui and colleagues60 investigated miRNA expression differences in MS patients and controls using PBMCs. A non-parametric analysis that complements the classical t-test analysis was performed trying to reveal alternative results over the low number of available samples. So, a non-parametric ranking method called Symmetrical Uncertainty (SU) sorts all the miRNAs according to their statistical relevance over each of the comparisons performed. In

order to get a multivariate view of the experimental data, they built co-expression networks using an algorithm that makes use of three main components to find reliable dependences from data: a bootstrap resampling algorithm, a supervised Bayesian network classifier and a correlation-based filter selection approach68. The most statistically robust differences were three upregulated miRNAs (miR-18b, miR-599 and miR-493). Differential miRNA expression in whole blood samples of RRMS patients using microarray technology was reported in61. The authors applied hypothesis testing to identify miRNAs deregulated in blood cells of MS patients. Following verification of an approximately normal distribution using ShapiroWilk test, they performed two-tailed unpaired t-tests for each miRNA. The respective p-values were adjusted for multiple hypothesis testing by the FDR approach. Out of the 866 miRNAs profiled, 165 were significantly different in MS. In order to improve the statistical reliability they combined the predictive power of multiple miRNAs by using support vector machine (SVM) with different kernels. miRNA expression in active and inactive brain lesions from MS patients was compared to normal white matter from healthy individuals in62. Using Mann-Whitney U-test they found overexpression of miR-155. Together with also upregulated miR326 and miR-34a, miR-155 was capable of targeting CD47, a negative regulator of macrophage activity. The study described in63 investigated miRNA expression differences in the regulatory T-cell population of MS patients. Differentially expressed miRNAs were selected as having a 1.5-fold expression difference between their geometrical mean in MS patients versus controls and a statistically significant pvalue (p1.5 or