Dermatitis de contacto inducida por medicamentos capítulo 60 M.A. Gonzalo Garijo, M.T. Audícana Berasategui, J.L. García Abujeta

INTRODUCCIÓN La dermatitis de contacto es una reacción inflamatoria de la piel producida por el contacto directo con agentes externos. En el caso de los medicamentos tópicos, la mayoría de las veces afecta en particular a pacientes con dermatitis eccematosa debida a otras causas y a individuos con otras dermatosis (especialmente, dermatitis de estasis y úlceras en las piernas); más raramente, es una enfermedad ocupacional en trabajadores del medio hospitalario, empleados de la industria farmacéutica o veterinarios(1-3). Es un motivo de consulta muy frecuente, con una incidencia que varía considerablemente de un país a otro (cifras entre el 14-40%), dependiendo de los hábitos de prescripción locales, del número de fármacos incluidos en las series de diagnóstico, las características clínicas de los pacientes probados y el interés específico del investigador(1,4). El tipo de fármacos implicados en estas reacciones ha variado a lo largo del tiempo. Mientras que el papel de fármacos tópicos muy usados hace unos años (penicilinas, sulfonamidas, preparados de mercurio, prometazina, etc.) ha disminuido o incluso desaparecido, ha ganado significación el de los AINE, corticoides o colirios(1,3).

FACTORES QUE FAVORECEN EL DESARROLLO DE LA DERMATITIS DE CONTACTO POR MEDICAMENTOS Numerosos factores pueden contribuir, en diferente medida, en la sensibilización por contacto a fármacos tópicos: 1. El potencial intrínseco de sensibilización que tenga el fármaco es uno de los más importantes (depende de su estructura química, masa molecular, riqueza en cadenas laterales, anillos aromáticos, metabolitos, capacidad de unión a proteínas de superficie de las células epidérmicas...). Sin embargo, los sensibilizantes potentes pueden tener una incidencia de sensibilización baja a causa de su infrecuente uso (por ejemplo, el mercurio), mientras que, por el contrario, los sensibilizantes más débiles pero muy empleados (por ejemplo, la neomicina) pueden asociarse a una sensibilización alta. Por otro lado, hay que tener en cuenta que en ocasiones el

alérgeno es un producto de degradación del principio activo, impurezas o contaminantes(1,5). 2. El empleo de principios activos a altas concentraciones o en vehículos que aumentan la absorción percutánea y, así, la actividad terapéutica, eleva la probabilidad de inducir irritación o alergia de contacto al inducir cambios estructurales o químicos en la capa barrera de la epidermis. Asimismo, los vendajes oclusivos, que aumentan la penetración del principio activo o los dispositivos transdérmicos, podrían también actuar en este sentido(1). 3. La alteración de la piel, con frecuencia asociada a dermatosis preexistentes y, en particular, a situaciones en las que la barrera epidérmica está ausente, como en el caso de dermatitis erosivas, ulcerativas o traumáticas, es otro importante factor favorecedor de la sensibilización(1). 4. La dermatitis de contacto inducida por fármacos se puede desarrollar en cualquier localización cutánea; sin embargo, ciertas áreas tienen mayor riesgo que otras. Esto se debe probablemente a la existencia de lesiones cutáneas persistentes en esas zonas, lo que conlleva la aplicación más frecuente de fármacos en esas localizaciones, al grado de oclusión o semioclusión de la piel, en esas áreas específicas, y a factores físicos (presión, fricción, abrasión, humedad, calor...)(1,3): a) En la parte inferior de las piernas, el eccema crónico de estasis o las úlceras de tipo arterial o mixto son una causa bien conocida de sensibilización. La incidencia de dermatitis de contacto producida por preparaciones tópicas oscila entre el 40 y el 90% según las series (con una media del 60%). Los alérgenos responsables con mayor frecuencia son la lanolina, antibióticos y otros quimioterápicos (neomicina, bacitracina, polimixina B, cloranfenicol, nitrofurazona y clioquinol), corticoides, conservantes y antisépticos (parabenos, cloruro de benzalconio, cetrimida, povidona yodada y peróxido de benzoilo) y emolientes. En las últimas décadas, los vendajes con hidrocoloides, hidrogeles, alginatos o espumas de poliuretano han sido implicados ocasionalmente como causa de dermatitis de contacto o irritativa(1,6,7). b) En las zonas perianal y perineal, los fármacos implicados con más frecuencia son los antibióticos (sobre todo, neo-

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micina), anestésicos locales, corticoides, antisépticos y conservantes. La sensibilización en estos casos oscila entre el 29-58%. Esta elevada vulnerabilidad se debe probablemente a la anatomía específica de la zona, la oclusión, alta humedad, el grosor de la capa submucosa y el frotamiento mecánico. Por otro lado, hay que tener en cuenta otros factores, como la facilidad con que se desarrollan lesiones erosivas en estas zonas, que facilitaría la absorción percutánea de los alérgenos(8). c) En los párpados y zona periorbitaria, tanto los principios activos como los conservantes de colirios o pomadas han sido responsabilizados (betabloqueantes, midriáticos, antibióticos, antivirales, antihistamínicos, corticoides, anestésicos, AINE...)(1,9). d) En las orejas, la existencia de una patología previa, como la otitis externa crónica, justifica el empleo de fármacos tópicos, que pueden ser sensibilizantes, como los antibióticos (neomicina, framicetina y gentamicina) y los anestésicos locales del grupo de las caínas, que son los referidos con mayor frecuencia en la literatura(10). 5. El papel que otras enfermedades dermatológicas crónicas, como la dermatitis atópica o la psoriasis, podrían desempeñar en la dermatitis por medicamentos tópicos no está claro. Aunque algunos autores demuestran una menor sensibilización a fármacos en estos pacientes, otros encuentran cifras similares a la población general; sin embargo, sí parece evidente que los pacientes con dermatitis atópica reaccionan de forma más intensa frente a los irritantes(1,11). 6. Factores genéticos, no bien identificados, podrían ser responsables de que algunos individuos sean más susceptibles de sufrir dermatitis de contacto a una determinada sustancia química y no a otra(11).

FORMAS CLÍNICAS La dermatitis de contacto alérgica es la presentación clínica más frecuente de la dermatitis de contacto por fármacos. Sin embargo, pueden aparecer otros cuadros clínicos con patogenia variable que implican, tanto mecanismos inmunológicos, como no inmunológicos (agresión cutánea directa, efectos farmacológicos locales o sistémicos...)(1). Dermatitis de contacto irritativa Es una reacción inflamatoria de la piel, no alérgica. Se produce con frecuencia por fármacos tópicos que lesionan directamente la piel en el lugar de contacto (Tabla I). La intensidad de la reacción depende de la concentración del agente, de la duración de su acción, de sus propiedades químicas, de la susceptibilidad individual del sujeto expuesto y de factores endógenos, muchos de ellos desconocidos(1,12). La clínica suele ser de tipo agudo. Las lesiones se desarrollan tras la primera exposición, a las pocas horas o días del contacto (la piel aparece seca, eritematosa y descamativa, con sensación de prurito o quemazón limitada al área de exposición),

TABLA I. Medicamentos tópicos que causan con frecuencia dermatitis de contacto irritativa Agentes oxidantes Peróxido de hidrógeno Hipoclorito Yodo libre

Peróxido de benzoilo Permanganato potásico Povidona yodada

Cantaridina Bromo

Agentes desnaturalizantes Formaldehído Cloruro de mercurio Fármacos queratolíticos Ácido salicílico Resorcinol Solventes orgánicos Alcoholes Cloroformo Otros medicamentos Alquitrán Violeta de genciana Clorhexidina Tretinoína

Pirogalol

Propilenglicol

Éter etílico

Ditranol (antralina) Hexaclorofeno Cápsico Derivados del amonio cuaternario

Timerosal Compuestos mercuriales AINE

aunque también pueden aparecer después de días o meses de exposición repetida (dermatitis de contacto irritativa crónica). En algunos casos, la aplicación de fármacos tópicos a elevadas concentraciones, durante periodos prolongados o en áreas ocluidas, puede ocasionar eritema, edema, vesículas o bullas, difícilmente diferenciables de la dermatitis de contacto alérgica(1,12,13). Dermatitis de contacto alérgica Suele presentarse como una dermatitis aguda, con eritema, edema, pápulas y vesículas, a veces con exudación y descamación, y siempre con intenso prurito. Se produce con más frecuencia como complicación de un eccema preexistente inducido por otros irritantes o sensibilizantes o como complicación de una dermatosis de diferente naturaleza. En tales casos, puede manifestarse de varias formas, desde la exacerbación local con aumento del eritema y del prurito, hasta la diseminación a otras localizaciones (precedida, en la mayoría de los casos, por exacerbaciones locales)(1). Sin embargo, cuando la sensibilización es debida a los corticoides tópicos o a un ingrediente de una preparación tópica de corticoides, estos síntomas pueden ser leves o ausentes debido a las propiedades antiinflamatorias de los corticoides. En estos casos, si la dermatosis no mejora a pesar de un tratamiento correcto, se debe sospechar una dermatitis de contacto secundaria. En los pacientes con dermatitis de estasis o úlceras en las piernas o eccemas crónicos, puede producirse la diseminación del eccema de forma progresiva, con afectación incluso de todo el tegumento, dando lugar a un cuadro de eritrodermia. Suele afectar a pacientes de edad avanzada. A veces, la sintomatología en la zona de aplicación es escasa y los primeros síntomas del eccema se aprecian a distancia, una vez producida la diseminación(1).

Alergia cutánea

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TABLA II. Fármacos tópicos que causan urticaria de contacto no inmunológica Alcanfor Alcoholes Alquitrán, extractos Azufre Bálsamo del Perú Benjuí, tintura de Benzaldehído Benzoato sódico

Benzocaína Benzoico, ácido Canela, aceite de Cantárida Capsaicina Cinámico, ácido Cinámico, aldehído Clorocresol

Cloroformo Dietil fumarato Dimetilsulfóxido Eugenol Fenol Formaldehído Monoetil fumarato Nicotínico, ésteres del ácido

Parabenos Propilenglicol Resorcinol Salicilato de metilo Sórbico, ácido Verde de metilo Yodo

TABLA III. Fármacos tópicos que causan urticaria de contacto inmunológica Aceite de semillas de alcaravea Acetil salicílico, ácido Acrílico, ácido Albendazol Alfatocoferol Almidón de maíz Amilo, alcohol Aminofenazona Aminopirina Ampicilina Azufre Azul básico 99 Bacitracina Bálsamo del Perú Bencílico, alcohol Benzocaína Benzofenona Benzoico, ácido Buserelina, acetato de Butilhidroxianisol (BHA) Butilhidroxitolueno (BHT) Butílico, alcohol Camomila Cefalosporinas Cetílico, alcohol Clioquinol Clobetasol 17-propionato

Cloramina Cloranfenicol Clorhexidina Clorocresol Clorproetazina Clorpromazina Colofonia Cromoglicato disódico Denatonium, benzoato de Dietil fumarato Dietil toluamida Difenilciclopropenona Dinitroclorobenceno Dipirona 1,3-diyodo-2-hidroxipropano Estearílico, alcohol Estreptomicina Etofenamato Fenilmercurio, sales de Fenotiazinas Gelatina Gentamicina Hamamelis Hexantriol Isopropil dibenzoilmetano Isopropílico, alcohol Labetalol

Dermatitis de contacto aerotransportada (airborne) Afecta de forma característica áreas expuestas, incluso párpados superiores (y, con frecuencia, la conjuntiva), cuero cabelludo, parte posterior del cuello y zonas inframentoniana y retroauricular (a diferencia de la dermatitis de contacto por fotosensibilidad). Puede ser irritativa o alérgica(1,14). Urticaria de contacto Los fármacos de uso tópico pueden producir una reacción urticarial inmediata al ser aplicados en piel intacta, que puede ser localizada o generalizada, y a veces se asocia con manifestaciones extracutáneas, como asma bronquial, rinoconjuntivitis, síntomas orolaríngeos y digestivos e incluso shock (síndrome de urticaria por contacto). Es posible que un mismo fármaco sea responsable de la reacción urticarial inicial y de una respuesta tardía positiva(1,15,16). Los síntomas aparecen, habitualmente, a los 20-30 minutos del contacto, aunque también es posible que

Lanolina, alcohol Lidocaína Lindano Mecloretamina, hidrocloruro de Mentol Merbromina Mercurocromo Metamizol Metil etil cetona Metotrimeprazina Mexiletina, hidrocloruro de Mezlocilina Mirra Monoamilamina Neomicina Nicotina Nicotinílico, alcohol Nifurozima Níquel, sulfato de Nitroglicerina Oxifenbutazona Ortofenilfenato Paraaminodifenilamina Parabenos Parafenilendiamina, derivados Parahidroxibenzoico, ácido Penicilinas

Pentamidina, isotionato Peróxido de benzoilo Pirazolonas, derivados de las Piretrina Polietilenglicol Polipropileno Polisorbato 60 Povidona yodada Pristinamicina Procaína, hidrocloruro de Prometazina, hidrocloruro de Propilenglicol Propílico, alcohol Propiprocaína, hidrocloruro de Proteínas, hidrolizados de Rifamicina Salicílico, ácido Sisomicina Sorbitán, laurato de Sulfito sódico Tetraciclinas Thimerosal Tropicamida Vainillina Violeta de genciana Virginiamicina

aparezcan reacciones tardías horas más tarde, que desaparecen en unas horas(17). La mayoría de los casos de urticaria de contacto por fármacos son de tipo no inmunológico, debidos probablemente a la liberación directa de histamina y otros mediadores y sustancias vasoactivas (Tabla II). La frecuencia y la intensidad de las reacciones dependen de la concentración de las sustancias químicas y de la composición del producto en el cual están incorporadas. Entre las más potentes se incluyen el aldehído cinámico, ácido cinámico, ácido benzoico, ácido sórbico y formaldehído(15,17). La urticaria de contacto inmunológica parece ser menos frecuente, aunque se han comunicado numerosos casos con fármacos tópicos (Tabla III). En estos casos, existe historia previa de exposición asintomática y no es infrecuente que la intensidad de la reacción se incremente con las sucesivas exposiciones. El mecanismo inmunológico más común es el mediado por la IgE(15,17).

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TABLA IV. Fármacos tópicos fototóxicos Alquitranes y derivados Amilo dimetilo PABA Bálsamo del Perú Benoxaprofeno Benzofenona-3 (oxibenzona) Buclosamida Cadmio, sulfuro de Cinoxato (2-etoxietil-p-metoxicinamato) Clorpromazina Colorantes: acriflavina, azul de metileno, eosina, eritrosina, fluoresceína, rosa de bengala... Desoximetasona Dibenzotiona (sulbentine) 2-etoxietil-p-metoxicinamato Fenotiazinas Fenticlor

Fluorouracilo Formaldehído Furocumarinas Isoamil-p-N, N’-dimetilaminobenzoato Isopropil dibenzoilmetano 8-metilpsoralen 4-metilbenciledeno alcanfor Musk ambrette Sulfanilamida Sulfisoxazol Salicilanilidas halogenadas (bithionol, fenticlor, hexaclorofeno, diclorofeno, triclocarban) Tánico, ácido (trioleato de digallol) Tribromsalan Triclosan

La diferencia entre reacciones cutáneas de contacto de tipo irritativo y la propia urticaria de contacto puede ser muy difícil. Agentes químicos como el formol, el fenol o el ácido hidroclórico pueden producir habones de forma inmediata tras el contacto, pero que no son evanescentes y suelen evolucionar con eritema, descamación o formación de costras. Algunas sustancias son sólo urticariantes por contacto, como los ésteres del ácido nicotínico; otras sustancias que producen habones por contacto son puros irritantes, como el laurilsulfato sódico, y otras tienen ambas propiedades, como el fenol y el dimetilsulfóxido(18). Algunos fármacos, como la clorpromazina, han ocasionado urticaria por fotocontacto(1).

por fuera de los límites de las zonas expuestas a la luz y que puede persistir durante varias semanas a pesar de suprimir la exposición(19-21).

Reacciones de contacto fototóxicas y fotoalérgicas Ocurren como consecuencia de la aplicación tópica de un fármaco seguida de irradiación. Aunque en comparación con la dermatitis de contacto estas reacciones son poco frecuentes, la lista de fármacos capaces de producirlas aumenta cada día (Tablas IV y V). Algunos fármacos pueden producir ambos tipos de reacciones(17,19-21). Las reacciones fototóxicas no dependen de mecanismos inmunológicos y pueden ser provocadas en la mayor parte de los individuos desde la primera exposición a la sustancia química si la concentración de la misma y la cantidad y la calidad de la luz son adecuadas y suficientes. Clínicamente se manifiestan por lesiones en las áreas expuestas, con eritema, edema y vesiculación en forma de reacción inflamatoria actínica exagerada con límites muy precisos. Excepcionalmente, el eritema dura meses y se acompaña de hiperpigmentación más o menos acusada en la región afectada(19,20). Las reacciones fotoalérgicas aparecen en un pequeño número de individuos que han sido sensibilizados por exposiciones previas a la sustancia que actúa como fotosensibilizante. El fenómeno primordial es que la radiación lumínica da lugar a la transformación de una sustancia química en un alérgeno. Se traduce por una lesión de morfología eccematoide, capaz de diseminarse

Dermatitis de contacto no eccematosas Las reacciones de contacto cutáneas se presentan, habitualmente, como erupciones eccematosas, pero algunas no lo son. Las diferentes reacciones de contacto no eccematosas se pueden clasificar en los siguientes grupos(22): Erupciones similares al eritema multiforme o erupción de pápulas urticarianas y placas Parecen ser una manifestación de una reacción alérgica de tipo retardado. De forma característica, las lesiones suelen aparecer de 1 a 14 días después de un episodio de dermatitis de contacto alérgica. La zona de contacto inicial puede ser eccematosa, pero se hace urticarial en pocos días, con erupción de placas y/o pápulas urticarianas eritematosas y pruriginosas alrededor de la zona de contacto inicial y también, con frecuencia, a distancia. Las lesiones, algunas “en diana”, persisten habitualmente durante más tiempo que la lesión eccematosa inicial y pueden aparecer después de la mejoría de la dermatitis inicial. Las pruebas epicutáneas en parche con el fármaco sospechoso suelen ser positivas, con frecuencia de tipo vesiculobulloso y, ocasionalmente, urticariales. El diagnóstico diferencial con el eritema multiforme clásico suele ser sencillo, ya que las lesiones del eritema multiforme suelen tener distribución acral, aparecen en grupos, son casi siempre “en diana” y en la histología aparece necrosis epidérmica o infiltración de la interfase. Se han descrito numerosos medicamentos tópicos capaces de producir este cuadro: pirrolnitrina, sulfonamidas, prometazina, bálsamo del Perú, clioquinol, etilendiamina, mefenesina, proflavina, econazol, vitamina E, furazolidona, nifuroxina, escopolamina, ketoprofeno, neomicina... Algunos de estos pacientes presentan lesiones vasculíticas o purpúricas e incluso reacciones generalizadas(1,22).

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TABLA V. Fármacos tópicos fotoalérgicos Aceites esenciales: bergamota, cedro, limón, lavanda, lima, madera de sándalo... 6-acetoxi-2,4-dimetil-m-dioxano AINE (ketoprofeno, ibuproxam, ácido tiaprofénico...) Alquitrán de hulla (derivados) Benzidamina Benzocaína Benzofenona-3 (oxibenzona) Benzofenona-4 (sulizobenzona) Benzofenona-10 (mexenona) Betacaroteno Bithionol 5-Bromo-4’-clorosalicilanilida (multifungin) Buclosamida (clorosalicilamida) Butilmetoxidibenzoilmetano (Parsol 1789) Carbimazol Cinamatos Cinámico, aldehído Cinoxato (2-etoxietil-p-metoxicinamato) Clorhexidina Clormercaptodicarboximida Cloro-2-fenilfenol Clorpromazina Clorprotixeno Cumarinas (derivados) Dibenzotiona Dibromsalan Dibucaína Diclorofeno Difenhidramina Digalloil trioleato Dimetoxano Dimetoxidibenzoilmetano Eritromicina Estilbenos 2-Fenil-5-metilbenzoxazol (witisol) Fenilbenzilimidazol Fenofibrato Fenotiazinas

Fenticlor Formaldehído Furocumarinas Gliceril PABA Hexaclorofeno Homosalato (homomentil salicilato) Hidrocortisona Isoamil-p-metoxicinamato Isobutil PABA 4-isopropil dibenzoilmetano (Eusolex 8020) Ketoprofeno Laca rojo brillante 6-metilcumarina Micanodin Minoxidil Musk ambrette Musk moskene Musk xylene Musgo de encina (Oak moss ) Octil dimetil PABA (Escalol 507) Octilmetoxicinamato (Parsol MCX) PABA y derivados Parafenilendiamina Piroxicam Procaína, hidrocloruro de Prometazina Quinina, sulfato de Sulfanilamida Suprofen Tetraclorosalicilanilida Tiaprofénico, ácido Tiocolchicósido Tiourea, dimetiltiourea Toluidina roja Tribromsalan Triclocarban Triclosan Cinc piritione

Erupción purpúrica pigmentada Es una manifestación poco frecuente de la dermatitis de contacto. La erupción es habitualmente asintomática, de tipo macular o purpúrica, con o sin prurito o eritema previo y adopta posteriormente un tono marrón que va desapareciendo progresivamente. El mecanismo exacto de la reacción no se conoce. Entre los medicamentos tópicos relacionados se mencionan: bálsamo del Perú, proflavina, peróxido de benzoilo, lidocaína y prilocaína(1,22).

caso con neomicina las pruebas epicutáneas en parche fueron útiles para el diagnóstico(1,22).

Erupción liquenoide y tipo liquen plano Ambas son manifestaciones raras de la dermatitis de contacto producida por algunos medicamentos tópicos, como los aminoglucósidos. Las erupciones aparecen como pápulas o placas pruriginosas, oscuras o violáceas, en las zonas expuestas al alérgeno, aunque pueden aparecer también a distancia. En un

Erupción granulomatosa Las reacciones de contacto por metales, sales metálicas (zirconio, sílice, magnesio, berilio, mercurio, cromo, cobalto, aluminio, cadmio...) y colágeno pueden manifestarse como erupciones granulomatosas. Algunas de estas reacciones son alérgicas y otras no. Las pruebas epicutáneas en parche con

Erupción bullosa Su aspecto es similar al pénfigo bulloso. Se ha descrito como manifestación de la dermatitis de contacto por aldehído cinámico y alcohol cinámico. Los estudios de inmunofluorescencia directa son negativos y las pruebas epicutáneas en parche pueden ser positivas. El mecanismo de esta reacción se desconoce(1,22).

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sales de zirconio, cloruro de aluminio y/o cámaras de aluminio Finn Chambers, son positivas en los pacientes sensibilizados(1,22). Erupción pustulosa Las reacciones pustulosas por contactantes se caracterizan por la aparición de pústulas estériles y transitorias. Las causas más frecuentes son las sales metálicas (cobre, níquel, arsénico, mercurio...) y entre los fármacos implicados se han descrito con nitrofurazona, isoconazol y tricloroetileno(22,23). El significado de estas reacciones es especulativo. Para algunos autores representaría una reacción aumentada de la inflamación previa más que una reacción irritativa o alérgica; otros creen que tales reacciones son habitualmente irritativas, pero pueden ser también manifestación de reacciones alérgicas. Los pacientes atópicos parecen más predispuestos para sufrirlas(22). Dermatitis de contacto sistémica Ocurren en algunos pacientes sensibilizados tópicamente a una sustancia cuando se administra esta sustancia u otra químicamente similar por vía sistémica (oral, parenteral, rectal, vaginal, percutánea o por inhalación). Ello puede provocar el mantenimiento de la dermatitis alérgica de contacto primaria, su recurrencia o diseminación. Entre los numerosos preparados responsables, los fármacos están entre los implicados con más frecuencia(1,4,24-26). La clínica de la reacción sistémica puede ofrecer diferentes presentaciones(1,26): • Eccema más o menos extenso, con lesiones eritematosas, vesiculosas y descamativas. • Eccema dishidrótico de las manos, con o sin eritema, limitado a las palmas y a las caras palmar y lateral de los dedos. • Erupción máculo-papular generalizada, que puede evolucionar a eritrodermia. • Erupción de color de rosa a violeta oscuro en los glúteos, genitales y cara interna de los muslos, con afectación ocasional de las axilas (síndrome del baboon o del babuino). Se ha descrito con la ampicilina, eritromicina y otros antibióticos, y con el mercurio(27). • Reagudización de las pruebas epicutáneas en parche o de las localizaciones previas del eccema (flare-up)(24-26). • Dermatitis en las flexuras de codos y rodillas. • Ocasionalmente, se han comunicado casos de dermatitis de contacto generalizada tipo eritema multiforme, púrpura o vasculitis. • En determinadas circunstancias se pueden asociar manifestaciones sistémicas, como cefalea, fiebre, náuseas, vómitos y diarrea(1). El mecanismo patogénico de las reacciones sistémicas se desconoce. La provocación con el fármaco responsable reproduce la reacción, habitualmente entre 6 y 12 horas después. Este hecho, junto con otras observaciones clínicas mencionadas anteriormente, sugieren que estas reacciones podrían ser el resultado de la combinación de mecanismos inmunológicos humorales y celulares(1,24,26).

Habitualmente, la reacción sistémica ocurre en un sujeto previamente sensibilizado por vía tópica, aunque el caso contrario también puede suceder. Cualquier fármaco podría producir esta reacción. Lamentablemente, no hay publicaciones recientes que aborden este tema de forma minuciosa y lo único que se encuentra al hacer la búsqueda bibliográfica son casos aislados y no siempre bien documentados. Por otro lado, es imposible predecir la aparición de esta reacción entre los pacientes sensibilizados y cuáles de los fármacos aparentemente relacionados podrán desencadenarla(1,24-26). Así, se describen pacientes con dermatitis de contacto sistémica tras la administración de penicilinas, aminoglucósidos, cloranfenicol, anestésicos locales, corticoides, derivados imidazólicos (como miconazol o econazol), vitaminas, fenotiazinas, antivirales, difenhidramina, efedrina y pseudoefedrina, entre otros(1,24-26,28). En el caso de las sulfonamidas, se han observado reacciones sistémicas tras la administración de antidiabéticos orales derivados de ellas (sulfonilureas) y con el sulfametoxazol. Por el contrario, otros derivados (como la diaminodifenilsulfona o la salicilazosulfapiridina) son tolerados sin problemas(2). Algunos estudios recientes cuestionan si el grupo sulfonamida es el responsable de tales reacciones o algunos metabolitos(29). Algunos autores sugieren que a los pacientes con historia de dermatitis de contacto alérgica por AINE se les debe aconsejar que eviten la administración sistémica de los fármacos del mismo grupo al que están sensibilizados por vía tópica, salvo que se demuestre su tolerancia mediante pruebas de administración controlada con la adecuada supervisión médica(30). Por el contrario, la sensibilización a los salicilatos tópicos (ácido salicílico, salicilamida, salicilato de glicol) no contraindica la administración sistémica del ácido acetilsalicílico(25). Actualmente, la etilendiamina es uno de los sensibilizantes más comunes. Se emplea en varios procesos industriales como estabilizador en preparaciones tópicas usadas como antifúngicos y antibióticos. También se incluye en la presentación inyectable de la teofilina (aminofilina), que es una combinación de teofilina y etilendiamina, y algunas presentaciones orales de teofilina también la incluyen. Los pacientes con dermatitis de contacto por etilendiamina pueden presentar reacciones sistémicas tras su administración oral o parenteral(1,24,25); sin embargo, los antihistamínicos derivados de la etilendiamina, como tripelenamina, antazolina, metapirilene, hidroxizina y pirilamina, suelen ser bien tolerados(31). Los pacientes sensibilizados al timerosal pueden presentar reacciones tras la administración sistémica de piroxicam(25). Las reacciones sistémicas por algunos fármacos pueden ocurrir también en pacientes con dermatitis alérgica de contacto por sustancias sin uso médico, pero químicamente relacionadas. Es lo que ocurre en pacientes con dermatitis alérgica de contacto por tetrametiltiuram disulfuro cuando son tratados con Antabus (disulfuro tetraetiltiuram) y en pacientes con dermatitis de contacto por parafenilendiamina tras la administración de colorantes del grupo azo o fármacos del grupo para(1,24). Los pacientes con dermatitis alérgica de contacto inducida por capsaicina (incluida en la composición de rubefacientes anti-

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rreumáticos y emplastos analgésicos) tienen riesgo de desarrollar reacciones generalizadas tras la ingestión de comidas con cápsico (chile, cayena o guindilla)(1). Algunos autores han realizado pruebas de administración controlada con dosis terapéuticas de los fármacos que habían ocasionado sensibilización por contacto con resultados optimistas. De 14 pacientes sensibilizados al alprenolol, sólo 1 desarrolló prurito y dermatitis generalizada; el mismo resultado se obtuvo entre 45 pacientes sensibilizados al thiomersal y entre 29 sensibilizados a la clonidina. Por el contrario, con el propilenglicol, 8 de 10 individuos sensibilizados tuvieron una respuesta positiva a la provocación. La impresión de los autores es que las dosis terapéuticas raramente producen dermatitis de contacto sistémicas. En cualquier caso, la administración controlada del fármaco es una alternativa para asegurar el diagnóstico(26). Serían necesarios estudios prospectivos con el fin de valorar satisfactoriamente la relación beneficio-riesgo de la administración en cada caso.

REACCIONES CRUZADAS Las reacciones cruzadas suceden entre productos químicos con estructuras similares. Ello supone que un individuo sensibilizado a una sustancia (alérgeno primario) presenta una reacción parecida tras la exposición a otra sustancia (alérgeno secundario) sin haber tenido contacto previo con ella(5,32). Sin embargo, la estructura química no es el único factor para que tal reacción ocurra; los receptores moleculares son muy sensibles al tamaño y volumen moleculares, por lo que las moléculas con geometría espacial y tamaño similar pueden ser reconocidas por el mismo receptor(5). Existen varias posibilidades para que entre 2 sustancias químicas (A y B) se produzcan reacciones cruzadas: 1) ambas son química y estructuralmente similares, 2) “A” es metabolizada a un compuesto similar a “B”, 3) “B” es metabolizada a un compuesto similar a “A” y 4) ambas son metabolizadas a compuestos similares(5,31). La identificación de las reacciones cruzadas no resulta fácil. Por un lado, es posible que se produzcan cosensibilizaciones o sensibilizaciones múltiples y, por otro, el metabolismo de las moléculas en la piel es complejo y puede ocurrir que 2 moléculas que a priori no tienen nada en común se transformen en derivados con estructura similar. El conocimiento de las reacciones cruzadas es de gran importancia en el caso de las dermatitis de contacto inducidas por fármacos. Con ello se evitan, no sólo las recidivas, sino también la extensión del eccema(1). Este fenómeno se ha descrito con varios grupos farmacológicos: derivados del p-aminofenol, aminoglucósidos, fenotiazinas, penicilinas y derivados, etilendiamina y antihistamínicos relacionados, imidazoles, compuestos de amonio cuaternario, AINE, antivirales, corticosteroides, derivados de la hidroquinona, derivados de la piperazina y thiuram sulfuros (en escabicidas y desinfectantes)(1,25,31,33). Las reacciones cruzadas no se reconocen a veces, debido a la amplia distribución de los alérgenos (no sólo en la composi-

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ción de los fármacos) y a los numerosos sinónimos que se emplean para su denominación. En otros casos, las aparentes reacciones cruzadas no son tales. Esto ocurre cuando la sustancia que presumiblemente reacciona está incluida en una mezcla que contiene al sensibilizador. En este caso la reacción está dirigida con mayor probabilidad al sensibilizador original(31,32). Los patrones de reactividad cruzada en las dermatitis de contacto por fármacos no han sido bien establecidos. Una de las razones es que la población que se estudia es una población heterogénea con historias clínicas también heterogéneas y resulta difícil distinguir entre la existencia de cosensibilizaciones y reacciones cruzadas(5,33,34). Las publicaciones descritas en la literatura a este respecto se comentarán en el apartado “Fármacos causantes de dermatitis de contacto”.

ALERGIA A LA MEZCLA (COMPOUND ALLERGY) Con este término se define la dermatitis de contacto alérgica producida por el preparado comercial probado mediante pruebas epicutáneas en parche, siendo negativas las pruebas epicutáneas de los ingredientes por separado. Este tipo de reacciones se identifican, sobre todo, en las reacciones por cosméticos o preparaciones farmacéuticas(35). Se han propuesto varias teorías para explicar los posibles mecanismos implicados: 1. Los ingredientes de la preparación podrían interaccionar dando lugar a un producto alergénico(36). Se contemplan dos posibilidades: a) este producto sería el resultado inevitable de la interacción de los ingredientes incluidos en la mezcla y b) la formación del nuevo alérgeno dependería de ciertas condiciones ambientales que son imprescindibles (exposición del producto al sol, a la luz o a elevadas temperaturas...). En el primer caso, todos los usuarios del producto están expuestos al nuevo alérgeno, aunque no es posible predecir cuántos se sensibilizarán. En el segundo caso, el paciente sensibilizado podría seguir utilizando el producto siempre y cuando observe las instrucciones de conservación. 2. Es posible que la reacción de interacción se produzca en la piel (no en la preparación) como resultado de la unión a las proteínas o a nivel celular, quizás como resultado de la alteración en el procesamiento del antígeno o de la respuesta de las células T(35). 3. Errores en la técnica de las pruebas epicutáneas en parche. El vehículo utilizado en las pruebas epicutáneas no facilitaría la adecuada liberación del alérgeno y la preparación en conjunto sería el mejor vehículo para garantizar la absorción. A este fenómeno se le ha denominado “alergia de contacto dependiente del vehículo” y pseudocompound allergy. Por otra parte, la concentración del alérgeno en el parche debe ser suficiente para penetrar en la piel y desencadenar la reacción alérgica(37,38). 4. Información incorrecta sobre los componentes. Para ello dependemos de la información suministrada por el fabricante, suponemos que veraz.

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Dermatitis de contacto inducida por medicamentos

5. Es posible que se produzcan contaminaciones químicas, bacterianas o fúngicas. Este aspecto ha sido descartado por algunos autores que han reproducido las fórmulas en sus propios laboratorios con los mismos resultados que con el producto original(35).

PATOGENIA DE LA DERMATITIS DE CONTACTO INDUCIDA POR FÁRMACOS La dermatitis de contacto por fármacos puede ser clasificada en dos grupos en función de los mecanismos implicados en los resultados clínicos: 1. La dermatitis de contacto irritativa es, esencialmente, una respuesta inflamatoria frente a la toxicidad directa del fármaco sobre las células cutáneas(39). Aunque se desconocen, por el momento, los mecanismos fisiopatológicos exactos responsables de este tipo de dermatitis, se ha observado que los irritantes pueden actuar sobre la piel de varias formas: a bajas dosis afectan principalmente la capa córnea y producen sequedad y descamación y a altas dosis disuelven las membranas de las células y los lisosomas. La aplicación repetida de pequeñas dosis produce signos de inflamación crónica con acantosis, aumento de la síntesis de ADN y cambios en el metabolismo celular. Otros mecanismos de acción de los irritantes son el ataque directo de los vasos sanguíneos, la quimiotaxis de los polimorfonucleares y la degranulación directa de los mastocitos(12). 2. La dermatitis de contacto alérgica es una respuesta inflamatoria retardada mediada por células T específicas de antígeno(39). Los alérgenos de contacto son, habitualmente, sustancias de baja masa molecular (menor de 500 Da) que se comportan como alérgenos incompletos (haptenos) y para ser sensibilizantes deben unirse a proteínas(5). Numerosos fármacos son potenciales sensibilizantes por contacto. Los principales implicados son antibióticos y antisépticos, AINE, corticoides, estrógenos y anestésicos locales(1,40,41). La sensibilización ocupacional por contacto puede también ocurrir con algunos fármacos como: paracetamol, sulfonamidas, fenotiazinas, penicilinas y aminoglucósidos(2). Las porciones sensibilizantes de algunos de estos fármacos han sido estudiadas valorando las reacciones cutáneas frente a compuestos estructuralmente relacionados en pacientes sensibilizados o valorando las reacciones cruzadas de clones de células T humanas específicas para el fármaco en estudio(40). Así, se ha demostrado que en el timerosal hay 2 fracciones sensibilizantes, el grupo mercúrico y el grupo ácido tiosalicílico. Los pacientes sensibilizados no reaccionan frente a la molécula completa de timerosal sino a sus componentes. El grupo mercúrico está implicado en las reacciones cruzadas con el cloruro de etilmercurio, mientras que el grupo ácido tiosalicílico es el responsable de las reacciones cruzadas con un fotoproducto del piroxicam(42). Los derivados del ácido fíbrico, usados frecuentemente como agentes antilipémicos, pueden causar fotosensibilidad y reacciones cruzadas con el ketoprofeno. La comparación de las estruc-

turas químicas de ambos compuestos sugiere la hipótesis de que el grupo difenilcetona del ketoprofeno juega un papel en la sensibilización por contacto o fotocontacto. Esta hipótesis es reforzada por la asociación entre la dermatitis de contacto por ketoprofeno y la sensibilización a la benzofenona-3(43,44). En el caso de los anestésicos locales, se ha sugerido que la cadena intermedia entre el grupo lipofílico y el grupo ionizable podría jugar un papel en su capacidad sensibilizante(45). Estudios realizados con clones de células T específicos para penicilinas muestran que los epítopos reconocidos pueden variar de un clon de células T a otro, ya que algunos linfocitos T muestran reactividad cruzada con la penicilina G, penicilina V y ampicilina (difieren en su cadena lateral), mientras que otros clones de linfocitos T reaccionan sólo frente a la penicilina G. Por otra parte, ningún linfocito T específico para la penicilina presenta reactividad cruzada con el ácido 6-aminopenicilánico (carece de cadena lateral) o con el cefaclor (cefalosporina con un anillo dihidrotiazina en lugar del anillo tiazolidina, pero con una cadena lateral idéntica a la de la ampicilina). Estos datos, en conjunto, demuestran que, tanto la cadena lateral (especialmente, el grupo fenil) como al anillo tiazolidina juegan un papel crítico en la activación de las células T(46). En otros trabajos se ha demostrado que los linfocitos CD4+ humanos específicos frente a la penicilina pueden ser activados por betalactámicos libres o conjugados mientras que las células CD8+ sólo podrían ser activadas por los fármacos en su forma libre(47). En un estudio con 57 clones de células T específicos frente a la lidocaína, 48 eran CD4+, 7 eran CD8+ y 2 eran CD4-/CD8-; de ellos, la mayoría eran CD4+ o CD8+ αβ+, aunque algunos eran CD4-/CD8-γδ+(39). Tanto los clones de células T CD4+ como CD8+ específicos frente a la lidocaína produjeron IFN-γ, aunque los primeros produjeron, además, IL-4 e IL-5 y los segundos, sólo IFN-γ(48). En conclusión, hay que subrayar que muchos fármacos de distintos grupos farmacológicos están implicados en la dermatitis alérgica de contacto. Se han identificado algunas estructuras químicas involucradas en tales reacciones, aunque también podrían contribuir en estas reacciones inmunológicas factores individuales no identificados. En modelos experimentales múridos y humanos se ha evidenciado que una respuesta de tipo 1 (Th1 o Tc1) específica frente al hapteno parece crucial para desencadenar la reacción cutánea inflamatoria. Sin embargo, todavía no se ha determinado con exactitud qué características particulares de las células T cutáneas específicas del fármaco darían lugar a la dermatitis de contacto (expresión de receptores de quimiocinas, moléculas de adhesión...)(39,40). La implicación y el papel que los linfocitos CD4+ y CD8+ desempeñan en la dermatitis de contacto alérgica sigue siendo controvertido(40).

FÁRMACOS CAUSANTES DE DERMATITIS DE CONTACTO Aunque se asume que cualquier medicamento podría ser capaz de inducir dermatitis de contacto por aplicación tópica, hoy en día sabemos que va a depender de algunos factores derivados del propio fármaco y del paciente. La lista de las preparaciones tópi-

Alergia cutánea

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TABLA VI. Antibióticos tópicos comercializados en España: pruebas epicutáneas en parche Fármacos

Indicaciones

Concentración

Vehículo

Penicilinas y otros β-lactámicos Bencilpenicilina

Oft

10.000 UI/g

Vaselina

Aminoglucósidos Framicetina Gentamicina Gramicidina Kanamicina Neomicina Tobramicina

Derm, ORL Derm, Oft Derm, Oft Derm, Oft Derm, Oft, ORL Oft

20% 20% 20% 20% 20% 20%

Vaselina Vaselina Vaselina Vaselina Vaselina Vaselina

Macrólidos Eritromicina

Derm, Oft

5%

Vaselina

Sulfamidas Sulfacetamida Sulfadiazina, plata Sulfanilamida Sulfatiazol

Oft Derm Derm, ORL Derm

5% 5% 5% 5%

Vaselina Vaselina Vaselina Vaselina

Lincosamidas Clindamicina

Derm

1%

Agua

Quinolonas Ciprofloxacino Lomefloxacino Norfloxacino Ofloxacino

Oft, ORL Oft Oft Oft

Tetraciclinas Clortetraciclina Meclociclina Oxitetraciclina

Derm, Oft Derm Derm, Oft

3%

Vaselina

10%

Vaselina

Antibióticos polipeptídicos Bacitracina Polimixina b

Derm Derm, Oft, ORL

20% 3%

Vaselina Vaselina

Otros Cloranfenicol

Derm, Oft, ORL

Fusídico, ácido Metronidazol Mupirocina Nitrofurazona (nitrofural) Rifamicina Trimetoprim

Derm, Oft Derm Derm Derm Oft Oft, ORL

1% 5-10% 2% 1% 1-10% 1% 0,5%

Alcohol Vaselina Vaselina Vaselina Vaselina Vaselina Vaselina

Derm: dermatología; Oft: oftalmología.

cas, habitualmente responsables de tal sensibilización, varía de un país a otro dependiendo de los hábitos de consumo y a lo largo del tiempo, dependiendo de los preparados que se van comercializando por la industria farmacéutica. El reconocimiento del potencial sensibilizante de los fármacos tópicos ha ido creciendo paulatinamente y se estudia generalmente en cobayas, con una buena correlación con la experiencia clínica(1,4). A continuación describimos los sensibilizantes más comunes, agrupados teniendo en cuenta sus indicaciones y características funcionales.

Antibióticos En estudios experimentales en animales se considera como moderadamente sensibilizante a la neomicina, entre los sensibilizantes débiles a la gentamicina y cloranfenicol y sensibilizantes muy débiles a la kanamicina, polimixina B, clioquinol, bacitracina, tetraciclina y ácido fusídico(49). Los antibióticos de uso tópico comercializados en nuestro país se recogen en la Tabla VI, así como las concentraciones y vehículos sugeridos para realizar las pruebas epicutáneas en parche.

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Dermatitis de contacto inducida por medicamentos

En general, es recomendable evitar el uso de antibióticos por vía tópica por el riesgo de sensibilización con estos fármacos(1,4). Además se deberían reservar, para uso tópico, aquellos que no se administren por vía sistémica para prevenir reacciones adversas a posteriori. Betalactámicos La penicilina y sus derivados son muy sensibilizantes por vía tópica(1,4). En nuestro país sólo está comercializada la bencilpenicilina en colirio. En la actualidad, la dermatitis de contacto por estos fármacos ocurre sólo en aquellos países que los utilizan habitualmente y, en el ámbito ocupacional, entre el personal sanitario y los trabajadores de la industria farmacéutica(31). Según estudios recientes, los fármacos más implicados en dermatitis profesionales en personal hospitalario son los betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas) y el personal sanitario más afectado es el de enfermería, con cifras muy similares a las que se encuentran entre los trabajadores de la industria farmacéutica(50). Aminoglucósidos Los aminoglucósidos son derivados policatiónicos. Están formados por 2 o más aminoazúcares unidos a un anillo aminociclitol. Según este anillo, derivan 2 grupos fundamentales: el grupo de la estreptidina, que incluye la estreptomicina y dihidroestreptomicina, y el grupo de la 2-desoxiestreptamina(51). A su vez, en el segundo grupo, la posición de los enlaces de los aminoazúcares da lugar a 2 subgrupos: 4-5 deoxiestreptamina (neomicina, paromomicina y ribostamicina) y 4-6 deoxiestreptamina (amikacina, kanamicina, gentamicina, tobramicina y sisomicina)(32). La estreptomicina se comporta como un potente sensibilizante por vía tópica. Su empleo es actualmente escaso, pero puede afectar al personal que la fabrica o la maneja. La neomicina es el antibiótico tópico más empleado, debido a que no se absorbe por vía digestiva, siendo responsable del mayor número de dermatitis de contacto inducidas por antibióticos tópicos(1,4). La neomicina se incluye en la composición de numerosos productos tópicos (cremas, pomadas, polvos, colirios, gotas nasales y óticas), comprimidos antidiarreicos, preparados para limpieza intestinal en endoscopia o preoperatorios, desodorantes, productos veterinarios e incluso cosméticos. Es frecuente su uso en combinación con otros fármacos antiinfecciosos (bacitracina, polimixina B), antifúngicos y corticoides. La neomicina forma parte de la batería estándar, tanto europea como americana, de dermatitis de contacto y se utiliza al 20% en vaselina o a 0,23 mg/cm2 en metilcelulosa en el TRUE test®. La dermatitis de contacto por neomicina es más frecuente en pacientes con otitis externa. De igual modo que se atribuye al níquel como principal causa de dermatitis en de la parte externa del pabellón auricular, los antibióticos tópicos, concretamente la neomicina y polimixina B, son la principal causa en las otitis externas(10,52). Las pruebas epicutáneas en parche han resultado muy útiles para el diagnóstico de la dermatitis de contacto por aminoglucósidos aunque, en algunos casos de dermatitis a nivel con-

juntival y/o periocular, se ha demostrado mayor rentabilidad de las pruebas intradérmicas con lectura tardía(53). Todos los aminoglucósidos se prueban en parche al 20% en vaselina, excepto la estreptomicina al 10% en agua(8,12). En cuanto a la reactividad cruzada, en 1977, Schorr detectaba entre los pacientes con parches positivos a neomicina un 65% de reactividad cruzada con tobramicina. Este autor recomendaba, previamente a la administración de tobramicina, una prueba de parche a los alérgicos a neomicina(23). En general, en reacciones de tipo inmediato es frecuente la reactividad cruzada entre los derivados de la desoxiestreptamina, pero no con los derivados de la estreptidina(4,31,32,52,53). Sulfamidas Las sulfamidas son compuestos que contienen un grupo (SO2-NH2) en su composición y, además, tienen unida una amina aromática en posición 4 que les confiere propiedades antibacterianas y las diferencia de otras sulfonamidas, como los diuréticos tiazídicos, sulfonilureas, dorzolamida, sumatriptán o celecoxib. Las sulfamidas antimicrobianas producen con frecuencia dermatitis de contacto, cuando se aplican de forma tópica(54). Fueron responsables en el pasado de muchas dermatitis de contacto, pero en la actualidad apenas se utilizan tópicamente(4). La reactividad cruzada con otros componentes del grupo paraamino es muy variable y no parece muy llamativa e incluso, dentro del grupo de las sulfamidas, se duda de su existencia(29,32-34). Se han descrito dermatitis de contacto con otros derivados tipo sulfonamidas, como la dorzolamida(55), tanto en colirio como por vía sistémica, el sulfametoxazol o la dapsona(56). Macrólidos La eritromicina base es muy poco sensibilizante, a diferencia de otras sales de eritromicina(4). Con la espiramicina se ha descrito dermatitis de contacto ocupacional en trabajadores expuestos(52). Otros Entre los restantes grupos de antibióticos merece especial mención el cloranfenicol y la bacitracina. Se han descrito dermatitis de contacto por cloranfenicol contenido en preparados oftálmicos, vaginales, nasales, óticos e incluso tras su administración sistémica(57-59). Se pueden obtener pruebas positivas mediante técnica de parche a 20 mg/mL en agua e incluso mediante pruebas intradérmicas con lectura tardía a 10 y 20 mg/mL. Existen dos motivos que pueden explicar su capacidad de sensibilizar por contacto: el hecho de que se emplee preferentemente en forma tópica y su potencial como antibiótico sensibilizante, siendo superado solamente por los aminoglucósidos en estudios experimentales llevados a cabo en cobayas(49). Recientemente, Sachs y cols. han descrito dos casos en los cuales no se detecta reactividad cruzada entre el cloranfenicol y el tianfenicol(59). En cuanto a la bacitracina, se utiliza de forma tópica en tratamientos postquirúrgicos como alternativa a la neomicina. Sharon y cols. recomiendan incluirla en la serie estándar y

Alergia cutánea

sustituirla en los tratamientos postquirúrgicos por vaselina que resulta más segura y económica(60). Como causas menos frecuentes de dermatitis de contacto, se han descrito entre otros agentes a las tetraciclinas, ácido fusídico, bacitracina, polimixina B y nitrofurazona(1,49,52). Concretamente, la polimixina B comienza a ser uno de los principales agentes sensibilizantes en otitis externas en Alemania, al sustituir en los últimos años a la neomicina para el tratamiento de esta entidad(52). Antimicóticos El potencial alergénico de los agentes antimicóticos es bien conocido(1). Los disponibles en España para empleo tópico van en aumento y pertenecen a varios grupos farmacológicos: imidazólicos, alilamidas, tiocarbamatos, poliénicos y piridinonas, entre otros. En general, se utilizan en parche a concentraciones entre el 1 y el 5% en vaselina, metil etil cetona o alcohol de 70º(61-63). Los imidazoles, desde su introducción en 1989 han sido, probablemente, los antifúngicos más empleados en medicina, veterinaria e incluso en la protección de plantas, frutas y hortalizas. Teniendo en cuenta su amplio uso y la posibilidad de que se almacenen en la piel, el escaso número de artículos publicados sobre su capacidad de sensibilizar por contacto sugeriría que son alérgenos débiles. Sin embargo Dooms-Goossens, tras revisar la literatura al respecto, concluye que los factores determinantes del riesgo de sensibilización son dos: el consumo –de modo que producen más dermatitis los que más se emplean (miconazol, econazol, tioconazol e isoconazol)– y la concentración a la que se usan(62). En cuanto a la reactividad cruzada entre los derivados imidazólicos, hay que tener presente la posibilidad de que haya pacientes polisensibilizados, ya que es bastante común la utilización de varios de ellos, y la presencia de otras sustancias en los preparados comerciales. Utilizando productos puros se ha evidenciado un cierto grado de reactividad cruzada bastante compleja, de modo que la estructura química en sí misma no resuelve todas las cuestiones a este respecto(62). Por lo tanto, no es de extrañar que haya discrepancias entre los diversos autores. Así, mientras algunos sugieren un patrón de reactividad cruzada entre los imidazoles 2-4 diclorofeniletil, en función de la sustitución del anillo fenil al lado de la estructura imidazol(64), otros introducen el patrón de reactividad cruzada “orto-cloro” y establecen que la sustitución del cloro en posición orto en el otro anillo fenol conformaría el antígeno común(65). El miconazol y el tioconazol parecen ser marcadores complementarios de la sensibilización a los imidazoles del grupo feniletil. Las reacciones cruzadas con otros imidazoles en los pacientes sensibilizados al clotrimazol, bifonazol o ketoconazol son muy improbables. En el caso del ketoconazol –a pesar de pertenecer al grupo fenieltil-imidazol–, su anillo imidazol difícilmente puede ser reconocido debido a la longitud de su cadena lateral. Este hecho explicaría que se recomiende como terapéutica alternativa en los pacientes sensibilizados a los imidazoles del grupo feniletil. También se les puede aconsejar que usen clotrimazol, bifonazol, flutrimazol o cualquier antifúngico no imidazólico(62).

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Fármacos antivirales La dermatitis de contacto asociada al uso de antivirales tópicos es muy rara. La información sobre este asunto en la literatura médica es escasa y dispersa. Holdiness(66) revisa los datos disponibles con los siguientes resultados: la mayoría de las reacciones cutáneas descritas son leves y transitorias; sin embargo, en casos raros son extremadamente graves. Las pruebas epicutáneas en parche han demostrado sensibilización al principio activo en pocas ocasiones y las reacciones cutáneas han sido atribuidas a los componentes del vehículo. Sin embargo, es probable que el número de dermatitis de contacto publicadas sea inferior al observado en la práctica clínica. Además, en muchos casos en los que se atribuye a los componentes del vehículo la responsabilidad de la reacción cutánea, se echan en falta estudios más detallados sobre el potencial alergénico del principio activo, como pruebas con otros vehículos y a otras concentraciones, ROAT, etc. En pocos artículos se establece la posibilidad de reacciones cruzadas; así, los pacientes sensibilizados a la idoxuridina y tromantadina podrían reaccionar con otros compuestos con estructura química similar. Finalmente, teniendo en cuenta el número de personas en el mundo que reciben este tipo de fármacos, existe potencial considerable para que ocurran casos de dermatitis de contacto(66). Los casos documentados de dermatitis de contacto por aciclovir son raros. En la revisión de Holdiness sólo hay 10 estudios que cumplan estas características. En 2 de ellos se confirma la sensibilización mediante pruebas epicutáneas en parche con aciclovir al 5% en agua(67,68); en otros se utiliza aciclovir al 1-5% en vaselina con buenos resultados(69,70). Sin embargo, algunos autores destacan la baja biodisponibilidad de este fármaco en vaselina en comparación con otros vehículos como el propilenglicol, así como la posible sensibilización a los propios vehículos (propilenglicol o laurilsulfato sódico) que se emplean en los preparados comerciales, que siempre debe ser descartada(71). Rodríguez-Serna describe un caso de dermatitis de contacto fotoalérgica por aciclovir crema(72). El imiquimod se utiliza en forma tópica al 5%. Las reacciones cutáneas locales afectan al 1,2% de los pacientes en tratamiento. Se han descrito eritema, erosiones, excoriaciones, descamación y edema. Los pacientes tratados con este fármaco tienen una tasa de reacciones adversas del 50% frente al 11% de los tratados sólo con el vehículo(73). El podofilino es un compuesto que se extrae de una planta y se utiliza habitualmente a concentraciones del 10-25% en tintura de benjuí. No es una sustancia estandarizada y su potencia puede variar en función de los lotes. Se han descrito reacciones locales, posiblemente irritativas(74). El podofilox, también conocido como podofilotoxina, es la lignina biológicamente activa de la resina del podofilino. Se utiliza al 0,5% en solución. Las reacciones cutáneas locales incluyen dolor, eritema, prurito y edema. Tras una semana de tratamiento, los efectos secundarios locales registrados fueron inflamación, quemazón, dolor, prurito y erosión, de intensidad leve o moderada, que disminuyen con el tiempo(75). El alfainterferón se emplea para el tratamiento intralesional de los condilomas acuminados. Las reacciones localizadas en

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Dermatitis de contacto inducida por medicamentos

el lugar de la inyección ocurren en menos del 5% de los casos e incluyen inflamación, dolor y prurito(66). Pigatto y cols. describen un caso de dermatitis alérgica de contacto debida a la administración de un colirio que incluía betainterferón en su composición. El paciente presentó edema facial intenso, eritema y vesiculación. Las pruebas epicutáneas en parche demostraron positividad para los componentes del colirio en conjunto, pero no para los excipientes ni el principio activo, que se probaron por separado(34). La aplicación de cidofovir en gel induce como efecto secundario reacciones locales –tipo quemazón, dolor o prurito– a concentraciones del 0,3-1% en el 25% de los pacientes tratados (frente al 20% producidas por el placebo)(77). En otro trabajo, los autores aplicaron concentraciones crecientes de cidofovir en gel, al 1-5%, y observaron reacciones locales, dependientes de la dosis, hasta en el 22% de los pacientes consistentes en dolor, prurito, cambios cutáneos (decoloración o hipertrofia) y ulceración(78). El penciclovir se emplea al 1% en gel. Como efectos locales se describen irritación, hipoestesia y parestesias en el 0,5% de los pacientes tratados(79). La vidarabina se usa como ungüento oftálmico al 3%. En el 10-15% de los pacientes tratados se observa lagrimeo, infección conjuntival, quemazón, irritación, queratitis punctata superficial, dolor, fotofobia y oclusión lagrimal(66). La idoxuridina es, probablemente, la causa mejor conocida de conjuntivitis crónica folicular inducida por agentes antivirales. Hay al menos 7 estudios que documentan la dermatitis de contacto producida por este fármaco mediante pruebas epicutáneas en parche (1% en vaselina)(66). Menos de 20 casos se han confirmado con pruebas epicutáneas en parche; el resto parecen debidos a los componentes del vehículo, sobre todo propilenglicol y dimetilsulfóxido(80). Curiosamente, se ha observado reactividad cruzada entre este fármaco y otros análogos pirimidínicos clorados o bromados, pero no con los fluorados(66). La reacción adversa más observada con la trifluridina o trifluorotimidina en solución oftálmica al 1% es la dermatoconjuntivitis de contacto. Se ha confirmando la sensibilización mediante pruebas epicutáneas en parche (1% en vaselina)(81,82). La tromantadina es un derivado de la amantadina. Se han descrito al menos 100 casos de dermatitis de contacto alérgica por este fármaco. El porcentaje de pacientes sensibilizados oscila entre el 5 y el 8,3%. Las pruebas epicutáneas en parche se realizaron en vaselina al 1%(66). Mediante pruebas de parche se ha demostrado reactividad cruzada entre la tromantadina y la amantadina(83). Tan sólo en un artículo se comunica el caso de un individuo que, tras 30 minutos de manipular lamivudina, presentó una erupción pruriginosa en palmas y antebrazos que se confirmó mediante pruebas epicutáneas en parche. Para las pruebas epicutáneas en parche se empleó un comprimido de lamivudina triturado y mezclado con vaselina a una dilución aproximada de 1:4. Las lecturas fueron positivas a las 48 y 96 horas. Se descartaron como responsables de la reacción los aditivos del comprimido(84).

El fomivirsen se administra mediante inyección intravítrea. En el 15% de los casos aparece una leve inflamación intraocular y, en casos raros, toxicidad retiniana(66). El foscarnet se emplea también mediante inyección intravítrea. La reacción adversa más frecuente es la inflamación intraocular. Como crema, se ha utilizado al 1%; las reacciones en el lugar de la aplicación son raras (quemazón e irritación)(66). El ganciclovir se utiliza en implantes intraoculares. En los lugares de sutura se ha observado inflamación granulomatosa focal y, raramente, la colocación quirúrgica de los implantes intraoculares produce hemorragia, desprendimiento de retina o endoftalmitis(66). Ectoparasiticidas Para el tratamiento de la sarna y de la parasitación humana por piojos se pueden utilizar los siguientes fármacos: Piretrinas Son productos naturales que se obtienen de las flores de la planta Chrysanthemum cinerariae folium. La acción de las piretrinas suele prolongarse mediante la adición de un inhibidor enzimático, el butóxido de piperonilo y el bucarpolato. El butóxido de piperonilo tiene, además, acción acaricida y cierta actividad insecticida. Entre las piretrinas disponibles como parasiticidas se encuentran: fenotrina (o sumitrina), bioaletrina, tetrametrina (o neopinamín) y permetrina(85). Aunque pueden ser irritantes de piel y mucosas, también se han descrito algunas reacciones de hipersensibilidad(86). Mesulfeno (2,7-dimetiltiantreno) Es una causa bien conocida de alergia de contacto, pero con más frecuencia induce dermatitis de contacto irritativa debido al uso prolongado e inapropiado por el paciente. Se utiliza en los parches al 5% en vaselina(1). Lindano Es el isómero γ del hexacloruro de benceno o hexaclorociclohexano. Irrita los ojos y las mucosas y puede producir dermatitis de contacto(86). Se utiliza en los parches al 1% en vaselina(17). Crotamitón (N-etil-N-O-tolilcrotonamida) Puede producir dermatitis de contacto. Se utiliza en los parches al 10% en agua(17). Otros fármacos Utilizados también con esta finalidad, son el carbarilo (1-naftilmetilcarbamato), el alcohol feniletílico y el bencilbenzoato. Este último parece tener un menor poder como irritante y sensibilizante. Se utiliza en los parches al 5% en vaselina(1). Antihistamínicos Estos fármacos, todavía empleados por vía tópica en algunos países, son potentes fotoalérgenos. Son alérgenos particularmente activos los antihistamínicos derivados de la etilendiamina (antazolina, metapirilene, mepiramina, pirilamina, tripelenamina)

Alergia cutánea

y las fenotiazinas (prometazina). Desde los años 1950 la prometazina tópica se utilizó ampliamente, dando lugar a reacciones adversas que inicialmente se interpretaron como irritativas pero posteriormente se identificaron como dermatitis de contacto y, fundamentalmente, fotodermatitis(56). Hasta tal punto fueron frecuentes las reacciones adversas con prometazina tópica que formó parte de las series estándar de contactantes y, actualmente, se mantiene en las series de fotocontactantes. En nuestro país se ha empleado de forma masiva, fundamentalmente para aliviar las molestias producidas por picaduras de insectos, que se dan en zonas descubiertas, dando lugar a reacciones de fotodermatitis muy intensas(87). Se aconseja evitar la aplicación de estos fármacos por vía tópica a causa de su elevado, y con frecuencia manifiesto, potencial sensibilizante. Por el contrario, su aplicación en mucosas, para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica, no comporta riesgos(88). Hay algunos casos descritos de dermatitis de contacto inducidas por antihistamínicos de consumo oral, como la hidroxicina, cetirizina y clorfeniramina, con reacciones variables que van desde eccema hasta el exantema morbiliforme o el liquen plano(89,90). Tanto la hidroxicina como la cetirizina y la levocetirizina, comparten en su estructura la etilendiamina, que podría ser responsable de la reactividad cruzada(89). También hay descritos casos de dermatitis inducida por aminofilina, debido a su contenido en etilendiamina(91). Los antihistamínicos se suelen utilizar en los parches en vaselina o agua a concentraciones del 1%, salvo la clorfeniramina, que se prueba a concentraciones de hasta el 2 ó 5%, aunque en las últimas publicaciones ha resultado positiva al 0,1 y 1%(17,89,90). Anestésicos locales Con frecuencia, los anestésicos locales se incluyen en preparaciones tópicas para el tratamiento de dolencias tan diversas como las hemorroides o quemaduras y también forman parte de muchos lubricantes urológicos y colirios(1,92). Más recientemente, se ha comercializado una mezcla de lidocaína y prilocaína, en forma de crema, con usos diversos desde cirugía menor, pediatría (colocación de vías) e incluso en dermocosmética-estética (depilación y otros tratamientos aplicados en la piel). Los anestésicos locales se dividen en 2 grupos en función de su estructura química, amidas y esteres (Tabla VII). La dermatitis de contacto es más frecuente entre los anestésicos del grupo éster o derivados de la parafenilendiamina (grupo PARA). A este grupo PARA añadió Mayer, hace más de 70 años, otros fármacos que contienen en su estructura un grupo amino en posición para, postulándose en ese momento la posibilidad de reactividad cruzada. Se han incluido en este grupo sustancias tan diversas como las sulfonamidas (antiinfecciosas, diuréticas e hipoglucemiantes orales), aditivos (colorantes AZO, anilinas y parabenos), filtros solares tipo PABA, fenotiazinas, PPD o parafenilendiamina (tintes, colorantes, acelerantes del caucho) o paracetamol(93). Aunque, clásicamente, se ha advertido de la reactividad cruzada entre los anestésicos del grupo ester, los estudios recien-

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TABLA VII. Clasificación de los anestésicos locales Grupo I. Esteres del ácido paraaminobenzoico Benoxinato (oxibuprocaína) Benzocaína (etilaminobenzoato) Butacaína Butetamina Butilaminobenzoato Cloroprocaína Isobucaína Larocaína Leucinocaína Naepaína Piperocaína Procaína (alocaína, novocaína) Procainamida Propanocaína Propoxicaína Proximetacaína Tetracaína (ametocaína)

Grupo II. Amida Amidricaína Articaína (carticaína) Bupivacaína Butanilicaína Ciclometicaína Cocaína Dibucaína (cincocaína) Diclonina Dimetisoquin Diperodon (diperocaína) Etidocaína Etocaína Fenacaína Hexilcaína Lidocaína (xilocaína) Mepivacaína (carbocaína) Oxetazina Pirrocaína Pramoxina Prilocaína

tes demuestran que tales reacciones no son tan frecuentes como se pensaba (la asociación entre sensibilización a tetracaína y benzocaína se detecta sólo en el 13,6% de los casos), así como tampoco es previsible que los pacientes sensibilizados a estos fármacos presenten reacciones cruzadas con otros derivados del ácido p-aminobenzoico(32,94). Mientras algunos autores establecían que un 25% de los pacientes sensibilizados a la benzocaína lo estaban también a la PPD, sulfonamidas, diuréticos tiazídicos y PABA, Sidhu y cols. sólo encuentran sensibilización simultánea a PPD y mezcla de caínas en el 14% de los casos, siendo la benzocaína el anestésico responsable en todos los casos(94). En el caso del grupo amida, se han comunicado casos aislados de sensibilización a lidocaína con sensibilización concomitante a bupivacaína, mepivacaína y prilocaína, aunque no hay reglas claras en cuanto a la reactividad cruzada entre estos anestésicos. En casos de dermatitis de contacto por un anestésico de este grupo, se aconseja realizar pruebas epicutáneas en parche con tantos anestésicos del grupo como sea posible(45). Se ha sugerido la posibilidad de que existan reacciones cruzadas entre la cincocaína (perteneciente al grupo amida) y la benzocaína (perteneciente al grupo PARA o ester), ya que aparecen sensibilizaciones a ambas en el 13% de los pacientes y entre la cincocaína y la tetracaína (afectan a un tercio de los sensibilizados a este último). Para el diagnóstico de la dermatitis de contacto por estos fármacos, hay que tener en cuenta las siguientes observaciones: 1. La mezcla de caínas facilitada por las casas comerciales para las pruebas epicutáneas en parche puede ocasionar reacciones irritativas hasta en el 50% de los pacientes probados.

1182

Dermatitis de contacto inducida por medicamentos

2. Siempre que sea posible, hay que establecer la relevancia clínica de tal sensibilización, para lo cual se sugiere la siguiente estrategia: a) Realizar pruebas epicutáneas en parche con los componentes de la mezcla caínas por separado. b) Relacionar la morfología de las pruebas epicutáneas en parche positivas con las características químicas conocidas del producto probado. c) Valorar la reactividad de la piel del paciente. d) Obtener una historia clínica detallada con el fin de evaluar la posible exposición al fármaco y ver si coincide con la localización de la dermatitis y/o agravación de la misma(94). 3. Las pruebas epicutáneas en parche comercializadas no detectan necesariamente la sensibilización a estos fármacos(45). 4. La selección de los anestésicos apropiados para las series estándar de las pruebas epicutáneas en parche debe tener en cuenta los hábitos de prescripción locales. Debido a la baja incidencia de reacciones cruzadas entre ellos, existe el riesgo de no detectar sensibilizaciones. Así, Sidhu y cols. demuestran que la benzocaína, considerada como el marcador recomendado en las series internacionales para detectar la sensibilización a caínas, resulta inadecuada en el Reino Unido(94). En los últimos años se han ido describiendo varios casos de dermatitis de contacto por lidocaína, tanto por contacto como por administración subcutánea, en los cuales se proponen pruebas intradérmicas con lecturas inmediata y tardía con objeto de aumentar la sensibilidad del diagnóstico basado exclusivamente en los parches(96). Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) A medida que el número de pacientes expuestos a los AINE tópicos ha aumentado, también se han incrementado las publicaciones que refieren casos de dermatitis de contacto por estos fármacos, especialmente en países donde estos preparados son de uso muy común, como ocurre en Europa y, sobre todo, en el área mediterránea. Sin embargo, en relación a su amplio uso, la incidencia publicada de sus efectos adversos parece mínima(30). El cuadro clínico más habitual es la dermatitis alérgica de contacto y las reacciones fotoalérgicas de contacto, pero también se han descrito dermatitis de contacto irritativa, reacciones similares al eritema multiforme y fototoxicidad y urticaria de contacto. Teniendo en cuenta al amplio uso de estos fármacos por vía sistémica, la posibilidad de una dermatitis de contacto sistémica debe ser considerada(1). Químicamente, los distintos grupos muestran una heterogeneidad estructural considerable(30). Los AINE tópicos disponibles en España y las concentraciones y vehículos empleados para probarlos se recogen en la Tabla VIII. El mayor número de casos de dermatitis de contacto publicados hacen referencia a derivados del ácido propiónico, sobre todo el ketoprofeno y, en segundo lugar, el ibuproxam. De otros grupos, destacan el etofenamato y el bufexamaco. Este último se emplea en los países del Norte de Europa y parece un fármaco

TABLA VIII. AINE: pruebas epicutáneas en parche Fármacos

Concentración

Vehículo

2% 2%

Vaselina Vaselina

2%

Vaselina

1% 1-5%

Vaselina Vaselina

5% 2,5% 1-5%

Vaselina Vaselina Vaselina

1-5% 0,1% 1%

Vaselina Vaselina Vaselina

5% 5%

Vaselina Vaselina

2% 2-5%

Vaselina Vaselina

Derivados del ácido arilacanoico Aceclofenaco Bufexamaco 5% Diclofenaco sódico 10%

Vaselina Vaselina

Oxicam Piroxicam

0,5%

Vaselina

5% 2%

Dimetisulfóxido (DMSO) Alcohol

Salicilatos Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico Salicilato de dietilamina Salicilato de metilo Salicilato de trolamina Derivados pirazolónicos Oxifenbutazona Fenilbutazona Derivados del ácido propiónico Ibuprofeno Ibuproxam Ketoprofeno Mabuprofeno Naproxeno Piketoprofeno Suprofen Tiaprofénico, ácido Indometacina Indometacina Bencidamina Fenamatos Ácido etofenámico/etofenamato Ácido flufenámico Ácido niflúmico

Fepradinol

con elevado poder de sensibilización. La bencidamina actúa principalmente como fotoalérgeno. El piroxicam funciona habitualmente como fotosensibilizador cuando se administra por vía sistémica a pacientes alérgicos a la fracción ácido tiosalicílico del thiomersal, pero también puede producir dermatitis y fotodermatitis por contacto. Las pirazolonas y la indometacina producen dermatitis de contacto alérgica, fotoalérgica y fototóxica. Se han comunicado algunos casos de urticaria de contacto por oxifenbutazona, etofenamato y ketoprofeno(1,30). Hay numerosos casos documentados de dermatitis de contacto fototóxica por ácido tiaprofénico, dermatitis de contacto fotoalérgica por ketoprofeno, suprofeno y bencidamina(21,30) y, más recientemente, por diclofenaco(97) y dexketoprofeno(98). El fepradinol es un AINE tópico derivado de la feniletanolamina no incluido en los grupos clásicos. Se han descrito varios casos de eccema de contacto(99) y un caso de dermatitis de contacto vascular-oclusiva (no eccematosa)(100). Se han comunicado reacciones inmediatas

Alergia cutánea

tipo urticaria de contacto con la oxifenbutazona(101), el etofenamato(102) y el ketoprofeno(103). Algunos medicamentos, como el paracetamol (o sus precursores), que no se emplean de forma tópica, pueden verse involucrados como sensibilizantes en la industria farmacéutica en trabajadores en contacto con ellos(104). Se ha descrito el caso de un paciente sensibilizado por vía cutánea a la oxifenbutazona que sufrió una eritrodermia eccematosa tras la administración de un supositorio de la misma composición(101) y de pacientes sensibilizados al ácido tiaprofénico tópico que desarrollaron fotosensibilización después de la administración oral de ketoprofeno y ácido tiaprofénico(105). Sin embargo, fármacos de otros grupos de AINE son tolerados sin problemas al ser administrados por vía oral o parenteral. A los pacientes con una historia de dermatitis de contacto alérgica por un AINE se les debe aconsejar que eviten la administración sistémica de los fármacos del mismo grupo, salvo que se demuestre su tolerancia mediante pruebas de administración controlada con la adecuada supervisión médica(30). Si se sospecha una urticaria de contacto, se debe evitar la administración sistémica del fármaco hasta que se confirme la sensibilización mediante pruebas de hipersensibilidad inmediata. Las pruebas epicutáneas en parche con AINE tópicos no están estandarizadas, de modo que las concentraciones y vehículos empleados no son homogéneos. Los autores advierten que muchos de los artículos publicados sobre dermatitis de contacto producida por AINE no incluyen controles para las pruebas cutáneas o el número de individuos incluidos como tales es pequeño. Por lo tanto, existe duda razonable de que algunos de los casos sean, en realidad, dermatitis irritativas y/o síndromes de “piel excitada”(30). Las reacciones cruzadas intra-grupo ocurren con cierta frecuencia por su similitud estructural, aunque dentro del mismo grupo pueden existir diferencias: • Son especialmente frecuentes dentro del grupo de las pirazolonas. • Entre los derivados del ácido propiónico, se observa una alta reactividad cruzada, en casos de fotodermatitis, entre el ketoprofeno, dexketoprofeno, piketoprofeno e ibuproxam, no evidenciándose con el ibuprofeno y naproxeno(106,107). • Se ha demostrado reactividad cruzada entre el piroxicam y el resto de oxicamas en pacientes sensibilizados al timerosal y con fotosensibilidad por piroxicam(108). • En un caso de dermatitis de contacto fotoalérgica por diclofenaco, se demostró reactividad cruzada con el aceclofenaco(109). • No se ha demostrado reactividad cruzada dentro de los grupos de la indometacina y los fenamatos(110). En general, se puede afirmar que los pacientes alérgicos a un grupo de AINE tópicos pueden, en general, usar otro perteneciente a diferente grupo. Sin embargo, recientemente se ha descrito un caso de reactividad inter-grupo en un paciente con urticaria de contacto que presentaba pruebas positivas con el ketoprofeno (derivado del ácido propiónico) y el diclofenaco (derivado arilacético) que tienen en común un 2-fenileacetato

1183

en sus estructuras(103). En cualquier caso, el frecuente uso de los AINE tópicos debe hacer pensar en la posibilidad de cosensibilizaciones(111). Existen ciertas asociaciones entre algunos AINE y sustancias aparentemente no relacionadas, que deben ser advertidas a los pacientes: • Los derivados del ácido fíbrico, usados frecuentemente como agentes antilipémicos, pueden causar fotosensibilidad y reacciones cruzadas con el ketoprofeno. La comparación de las estructuras químicas de ambos compuestos sugiere la hipótesis de que el grupo difenilcetona del ketoprofeno juega un papel en la sensibilización por contacto o fotocontacto. Esta hipótesis es reforzada por la asociación entre la dermatitis de contacto por ketoprofeno y la sensibilización a benzofenona-3(43,44). • En pacientes con dermatitis de contacto o fotocontacto por ketoprofeno, se ha observado sensibilización a la mezcla de perfumes de la batería estándar. Aunque podría tratarse de cosensibilizaciones, también podría explicarse por la presencia de una función aldehído en el ketoprofeno y en el aldehído cinámico (componente de la mezcla de perfumes)(106). • Ya se ha comentado que los pacientes alérgicos a la fracción ácido tiosalicílico del thiomersal pueden presenta reacciones de fotosensibilidad cuando se les administra piroxicam(30,31). Corticosteroides La dermatitis de contacto por corticoides es un problema de reciente conocimiento. Aunque el primer caso publicado fue en el año 1959 por administración tópica de hidrocortisona(112), no fue hasta la introducción de marcadores de alergia, a finales de los años 1980, cuando adquirió la importancia actual. La frecuencia de las reacciones observadas varía en función de varios factores como: naturaleza y cantidad del corticoide usado, hábitos de prescripción, conocimiento entre la profesión médica de la importancia de la sensibilización a los corticoides, selección de los pacientes y su remisión a los centros para estudio, corticoides empleados como detectores de sensibilización y metodología empleada en la realización y lectura de las pruebas epicutáneas en parche(113). La sensibilización pasa con frecuencia desapercibida antes de realizar pruebas epicutáneas en parche. Los pacientes presentan reacciones irritativas, empeoramiento o no mejoría de su dermatitis con el uso de corticoides tópicos(114). Es más frecuente en pacientes con alteración de la barrera cutánea, con dermatitis eccematosas previas, lesiones ulcerosas en piernas o dermatitis de estasis. También es frecuente la cosensibilización con otros medicamentos tópicos, así como sus vehículos o conservantes. Aunque de forma infrecuente, en relación con su amplio uso, se han descrito también reacciones alérgicas con el empleo de corticoides inhalados para tratar la rinitis o el asma(115-117), produciendo, en ocasiones, además de lesiones cutáneas, reacciones paradójicas, como exacerbación del asma o tos persistente(118). No deberíamos olvidar otras formas de administración, como

1184

Dermatitis de contacto inducida por medicamentos

posibles vías de sensibilización: enemas intestinales, infiltraciones asociadas a anestésicos locales, soluciones óticas, oftálmicas… Es posible que aparezcan reacciones cutáneas tras la administración sistémica de los corticoides en pacientes sensibilizados por contacto, como eccema, exantema, púrpura o urticaria(1,119). Los corticosteroides han sido divididos en 4 grupos basándose en su estructura y patrones de reactividad cruzada. En 1989, Coopman establece la primera clasificación que posteriormente ha sufrido algunas modificaciones y añadidos (Tabla IX)(120,121). El grupo D se ha dividido en dos subgrupos (D1 y D2) en relación a la presencia o ausencia de una sustitución metil en C16 y/o halogenización del anillo B, que tiene importantes connotaciones clínicas. El grupo D1 contiene un grupo metil en C16 y halogenización del anillo esteroide B. Estos medicamentos producen, con menor frecuencia, reacciones de sensibilización de contacto y tienen una mínima reactividad cruzada con otros grupos. Los corticoides pertenecientes al grupo D2 tienen ésteres lábiles con pérdida de los grupos metil C16 y de sustituciones halogénicas del anillo B. Son más lipofílicos y metabolizan rápidamente en la piel. Presentan una mayor reactividad cruzada con otras moléculas de su propio grupo, así como con los grupos A y budesonida (grupo B). En 1995, Lepoittevin(122) avanza en el estudio de reactividad cruzada de los corticosteroides, realizando un análisis computarizado conformacional, encontrando que las diferentes moléculas incluidas en cada grupo tienen una estructura similar. La budesonida presenta reactividad cruzada con su propio grupo y con ésteres del grupo D. Aparece como una mezcla de dos isoformas(123) (1:1): R y S. El isómero R sería el responsable de las reacciones con su propio grupo y el S con las moléculas del grupo D. Los corticoides más sensibilizantes son “profármacos” que, a causa de su alta lipofilia, penetran fácilmente en la piel, donde pueden sufrir procesos de degradación y metabolismo, dando lugar a la formación de nuevas moléculas. Las reacciones cruzadas podrían establecerse entre los productos de nueva formación y no entre los productos originales. Wilkinson sugiere que es posible que exista más de un sitio de reconocimiento inmunológico en la molécula de los corticoides(124). Sin embargo, hay características individuales en la metabolización cutánea que influyen en los patrones de reactividad cruzada observados. Esto sugiere que los ésteres lábiles son capaces de sensibilizar, tanto en su forma éster como en su forma metabolizada(113). Se ha sugerido que los corticoides se degradan a una forma reactiva corticoide-glioxal (por oxidación del acetaldehído) que luego reacciona con la arginina para formar el antígeno(124). Algunos autores han correlacionado los resultados de las pruebas epicutáneas en parche con corticoides con el grado de unión a la arginina, de modo que los corticoides más alergénicos son los que se unen más fácilmente a la arginina. La halogenación de la molécula parece disminuir esta capacidad, lo cual explicaría, quizá, por qué los corticoides halogenados son menos alergénicos(125). La detección de la dermatitis de contacto por corticosteroides se complica por el poder antiinflamatorio de estos medicamentos, lo que hace que la interpretación de las pruebas epi-

TABLA IX. Corticoides (clasificación de Coopman - Revisión 2004) OH

OH O

O

OH

HO

OH

HO

F O

O

Grupo A. Tipo hidrocortisona

Grupo C. Tipo betametasona

Tópicos Cloprednol Diclorisona acetato Fludrocortisona acetato Fluorometolona Fluprednisolona acetato Hidrocortisona Hidrocortisona-21-sodio Hemisuccinato medrisona Meprednisona 6-α-metilprednisolona acetato Metilprednisolona Prednisona sodio fosfato Tixocortol pivalato

Tópicos Betametasona-21-disodio fosfato Desoximetasona Dexametasona-disodio fosfato Difluocortolona pivalato Difluocortolona valerato Flumetasona Fluocortin butil Fluocortolona hexanoato Fluocortolona pivalato Fluocortolona caproato Fluprednideno acetato Halometasona

Sistémicos Cortisona acetato Hidrocortisona-21-acetato Metilprednisolona acetato Prednisolona acetato Prednisona

Sistémicos Betametasona (no valerato) Dexametasona acetato Parametasona acetato

OH

OH O

O

O

HO

HO

OR

O F O

O

Grupo B. Tipo triamcinolona acetónido

Grupo D. Tipo hidrocortisona 17-butirato

Tópicos Amcinónido Budesonida Desonida Fluocinolona acetónido Fluocinónido Flumoxonida Flunisolida Flurandrenólido Halcinónido

D1 tópicos Alcometasona dipropionato Betametasona valerato Betametasona dipropionato Clobetasol propionato Clobetasona butirato Diflorasona diacetato Fluticasona propionato Halobetasol Mometasona furoato

Sistémicos Triamcinolona acetónido Triamcinolona Triamcinolona benetónido Triamcinolona diacetato Triamcinolona hexacetónido

D2 sistémicos Beclometasona dipropionato Betametasona dipropionato D2 tópicos Hidrocortisona aceponato (17-butirato) Hidrocortisona valerato Prednicarbato Metilprednisolona aceponato

Alergia cutánea

cutáneas en parche sea difícil. La concentración que se debe probar es discutida (1% o menor), ya que dosis altas podrían presentar falsos negativos y dosis pequeñas no detectar las sensibilizaciones en piel sana (paradoja cutánea, cutaneous paradox). Es posible encontrar el “efecto reborde u ojo” en la zona de aplicación del parche, por la aparición de lesiones en el reborde, mientras que la zona central permanece intacta (donde predomina el efecto antiinflamatorio del medicamento). En ocasiones, la vasoconstricción local puede producir un blanqueo inicial de la zona y una posterior vasodilatación, ocasionando un eritema, que puede ser tomado como un falso positivo. Las reacciones tardías a los corticoides son frecuentes, desarrollando reacciones positivas a los 5-7 días de la aplicación, o incluso más tarde (advertir a los pacientes de esta posibilidad). Los vehículos más utilizados para probar corticoides son la vaselina, por su estabilidad (aunque presenta baja biodisponibilidad), y el alcohol(126), que tiene mayor biodisponibilidad y es más inestable pero, según algunos autores, sería más rentable(127,128). Otro vehículo que se ha propuesto es el denominado epi, mezcla que contiene 45% de alcohol, 10% de propilenglicol y 45% de alcohol isopropílico. Como marcadores de sensibilización a los corticoides, en la batería estándar se han empleado el pivalato de tixocortol (para el grupo A)(129,130) y la budesonida (para el grupo B y algunos ésteres del D, como hidrocortisona-17-butirato y prednicarbato). Los dos se emplean en el parche en vaselina(131). Se ha intentado emplear uno u otro por separado, los dos juntos o crear una “mezcla de corticoides” añadiendo hidrocortisona 17-butirato para mejorar la detección de sensibilizaciones. En caso de sospecha habría que probar, además de la batería de corticoides, los corticoides empleados por el paciente. Si se detecta sensibilización a un corticoide, se deben probar series de corticoides más amplias, para determinar los patrones de reactividad cruzada. Con esta medida, se puede aconsejar al paciente el tratamiento corticoideo (tópico y sistémico) más adecuado para el futuro(113). Si no es posible hacerse con el corticoide puro para preparar los parches, se puede emplear el preparado comercial en crema (que es más sensible que la presentación en ungüento)(126). Algunos autores sugieren, en los casos de reacciones positivas a múltiples corticoides, la realización de pruebas intradérmicas para determinar qué corticoide es el más seguro. Sin embargo, no se dispone habitualmente de corticoides en su forma pura para realizar estas pruebas, por lo que la prueba de uso con corticoides halogenados es la forma más simple de resolver esta duda(125). En la práctica, cuando un paciente no responde adecuadamente a los corticoides, todos los tratamientos tópicos deben suspenderse. Si la terapia con corticoides es absolutamente necesaria, podría emplearse uno de los corticoides del grupo “más seguro” (D1), especialmente la mometasona. Para uso sistémico, los derivados de la betametasona o de la dexametasona pueden ser apropiados. Recientemente, se ha descrito el caso de un paciente con historia previa de dermatitis de contacto por progesterona y estradiol que desarrolló una dermatitis de contacto a múltiples

1185

corticoides tópicos. Los autores comentan la posible sensibilización cruzada entre corticosteroides y hormonas sexuales, que tienen gran similitud estructural(132). Sistemas de liberación transdérmica Los dispositivos transdérmicos han sido comercializados para distribuir medicación sistémica a través de la piel, con numerosas ventajas respecto a otras formas de administración. Aunque cada dispositivo está diseñado específicamente teniendo en cuenta la farmacocinética del fármaco que va a distribuir, la estructura básica es similar: consiste en una membrana externa impermeable, un reservorio que contiene una solución del fármaco (a veces con una sustancia que aumenta la penetración), una membrana que controla la difusión a velocidad constante del fármaco a la piel y un adhesivo. La naturaleza oclusiva de estos sistemas hidrata y calienta la piel con lo que se aumenta la absorción del fármaco. Los fármacos actualmente comercializados para ser administrados por esta ruta son la escopolamina (hioscina), nitroglicerina, estradiol, nicotina, clonidina, testosterona, fentanilo y sufentanilo(133). Los efectos adversos locales asociados al uso de los sistemas de liberación transdérmica incluyen(134): 1. Dermatitis de contacto irritativa. Es más frecuente cuanto mayor es el tiempo de oclusión. Los fabricantes aconsejan por esta razón cambiar el lugar de aplicación de los parches. 2. Eritema. Suele ser transitorio. En el caso de la nitroglicerina, por su acción vasodilatadora, se observa una hiperemia reactiva al retirar el parche. También ocurre al retirar adhesivos sensibles a la presión(135). 3. Quemadura. Se ha descrito con la nitroglicerina, por calentamiento de los plásticos aluminizados de los discos en individuos expuestos a fugas de microondas o a desfibrilación(136,137). 4. Dermatitis de contacto alérgica. La oclusión de los sistemas de liberación transdérmica, con su capacidad de producir irritación, y el uso prolongado de algunos fármacos, aumentan la posibilidad de producir una sensibilización por contacto. La dermatitis de contacto alérgica se presenta con frecuencia después de algunas semanas y, a veces, años después de exposición continuada(133). Como alérgenos en potencia hay que considerar el adhesivo, la membrana de difusión, el solvente, el facilitador de la absorción y la sustancia activa. Si el alérgeno responsable es un componente estructural del sistema de liberación se puede sustituir por otro dispositivo diferente, ya que actualmente hay en el mercado una amplia oferta, y seguir con este tipo de administración. Sin embargo, en la mayoría de las reacciones de dermatitis alérgica de contacto demostradas, el alérgeno relevante ha sido el principio activo(1,133). La reacción se localiza, habitualmente, en el lugar de aplicación del parche en forma de irritación, enrojecimiento, inflamación y, a veces, vesiculación, pero puede aparecer también en las zonas de aplicación previas. Aunque es muy raro, es posible que la reacción eccematosa se extienda a localizaciones no asociadas con la aplicación de los parches. El tiempo que tarda en aparecer

1186

Dermatitis de contacto inducida por medicamentos

la reacción es variable, pero suelen pasar varios meses después del comienzo del tratamiento. Si la reacción es intensa, puede producirse una pigmentación postinflamatoria persistente; se trata de una reacción inespecífica debida al daño de los melanocitos. Otra forma de presentación de la dermatitis de contacto alérgica es el empeoramiento de la respuesta al fármaco. La urticaria de contacto es poco frecuente. En los casos en los que se ha demostrado que el principio activo es el responsable de la reacción alérgica, el riesgo de la administración sistémica es impredecible. A veces, la administración oral se tolera sin efectos adversos, lo cual sugiere que algunos factores locales (como la elevada concentración cutánea, la prolongada exposición y el efecto potenciador de la irritación debida a la oclusión) son importantes en la expresión de una dermatitis de contacto alérgica por estos sistemas(133). Sin embargo, teniendo en cuenta el riesgo potencial de desencadenar una reacción eccematosa generalizada, se aconseja la administración controlada, realizada por personal con experiencia y en medio hospitalario, cuando no haya una alternativa terapéutica adecuada(138). Se han descrito reacciones de contacto con los siguientes principios activos: La escopolamina (hioscina) es el único que se aconseja aplicar en la piel postauricular para aumentar la absorción, por lo que se aumenta el riesgo de desarrollar sensibilización cutánea. Se han descrito reacciones irritativas, tanto con el producto activo como con los parches con placebo. Según algunas series publicadas, hasta el 10% de los individuos expuestos sufren dermatitis alérgica de contacto. Las pruebas epicutáneas en parche se han realizado con escopolamina al 1,8% pet o 0,25% aq(139). No se han observado reacciones cruzadas mediante pruebas epicutáneas en parche con otros alcaloides estructuralmente relacionados, lo que indicaría la especificidad del antígeno de la escopolamina(140). Con la nitroglicerina (gliceril trinitrato) es frecuente la aparición de eritemas fisiológicos en la zona de aplicación y reacciones irritativas leves, que desaparecen espontáneamente tras la retirada del parche. Se han descrito reacciones irritativas más graves caracterizadas por quemazón y eritema macular en el lugar de la aplicación(141). La dermatitis de contacto alérgica es rara(135,142,143). Se ha publicado un caso de dermatitis generalizada con este tratamiento(144). La aplicación repetida de los parches en las mismas localizaciones es un factor de riesgo. Algunos de los sistemas de liberación empleaban adhesivos de acrilatos, implicados en algunos casos como alérgenos. En los pacientes con alergia demostrada a la nitroglicerina, la administración por vía oral ha sido bien tolerada(142-144). El estradiol está disponible como betaestradiol para terapia hormonal sustitutoria. Hasta un 20% de las mujeres tratadas presentan eritema e irritación en el lugar de la aplicación, que causa la interrupción del tratamiento en un 8% de las pacientes(145). El agente responsable, en la mayoría de los casos, está en el sistema de liberación, no en el principio activo. El clima cálido y húmedo acentúa los efectos de la oclusión. Otros factores implicados son la frecuencia y el lugar de la aplicación (mayor frecuencia de reacciones irritativas en abdomen o espalda).

Alternando la colocación de los parches en nalgas se reducen hasta un 92% los casos de irritación que aparecen aplicando los parches en la misma zona en el abdomen(146). Los escasos estudios que se han realizado para demostrar la capacidad de estos parches para producir fotosensibilización han dado resultados negativos(147). Se han descrito algunos casos de dermatitis alérgica de contacto por el adhesivo, la hidroxipropilcelulosa (un componente del reservorio), el alcohol (un favorecedor de la absorción) y el estrógeno(133). Los efectos adversos más frecuentes de los parches de nicotina son cutáneos: prurito (16-29%), eritema (7-25%) y edema (2-7%). La mala tolerancia cutánea es un problema significativo, que ocasiona la interrupción del tratamiento en el 2-5% de los pacientes(148). Se ha demostrado dermatitis de contacto alérgica en algunos pacientes mediante pruebas epicutáneas en parche con nicotina al 10% en solución acuosa(149). La clonidina es un antihipertensivo con capacidad moderada para unirse a las proteínas, lo que dificulta su distribución transdérmica. Para solucionar este problema, se incluye una dosis de clonidina en el adhesivo(133). Es poco irritante y produce enrojecimiento transitorio(150). Sin embargo, se ha demostrado su capacidad para producir dermatitis alérgica de contacto(150-153), con una frecuencia de sensibilización entre el 0 y el 50% y con mayor incidencia en sujetos de raza blanca y en mujeres(151,152). La mayoría de los pacientes sensibilizados llevaban en tratamiento 20 semanas, aunque también hay casos aislados tras un año(150,151). Esta alta frecuencia de sensibilización podría ser debida a que los parches se aplican durante una semana en una zona concreta y a la importante unión a las proteínas. Las reacciones eccematosas se localizan habitualmente en el lugar de aplicación del parche y, en algunos casos, se presentan reacciones generalizadas de tipo exantemático. Las reacciones cutáneas son la indicación más común para suspender este tratamiento, asociándose también con frecuencia a abandonos terapéuticos por parte del paciente(133). Se ha sugerido la posibilidad de un pretratamiento de la zona con corticoides tópicos, lo que disminuiría las reacciones y aumentaría sus niveles sanguíneos(154). En los pacientes sensibilizados, el riesgo de la administración oral es bajo(150,155). Aunque es raro, la sensibilización a la clonidina se ha asociado en alguna ocasión a disminución en la absorción del fármaco e hipertensión refractaria. Las pruebas epicutáneas en parche con clonidina se han realizado al 1 y 9% en vaselina(150,153). Un componente del reservorio, el poliisobutileno, también ha sido implicado en un caso de dermatitis de contacto alérgica(133). Tópicos oftálmicos Los principales fármacos responsables de las dermatitis de contacto relacionadas con las preparaciones de uso oftálmico, incluidas las soluciones empleadas para el mantenimiento de las lentes de contacto, son los antibióticos, anestésicos locales, bloqueantes beta-adrenérgicos, midriáticos, mióticos, antivirales, antihistamínicos, corticoides, AINE y conservantes, entre otros. En la Tabla X se especifican las concentraciones y vehículos para las pruebas epicutáneas en parche(156-166).

Alergia cutánea

TABLA X. Tópicos oftálmicos: pruebas epicutáneas en parche Fármacos Conservantes Benzalconio, cloruro de Benzetonio, cloruro de Clorhexidina, gluconato de Cetalconio, cloruro de EDTA, sodio Sórbico, ácido Thimerosal (merthiolate) Bloqueantes betaadrenérgicos Befunol Betaxolol Levobunol, clorhidrato de Metipranolol Metoprolol Timolol Midriáticos Atropina, sulfato de Ciclopentolato, hidrocloruro de Dipivefrina, hidrocloruro de Epinefrina, clorhidrato de Fenilefrina, clorhidrato de Escopolamina, hidrobromuro de Tropicamida Antihistamínicos Clorfeniramina, maleato de Cromoglicato sódico de Ketotifeno, fumarato de

Concentración

Vehículo

0,1% 1% 1% 0,1% 1% 2,5% 0,1%

Agua Agua Agua Agua Agua Vaselina Vaselina

1% 1-2-5% 1% 2% 3% 0,5%

Agua Agua Agua Agua Agua Agua

1-2% 0,1-0,5% 0,5% 1% 10% 5% 0,25-2,5% 5%

Agua Agua Agua Agua Agua Vaselina Agua Agua

5% 2% 0,069%

Vaselina Vaselina Agua

Limpiadores enzimáticos (para lentes de contacto) Papaína 1% Vaselina Tegobetaína 1% Agua Mióticos Amlexanox Ecotiopato, yoduro de Nafazolina Oximetazolina Pilocarpina Tolazolina Otros Ácido epsilon amino caproico D-penicilamina Resorcinol Rubidio, yoduro de

1% 1% 0,5% 0,05% 1% 4% 10%

Vaselina Agua Agua Agua Agua Vaselina Agua

1% 1-2,5-3% 1% 1%

Agua Agua Vaselina Vaselina

Los síntomas pueden estar limitados al ojo (conjuntivitis de contacto alérgica) o implicar también la piel periocular y los párpados(1). El diagnóstico de urticaria de contacto puede ser complicado cuando se afectan los ojos. La respuesta típica de pápula y eritema puede no ser aparente y el diagnóstico es sugerido más por síntomas como quemazón o prurito, que aparecen de forma inmediata a la aplicación del fármaco. Se ha descrito con pilocarpina(160).

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Los artículos que evalúan la posible reactividad cruzada entre los bloqueantes betaadrenérgicos ofrecen resultados no homogéneos. Algunos autores encuentran casos de posible reactividad cruzada; en otros, sensibilizaciones múltiples y, por último, ausencia de reactividad cruzada. En cualquier caso, la frecuencia de reacciones cruzadas parece baja, por lo que se puede encontrar sin dificultad un fármaco alternativo(159,167). Identificar los alérgenos de contacto mediante pruebas epicutáneas en parche con medicamentos oftálmicos puede ser dificultoso por varias razones(9,168). • Ausencia de baterías estándar actualizadas para medicamentos oftálmicos. • Falta de disponibilidad de los compuestos sospechosos en estado puro. • Las técnicas convencionales de parches pueden no detectar casos de alergia a productos oftálmicos. • La irritabilidad de la región periorbitaria puede simular reacciones alérgicas de contacto. Con el fin de detectar sensibilizaciones débiles en pacientes con tratamientos prolongados con estos medicamentos, algunos autores recomiendan métodos diagnósticos que aumentan la sensibilidad de las pruebas epicutáneas en parche como: • Aplicación de pruebas epicutáneas en parche sobre piel denudada(1,163). • Escarificación previa de la zona con una lanceta(1,169). • Realización de una punción previa sobre la zona en que se va a colocar el parche(170). • Aumento de la concentración de los medicamentos probados(171,172). • Aumento del área del parche (4 cm2)(173). • Pretratamiento del área en que se va a colocar el parche con sodio laurilsulfato (40 µg al 0,5% de solución acuosa)(174). Como alternativas a las pruebas epicutáneas en parche, en caso de persistir la negatividad y existir una alta sospecha de sensibilización, se podrán realizar pruebas intradérmicas con los medicamentos implicados(175) o pruebas de uso, como la de interrupción-reintroducción del medicamento o la aplicación repetida (ROAT) de éste(168,171). No existen estudios comparativos con estas técnicas ni tampoco series amplias de casos o estudios multicéntricos, por lo que no existe un método idóneo para el estudio de aquellos casos en que las pruebas epicutáneas en parche son negativas. Vacunas Además de las sustancias vacunales, los fármacos incluidos en la composición de las vacunas pueden ser responsables de dermatitis de contacto: conservantes (fenol, 2-fenoxietanol, formaldehído, thiomersal), excipientes (dextrano, glutamato, gelatina, hidróxido de aluminio), antibióticos (estreptomicina, kanamicina, neomicina, polimixina B) y contaminantes asociados al medio de cultivo (huevo, células embrionarias de pollo). Se han descrito reacciones locales como urticaria, eccema, reacciones inflamatorias y nódulos subcutáneos(176). La aparición de nódulos subcutáneos dolorosos y persistentes en el punto de inyección no es frecuente (0,5-6%, según

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Dermatitis de contacto inducida por medicamentos

los autores). Se han relacionado con la administración de vacunas de la gripe, polio, tétanos-difteria-tos ferina y hepatitis B y con extractos de inmunoterapia y se han atribuido principalmente a reacciones de hipersensibilidad retardada al hidróxido de aluminio. Los pacientes aquejan episodios recurrentes de prurito y dolor locales, habitualmente relacionados con la administración de las sucesivas dosis de las vacunas, después del contacto con objetos que contienen aluminio (pasta de dientes, soportes de las pruebas epicutáneas en parche, desodorantes, estropajos, etc.) o tras la exposición ambiental al alérgeno. Existen dos hipótesis que podrían explicar estas reacciones: 1. Efecto tóxico directo no alérgico (reacción a cuerpo extraño) frente al aluminio. Se ha demostrado la existencia de partículas de aluminio en los nódulos mediante tinciones especiales y microscopía electrónica. 2. Reacción de hipersensibilidad retardada por aluminio. Ha sido sugerida por los hallazgos de la anatomía patológica y las pruebas epicutáneas en parche positivas con cloruro de aluminio o con los soportes de aluminio utilizados para las pruebas epicutáneas en parche (Finn chambers). García-Patos y cols. distinguen un patrón histológico inicial en las biopsias de los nódulos, que corresponde al patrón de reacción frente a un cuerpo extraño, y un segundo patrón, más tardío, en algunos casos de hipersensibilidad retardada. Las pruebas epicutáneas en parche no siempre son útiles para evaluar las lesiones. Algunos autores han sugerido que las pruebas intradérmicas serían más sensibles(177). Se ha conseguido una mejoría sintomática transitoria con antihistamínicos orales, corticoides y/o capsaicina en crema(176,177). En pacientes con síntomas intensos, está indicada la exéresis quirúrgica(177). Se ha descrito en un caso la eliminación espontánea de los nódulos al exterior(178). Si se confirma la reacción al aluminio, es aconsejable evitar los preparados que lo incluyan y, si no es posible, la administración por vía intramuscular permite una mejor difusión del adsorbente(176). La mayoría de los autores que observan reacciones con vacunas que incluyen en su composición timerosal obtienen pruebas epicutáneas en parche positivas con timerosal al 0,1% en vaselina. La positividad no contraindica la vacunación con soluciones que incluyan este conservante(179-181). La administración intramuscular disminuiría el riesgo de reacciones locales exageradas con estos preparados(176). Se recomienda el uso de diferentes agujas para extraer el contenido del vial y para la posterior administración, evitando así el contacto del contenido con la piel(181). Lee-Wong y cols. comunican un caso de dermatitis generalizada tras la administración de una vacuna antigripal que contenía timerosal(182). No hay artículos en la literatura médica que relacionen las reacciones adversas asociadas a las vacunas con la presencia en las mismas de trazas de antibióticos y tan sólo hay publicado un caso de reactivación de una dermatitis de contacto por formaldehído tras la administración de una vacuna que contenía este conservante. Por lo tanto, no existe contraindicación para la vacunación con soluciones que contengan estos productos en sujetos con pruebas epicutáneas en parche positivas a la neomicina o al formaldehído(176,183).

Como curiosidad, comentamos el caso de un paciente que presentó una dermatitis de contacto debida a la aplicación de alcohol con un algodón de forma previa a la administración de una vacuna(184). Heparinas y heparinoides Las heparinas son mezclas complejas de mucopolisacáridos producidos por el intestino y los pulmones del ganado bovino y del porcino. Se comportan como haptenos con carga negativa que se unen fuertemente a las proteínas dérmicas y subcutáneas formando un antígeno completo. Sin embargo, las fracciones que inducen la sensibilización no se han determinado(185). La sensibilización es más frecuente en las mujeres que en los hombres, a menudo con obesidad(186). Las heparinas y sus derivados se clasifican en 4 grandes grupos: 1. Heparinas no fraccionadas (de masa molecular elevada: 1020 kDa): heparina sódica y heparina cálcica. 2. Heparinas de masa molecular baja (4-6 kDa): bemiparina, dalteparina, enoxaparina, nadroparina, reviparina, certoparina y tinzaparina. 3. Heparinas de masa molecular ultrabaja: el fondaparinux sódico (1.728 Da) es un pentasacárido sulfatado de larga vida media, primero de un nuevo grupo de heparinas sintéticas, que reproducen la estructura de ésta. A pesar de la similitud estructural con las heparinas, no se encontraron en los estudios iniciales reactividad cruzada con éstas(187-190). Posteriormente, se han publicado 3 casos de sensibilización y reactividad cruzada a este fármaco, sin que se haya podido demostrar un antígeno común o la formación de un nuevo epítopo(186,191,192). 4. Heparinoides: danaparoid, pentosano polisulfato de sodio. Se han descrito numerosos casos de reacciones cutáneas de hipersensibilidad celular retardada en el punto de inyección de las heparinas(185,193-202). Aparecen días o semanas después de la inyección en forma de una placa eritematosa infiltrada o eccematiforme. A veces, se asocian lesiones a distancia de tipo exantema maculopapuloso o de eccema generalizado(203), en particular cuando el tratamiento no se interrumpe. Estas lesiones remiten en unos días una vez que se suspende la heparina responsable. En el diagnóstico diferencial de estas lesiones hay que tener en cuenta otras reacciones inmunoalérgicas producidas por las heparinas: necrosis cutáneas que pueden acompañar a la trombopenia inducida por la heparina, reacciones inmediatas urticariales, vasculitis, hipereosinofilias y exantema fijo pigmentado. La confirmación de la sensibilización a la heparina se realiza mediante pruebas epicutáneas en parche con el fin de descartar la sensibilización a los antisépticos empleados antes de la inyección, al níquel de las agujas y a los conservantes (estos últimos, raramente son responsables). Se prueba, no sólo la heparina sospechosa, sino también sus alternativas terapéuticas: heparinas no utilizadas, heparinoides y otros anticoagulantes sin relación con la heparina (como la hirudina y sus formas recombinantes: lepirudina y desirudina) a las concentraciones terapéu-

Alergia cutánea

ticas. Si las pruebas epicutáneas en parche son negativas, se pueden realizar pruebas intradérmicas (preparados comerciales) con lecturas inmediata y a las 24 horas y, si son negativas, durante la semana siguiente (no es excepcional que estas pruebas se positivicen al 3º-4º día)(193). Puede existir una activación ulterior de unas pruebas epicutáneas en parche negativas tras una posterior readministración del medicamento implicado(204). Ni las pruebas epicutáneas en parche ni la intradermorreacción son infalibles para detectar la sensibilización a las heparinas y heparinoides; la administración subcutánea, por el contrario, es altamente fiable(185). Con frecuencia existe una polisensibilización a varias heparinas y es posible también la existencia de reacciones cruzadas entre las diferentes heparinas y los heparinoides. Las reacciones cruzadas son imprevisibles y con diferentes patrones de reactividad (monosensibilizaciones, heparinas y heparinoides, diferentes heparinas entre sí). Esto sugiere la existencia de más de un epítopo antigénico(205,206). La actitud terapéutica a seguir no puede ser generalizada. Las pruebas cutáneas son de gran ayuda en este sentido. En los casos de reacciones cutáneas moderadas con la administración subcutánea de las heparinas de bajo peso molecular y/o heparinoides se han propuesto varias opciones en el caso de que las pruebas diagnósticas sean positivas para ambos: 1. Administración intravenosa de una heparina de masa molecular elevada. Aunque suele ser bien tolerada(207-209), no todos los autores coinciden en esta práctica por el riesgo de producir una reacción generalizada(193,195,198,199,201). 2. Administración subcutánea de una heparina de masa molecular baja o de un heparinoide (preferentemente, pentosan polisulfato) asociado a un corticoide tópico(193). 3. Administración subcutánea de fondaparinux sódico, que ha demostrado ser una heparina segura en casos de sensibilizaciones previas, siendo rara la sensibilización a ésta(186,191,192). 4. Administración de hirudinas recombinantes. Parecen ser otra opción segura, ya que su estructura química de naturaleza polipeptídica es diferente de la de las heparinas(210). Sin embargo, su utilización no está exenta de posibles reacciones inmediatas(211,212) o tardías(213-215). 5. Un heparinoide, el pentosano polisulfato de sodio, utilizado de forma sistémica, puede ser una alternativa en pacientes sensibilizados a heparinas de alto y bajo peso molecular. La conducta que se debe seguir está condicionada por la urgencia de encontrar un anticoagulante alternativo y por la disponibilidad en el mercado de nuevas opciones terapéuticas. Es indispensable evaluar en cada paciente la relación beneficioriesgo(193). Otros fármacos, vehículos y aditivos de las preparaciones tópicas Además de los fármacos anteriormente referidos, existe un gran número de fármacos tópicos (como los empleados para tratar el acné, el psoriasis o la alopecia) y vehículos y aditivos de las preparaciones tópicas capaces de inducir dermatitis de contacto. En el apéndice de concentraciones de pruebas epicutáneas en

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parche del Tratado se ha realizado una revisión actualizada de los medicamentos, vehículos y aditivos más importantes.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la dermatitis de contacto por medicamentos no siempre es fácil. Es fundamental realizar una historia clínica detallada en la que se describa el tiempo de evolución de las lesiones, sus características y localización, los fármacos aplicados y el tratamiento realizado, la posible relación con otros desencadenantes no farmacológicos (laborales, cosméticos, plantas, etc.), la exposición solar, la existencia de brotes previos y los antecedentes personales (especialmente, si existen enfermedades cutáneas o de base que requieran tratamiento de mantenimiento). A la exploración, el aspecto de la dermatitis de contacto por medicamentos tópicos no es diferente de la causada por otros desencadenantes. Es importante tener en cuenta que las zonas afectadas no sólo son aquellas en las que el paciente se ha aplicado el fármaco conscientemente, ya que no es infrecuente que de forma inadvertida se lo aplique en zonas para las que no estaba indicado(216,217). La herramienta diagnóstica más útil en la dermatitis de contacto son las pruebas epicutáneas en parche. Pretenden demostrar qué sustancias son las responsables de este cuadro reproduciendo de forma artificial la exposición a ellas(216-218). La metodología, en el caso de los medicamentos, es igual que para otros contactantes (véase capítulo correspondiente), pero es importante tener en cuenta las siguientes consideraciones: 1. El agente responsable puede ser el principio activo, algún conservante o el vehículo del fármaco sospechoso. 2. El paciente debe facilitar todos los productos que se ha aplicado o, al menos, sus nombres comerciales (por ley, los fabricantes deben especificar los componentes incluidos en el fármaco). 3. Se aplicará siempre la batería estándar del GEIDC, ya que incluye sustancias que forman parte de la composición de múltiples fármacos tópicos (perfumes, conservantes, emolientes, colofonia, parafenilendiamina, neomicina y caínas). 4. La mayoría de los medicamentos tópicos pueden probarse “tal cual”, con excepción de aquellos que incluyan componentes de conocido poder irritante o cáustico. En el caso de que en su composición incluyan solventes volátiles que pudieran ser irritantes, deben dejarse al aire para que se evaporen antes de aplicarlos(219). 5. Lo ideal es probar todos los componentes por separado utilizando extractos estandarizados en concentraciones y vehículos apropiados. Es posible conseguir algunos de los componentes de los fármacos a través de distribuidores especializados (Chemotechnique, Bial-Arístegui, Martí-Tor, Leti, Herbal) o prepararlos a partir de la materia prima facilitada por el fabricante en diferentes vehículos y a distintas concentraciones. 6. En el supuesto de tener que probar una sustancia sin que haya referencias en la bibliografía, se aconseja preparar varias

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Dermatitis de contacto inducida por medicamentos

concentraciones a partir de la que se emplea para su uso comercial, comenzando por una concentración 100 veces inferior, que se aumentará según los resultados. Como vehículos se pueden emplear vaselina, agua destilada, alcohol, dimetilsulfóxido, acetona...(216). 7. A la hora de realizar la lectura de las pruebas, se tendrán en cuenta las mismas consideraciones metodológicas que en el caso de la dermatitis de contacto de otro origen, así como la posible existencia de reacciones falsas positivas y negativas (sobre todo si se emplean productos comerciales o se realizan pruebas con sustancias no estandarizadas). Si se obtiene una reacción débilmente positiva, hay que repetir la prueba para confirmarla. En general, las reacciones irritativas no producen resultados reproducibles. El realizar las pruebas en controles normales puede ayudar también para descartar las reacciones irritativas(219). 8. Las pruebas directas con los preparados tópicos comerciales pueden dar falsos negativos, ya que las concentraciones de los principios activos y otros componentes son, con frecuencia, inferiores a las requeridas para las pruebas epicutáneas en parche. Sin embargo, hay que recordar que, a veces, los productos comerciales producen reacciones positivas mientras que los componentes probados por separado resultan negativos; fenómeno conocido como “alergia a la mezcla” (compound allergy)(1). Como técnicas modificadas de las pruebas epicutáneas en parche podemos emplear las pruebas abiertas (open tests). El producto que se va a probar, tal cual o disuelto en agua o en otros solventes (etanol, acetona, éter...), se coloca en la piel y se deja secar sin cubrir. Para los líquidos, cremas y ungüentos, se aplicará 0,1 mL en un área de 5 x 5 cm ó 10-30 µL en un área de 1 x 1 cm (ello dependerá de la reacción previa y si se sospecha una urticaria de contacto no inmunológica). La zona de aplicación suele ser la cara anterior del antebrazo, pero es menos reactiva que la zona superior del brazo o la espalda. Por ello, a veces es aconsejable realizar la prueba en las zonas previamente afectas. La lectura se realizará a intervalos regulares durante los primeros 30-60 minutos después de la aplicación, sobre todo si la historia es sugestiva de reacciones inmediatas o urticaria de contacto, y es aconsejable que el paciente permanezca en el centro al menos durante 2 horas; las lecturas posteriores se realizarán a las 48 y 96 horas. Los criterios de interpretación son los mismos que en las epicutáneas en parche, con oclusión para las reacciones tardías; en las reacciones inmediatas inmunológicas, puede aparecer eritema, edema y habones a los 15-30 minutos, que desaparecen en pocas horas; en las no inmunológicas, el comienzo de la reacción puede ser más tardío (1-2 horas), pero la evolución es similar. Se recomiendan estas pruebas en los siguientes casos: 1. Como primer paso, cuando se prueben sustancias o productos poco definidos o conocidos, como suele ocurrir con algunos fármacos aportados por el paciente. 2. Con sustancias volátiles. 3. Con fármacos que pueden resultar muy fuertes al aplicarlos sobre la piel.

4. En el diagnóstico de las reacciones de contacto inmediatas(216,218,220). Otra alternativa válida es el test de uso o ROAT (repeated open application test). La finalidad de esta prueba es reproducir la aplicación habitual de un determinado producto con el fin de comprobar si es o no el responsable de la dermatitis que aqueja el paciente. Puede emplearse antes de realizar las pruebas epicutáneas en parche, empleando el producto que el paciente sospecha, o con el fin de confirmar un resultado de una prueba epicutánea en parche(218). Las sustancias que se prueben, sean productos comerciales tal cual o preparados especiales para las pruebas epicutáneas en parche, se aplicarán 2 veces al día durante 7 días en la cara súpero-externa del brazo, fosa antecubital o en la zona escapular. El tamaño del área de prueba no parece crucial (se puede obtener un resultado positivo sobre un área de 1 x 1 cm 1-2 días después que sobre un área mayor). La cantidad de sustancia que se prueba es aproximadamente de 0,1 mL para un área de 5 x 5 cm y 0,5 mL para un área de 10 x 10 cm. Una respuesta positiva (dermatitis eccematosa) aparece habitualmente entre el 2º-4º días. Se debe advertir al paciente que suspenda la aplicación en cuanto aparezca la reacción(221). A veces, la prueba se realiza en el lugar de la dermatitis original, una vez ésta se haya resuelto, como ocurre con la dermatitis que afecta a los párpados o axilas(218,219). Para el diagnóstico de las reacciones de contacto inmediatas, pueden emplearse las pruebas intraepidérmicas (prick test), la escarificación (scratch test), la cámara cutánea (chamber test), la cámara cutánea con escarificación previa (scratch-chamber test), las pruebas abiertas y la prueba de frotamiento (rubbing test). La mayoría de ellas son bien conocidas por el alergólogo, por lo que no procede su descripción detallada en este capítulo, aunque sí es interesante recordar que: 1. Deben ser realizadas en el medio adecuado y con personal entrenado para tratar las posibles complicaciones sistémicas que pudieran aparecer. 2. Las concentraciones y vehículos no están estandarizados para la mayoría de los fármacos, por lo que se requieren controles. 3. En la prueba de la cámara cutánea, el producto en prueba se coloca utilizando la técnica de las pruebas epicutáneas en parche durante 15-20 minutos, luego se descubre y se realiza la lectura(220). 4. La técnica de la cámara cutánea con escarificación previa consiste en cubrir la zona donde se ha realizado una escarificación (con una cámara Finn, por ejemplo) durante 1520 minutos con el fin de evitar la desecación de la sustancia que se está probando. La determinación de la IgE específica puede ser de ayuda en los casos de urticaria de contacto inmunológica(216-218). Si se sospecha una reacción de fotosensibilidad se realizarán fotoparches (la técnica se describe en el capítulo “Fotodermatitis”). Aunque la biopsia no suele ser utilizada en el diagnóstico de la dermatitis de contacto, puede ser útil en casos dudosos, con el fin de descartar otras dermatosis inflamatorias(217).

Alergia cutánea

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TRATAMIENTO

14. Huygens S, Goossens A. An update on airborne contact dermatitis. Contact Dermatitis 2001; 44: 1-6.

El tratamiento de la dermatitis de contacto por fármacos sigue los mismos criterios que las dermatitis de otro origen; lo importante es evitar la causa(222). Una vez que se identifica el alérgeno responsable, se debe explicar al paciente, de forma detallada, la forma de evitarlo. Para ello hay que facilitarle una lista con los sinónimos de esa sustancia y los productos en los que suele ir incluida e inculcarle la idea de que debe leer las etiquetas de cualquier producto (no sólo de los medicamentos) antes de su aplicación. Asimismo, se le debe advertir de la posible existencia de reacciones cruzadas y sugerirle las alternativas para la sustancia a la que está sensibilizado(219,222). En caso de necesitar el fármaco por vía sistémica, se realizará su administración controlada en medio hospitalario y con personal con experiencia(133). Con el fin de prevenir la dermatitis de contacto, se debe evitar la aplicación tópica de sensibilizantes potentes y, en particular, de antibióticos y de antihistamínicos(1).

15. Lahti A, Basketter D. Immediate contact reactions. En: Rycroft RJG, Menné T, Frosch PJ, Lepoittevin, eds. Textbook of Contact Dermatitis. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2001. p. 113-32.

BIBLIOGRAFÍA

24. Romaguera C. Dermatitis de contacto por administración sistémica del alérgeno. En: Grimalt F, Romaguera C, eds. Dermatitis de contacto. 2ª ed. España: Syntex Latino; 1987. p. 67-70.

1.

Brandao FM, Goossens A, Tosti A. Topical drugs. En: Rycroft RJG, Menné T, Frosch PJ, Lepoittevin, eds. Textbook of Contact Dermatitis. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2001. p. 689-723.

2.

Gielen K, Goossens A. Occupational allergic contact dermatitis from drugs in healthcare workers. Contact Dermatitis 2001; 45: 273-9.

3.

Perrenoud D. Les allergies de contact medicamenteuses. Rev Med Suisse Romande 1996; 116: 221-7.

4.

Pelta R. Reacciones adversas por medicamentos de uso tópico. En: Pelta R, Vivas E, eds. Reacciones adversas medicamentosas. Valoración clínica. Madrid: Ediciones Díaz de Santos S.A.; 1992. p. 221-39.

5.

Lepoittevin JP. Molecular aspects of allergic contact dermatitis. En: Rycroft RJG, Menné T, Frosch PJ, Lepoittevin, eds. Textbook of Contact Dermatitis. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2001. p. 61-89.

6.

Siegel DM. Contact sensitivity and recalcitrant wounds. Ostomy Wound Manage 2000; 46 (1A Suppl): 65S-74S; quiz 75S-76S.

7.

Machet L, Couhe C, Perrinaud A, Hoarau C, Lorette G, Vaillant L. A high prevalence of sensitization still persists in leg ulcer patients: a retrospective series of 106 patients tested between 2001 and 2002 and a meta-analysis of 1975-2003 data. Br J Dermatol 2004; 150: 929-35.

8.

Nardelli A, Degreef H, Goossens A. Contact allergic reactions of the vulva: A 14-year review. Dermatitis 2004; 15: 131-6.

9.

Herbst RA, Uter W, Pirker C, Geier J, Frosch PJ. Allergic and non-allergic periorbital dermatitis: patch test results of Dermatology during a 5-year period. Contact Dermatitis 2004; 51: 13-9.

10. Millard TP, Orton DI. Changing patterns of contact allergy in chronic inflammatory ear disease. Contact Dermatitis 2004; 50: 83-6. 11. Agner T, Menné T. Individual predisposition to irritant and allergic contact dermatitis. In: Rycroft RJG, Menné T, Frosch PJ, Lepoittevin, eds. Textbook of Contact Dermatitis. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2001. p. 175-85. 12. Frosch PJ. Clinical aspects of irritant contact dermatitis. En: Rycroft RJG, Menné T, Frosch PJ, Lepoittevin, eds. Textbook of Contact Dermatitis. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2001. p. 313-54. 13. Veien NK. General aspects. En: Rycroft RJG, Menné T, Frosch PJ, Lepoittevin, eds. Textbook of Contact Dermatitis. 3rd ed. Berlin: SpringerVerlag; 2001. p. 255-310.

16. Wakelin SH. Contact urticaria. Clin Exp Dermatol 2001; 26: 132-6. 17. De Groot AC. Dermatological drugs, topical agents and cosmetics. En: Dukes MNG, Aronson JK, eds. Meylers’s side effects of drugs. 14th ed. Ámsterdam: Elsevier; 2000. p. 447-80. 18. Camarasa JG. Urticaria por contacto. En: Grimalt F, Romaguera C, eds. Dermatitis de contacto. 2ª ed. España: Syntex Latino; 1987. p. 95-101. 19. White IR. Phototoxic and photoallergic reactions. En: Rycroft RJG, Menné T, Frosch PJ, Lepoittevin, eds. Textbook of Contact Dermatitis. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2001. p. 369-80 20. Deleo VA. Photocontact dermatitis. Dermatol Ther 2004; 17: 279-88. 21. Goossens A. Photoallergic contact dermatitis. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004; 20: 121-5. 22. Goh CL. Non-eczematous contact reactions. En: Rycroft RJG, Menné T, Frosch PJ, Lepoittevin, eds. Textbook of Contact Dermatitis. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2001. p. 415-31. 23. Lazarov A, Ingber A. Pustular allergic contact dermatitis to isoconazole nitrate. Am J Contact Dermat 1997; 8: 229-30.

25. Barbaud A. Réactions cutanées aux médicaments topiques. Rev Prat 2000; 50: 1324-8. 26. Menné T, Veien NK. Systemic contact dermatitis. En: Rycroft RJG, Menné T, Frosch PJ, Lepoittevin, eds. Textbook of Contact Dermatitis. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2001: 357-66. 27. Hausermann P, Harr T, Bircher AJ. Baboon syndrome resulting from systemic drugs: is there strife between SDRIFE and allergic contact dermatitis syndrome? Contact Dermatitis 2004; 51: 297-310. 28. Gonzalo-Garijo MA, Pérez-Calderón R, Argila D, Rodríguez-Nevado I. Erythrodermia to pseudoephedrine in a patient with contact allergy to phenylephrine. Allergol Immunopathol 2002; 30: 239-42. 29. Brackett C, Singh H, Block JH. Likelihood and mechanisms of cross-allergenicity between sulfonamide antibiotics and other drugs containing a sulfonamide functional group. Pharmacotherapy 2004; 24: 856-70. 30. Ophaswongse S, Maibach H. Topical nonsteroidal antiinflammatory drugs: allergic and photoallergic contact dermatitis and phototoxicity. Contact Dermatitis 1993; 29: 57-64. 31. Mathelier-Fusade P, Leynadier F. Crossreactions in contact dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol 1997; 15: 477-84. 32. Jerez J, García-Abujeta JL, Fernández L et al. Dermatitis de contacto. Reacciones cruzadas. Rev Esp Alergol Inmunol 1992; 8 (Extr 2): 35-48. 33. Romano A, Guéant-Rodríguez RM, Viola M, Gaeta F, Caruso C, Guéant JL. Cross-reactivity among drugs: Clinical problems. Toxicology 2005; 209: 169-79. 34. Depta JPH, Pichler WJ. Cross-reactivity with drugs at T cell level. Curr Opin Clin Immunol 2003; 3: 261-7. 35. Bashir SJ, Maibach HI. Compound allergy. An overview. Contact Dermatitis 1997; 36: 179-83. 36. Smeenk G, Kerckhoffs HPM, Schreurs PHM. Contact allergy to a reaction product in Hirudoid cream: an example of compound allergy. Br J Dermatol 1987; 116: 223-31. 37. Tanglertsampan C, Maibach HI. The role of vehicles in diagnostic patch testing. A reappraisal. Contact Dermatitis 1993; 29: 169-74. 38. Rietschel RL. The patch test as an exercice in cutaneous pharmacokinetics. Does compound allergy exist? Arch Dermatol 1992; 128: 678-9.

1192

Dermatitis de contacto inducida por medicamentos

39. Lebrec H, Kerdine S, Gaspard I, Pallardy M. Th1/Th2 responses to drugs. Toxicology 2001; 158: 25-9.

63. Heikkilä H, Stubb S, Reitamo S. A study of 72 patients with contact allergy to tioconazole. Br J Dermatol 1996; 134: 678-80.

40. Lebrec H, Bachot N, Gaspard I et al. Mechanisms of drug-induced allergic contact dermatitis. Cell Biol Toxicol 1999; 15: 57-62.

64. Motley RJ, Renolds AJ. Contact allergy to 2,4-dichlorophenylethyl imidazole derivatives. Contact Dermatitis 1988; 19: 381-2.

41. Guinn JD, Kincannon J. Medication-induced contact reactions. Clin Dermatol 1997; 15: 511-25.

65. Baes H. Contact sensitivity to miconazole with ortho-chloro cross-sensitivity to other imidazoles. Contact Dermatitis 1991; 24: 89-93.

42. Gonçalo M, Figueredo A, Gonçalo S. Hypersensitivity to thimerosal: the sensitizing moiety. Contact Dermatitis 1996; 34: 201-3.

66. Holdiness MR. Contact dermatitis from topical antiviral drugs. Contact Dermatitis 2001; 44: 265-9.

43. Serrano G, Fortea JM, Latasa JM et al. Photosensitivity induced by fibric acid derivatives and its relation to photocontact dermatitis to ketoprofen. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 204-208.

67. Camarasa JG, Serra-Baldrich E. Allergic contact dermatitis from acyclovir. Contact Dermatitis 1988; 19: 235-6.

44. Horn HM, Humphreys F, Aldridge RD. Contact dermatitis and prolonged photosensitivity induced ketoprofen and associated with sensitivity to benzophenone-3. Contact Dermatitis 1998; 38: 353-4.

68. Goday J, Aguirre A, Ibarra NG et al. Allergic contact dermatitis from acyclovir. Contact Dermatitis 1991; 24: 380-1. 69. Valsecchi R, Imberti G, Caineli T. Contact allergy to acyclovir. Contact Dermatitis 1980; 23: 372-3.

45. Suhonen R, Kanerva L. Contact allergy and cross-reactions caused by prilocaine. Am J Contact Dermatitis 1997; 8: 231-5.

70. Gola M, Stefano F, Claudio B et al. Contact sensitization to acyclovir. Contact Dermatitis 1989; 20: 394-5.

46. Padovan E, Mauri-Hellweg D, Pichler WJ, Weltzien HU. T cell recognition of penicillin G: structural features determining antigenic specificity. Eur J Immunol 1996; 26: 42-8.

71. Kim YJ, Kim JH. Allergic contact dermatitis from propylene glycol in Zovirax cream. Contact Dermatitis 1994; 30: 119-20.

47. Zanni MP, Mauri-Hellweg D, Brander C et al. Characterization of lidocain-specific T cells. J Immunol 1997; 158: 1139-48. 48. Brander C, Mauri-Hellweg D, Bettens F, Rolli H, Goldman M, Pichler WJ. Heterogeneous T cell responses are observed in penicillin-allergic individuals. J Immunol 1995; 155: 2670-8.

72. Rodríguez-Serna M, Velasco M, Miguel J et al. Photoalergic contact dermatitis from zovirax cream. Contact Dermatitis 1999; 41: 54-5. 73. Edwards L. Imiquimod in clinical practice. J Am Acad Dermatol 2000; 43: S12-7. 74. Fisher AA. Severe systemic and local reactions to topical podophyllum resin. Cutis 1981; 28: 233, 236, 242 passim.

49. Goh CL. Contact sensitivity to topical antimicrobials. (II) Sensitizing potentials of some topical antimicrobials. Contact Dermatitis 1989; 21: 167-71.

75. Bonnez W, Elswick RK, Bailey-Farchione et al. Efficacy and safety of 0.5% podofilox solution in the treatment and suppresssion of anogenital warts. Am J Med 1994; 96: 420-5.

50. Goosens, A. Occupational dermatoses in hospital personnel. J Europ Acad Dermatol Venerol 2003; 17: 82.

76. Pigatto PD, Bigardi A, Legori A et al. Allergic contact dermatitis from beta-interferon in eye drops. Contact Dermatitis 1991; 25: 199-200.

51. Mediavilla A. Antibióticos aminoglucósidos y glucopéptidos. En: Flórez J, ed. Farmacología humana. 3ª ed. Barcelona: Masson S.A.; 1997. p. 1107-21.

77. Lalezari J, Schacker T, Feinberg J et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of cidofovir gel for the treatment of acyclovirunresponsive mucocutaneous herpes virus simplex infection in a patient with AIDS. J Infect Dis 1997; 176: 892-8.

52. Hillen U, Geier J, Goos M. Contact allergies in patients with eczema of the external ear canal. Hautarzt 2000; 51: 239-43. 53. Schorr WF, Ridgway HB. Tobramycin-neomycin cross-sensitivity. Contact Dermatitis 1977; 3: 133-7. 54. Morales C, Jorro G, Navarro LA. Pruebas cutáneas en el diagnóstico de la alergia a fármacos. Rev Esp Alergol Inmunol 1995; 10 (Extr 2): 71-86. 55. Delaney YM, Salmon JF, Mossa F, Gee B, Beehne K, Powell S. Periorbital dermatitis as a side effect of topical dorzolamide. British Journal of Ophthalmology 2002; 86: 378-80.

78. Sacks S, Shafran SD, Diaz-Mitoma F et al. A multicenter phase I/II dose escalation study of single dose cidofovir gel for treatment of recurrent genital herpes. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 2996-9. 79. Spruance SL, Rea TL, Thoming C et al. Penciclovir cream for the treatment of herpes simplex labialis. J Am Med Assoc 1997; 277: 1374-9. 80. Seneff H, Engelmann L, Kunze J et al. Allergic contact dermatitis from idoxuridine. Contact Dermatitis 1990; 23: 43-5. 81. Cirkel P, Van Ketel W. Allergic contact dermatitis to trifluorthimidine in eye drops. Contact Dermatitis 1981; 7: 49-50.

56. Photosensitisers. En: Cronin E. Contact Dermatitis. London. New York: Churchill Livinsgstone. Edimburg, 1980. p. 414-60.

82. Millán-Parrilla F, De la Cuadra J. Allergic contact dermatitis from trifluoridine in eye drops. Contact Dermatitis 1990; 22: 289.

57. Moyano JC, Álvarez M, Fonseca JL, Bellido J, Muñoz Bellido FJ. Allergic contact dermatitis to chloramphenicol. Allergy 1996; 51: 67-9.

83. Santucci B, Picardo M, Cristaudo A. Contact dermatitis to tromantadine. Contact Dermatitis 1984; 10: 317-8.

58. Urrutia I, Audícana M, Echechipia S, Gastaminza G, Bernaola G, Fernández de Corres L. Sensitization to chloramphenicol. Contact Dermatitis 1992; 26: 66-7.

84. Smith KJ, Buckley R, Skelton H. Lamivudine (3TC) induced contact dermatitis. Cutis 2000; 65: 227-9.

59. Sachs B, Erdmann S, Masaoudi T, Merk HF. Molecular features determining lymphocyte reactivity in allergic contact dermatitis to chloramphenicol and azidamphenicol. Allergy 2001; 56: 69-72. 60. Sharon JE, William JD. Bacitracin after clean surgical procedures may be risky. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 1036. 61. Boada JN. Farmacología dermatológica. En: Flórez J, ed. Farmacología humana. 3ª ed. Barcelona: Masson S.A.; 1997. p. 1251-72. 62. Dooms-Goossens A, Matura M, Drieghe J, Degreef H. Contact allergy to imidazoles used as antimycotic agents. Contact Dermatitis 1995; 33: 73-7.

85. Flórez J. Fármacos antiparasitarios II. Helmintos y artrópodos. En: Flórez J, ed. Farmacología humana. 3ª ed. Barcelona: Masson S.A.; 1997. p. 1239-47. 86. Yu Kj, Chen HH, Chang YC, Hong HS, Ho HC. Ulcerative irritant contact dermatitis from lindane. Contact Dermatitis 2005; 52: 118-9. 87. Romaguera C. Fenotiacinas. En: Grimalt F y Romaguera C, eds. Dermatitis de contacto. Valencia: Ed. Fontalba; 1980. p. 213-3. 88. Szolar-Platzer C, Maibach HI. Allergic contact dermatitis to topically applied antihistamines. Dermatosen 1996; 44: 205-12. 89. Lew BL, Haw CR, Lee MH Cutaneous drug eruption from cetirizine and hydroxyzine. Dermatology 2003; 206: 379-80.

Alergia cutánea

1193

90. Kuroda K, Hisanaga Y. The diagnosis of lichen-planus-like contact dermatitis to chlorpheniramine maleate. Dermatology 2002; 205: 281-4.

113. Goossens A, Matura M, Degreef H. Reactions to corticosteroids: some new aspects regarding cross-sensitivity. Cutis 2000; 65: 43-5.

91. Walker SL, Ferguson JE. Systemic allergic contact dermatitis due to ethylenediamine following administration of oral aminophylline. Br J Dermatol 2004; 150: 594.

114. Gönul M, Gül U. Detection of contact hypersensitivity to corticosteroids in allergic contact dermatitis patients who do not respond to topical corticosteroids. Contact Dermatitis 2005: 53: 67-70.

92. Villarreal LC, de Frutos FJ, Del Prado Sánchez Caminero M, Sebastián FV. Perineal contact dermatitis due to tetracaíne in a urological lubricant. Contact Dermatitis 2004; 51: 321-2.

115. Dooms-Goossens A. Allergy to inhaled corticosteroids: review. Am J Contact Dermatitis 1995; 6: 1-13.

93. Uter W, Lessmann H, Geier J, Becker D, Fuchs T, Richter G; for the IVDK Study Group: German Contact Dermatitis Research Group (DKG). The spectrum of allergy(cross-)sensitivity in clinical patch testing with ‘para amino’ compounds. Allergy 2002; 57: 319-22.

116. García-Abujeta JL, Fernández L, Maquiera E, Picans I, Rodríguez F, Jerez J. Contact allergy to budesonide in an oral spray. Contact Dermatitis 1995; 32: 253. 117. Gonzalo MA, Bobadilla P. Cutaneous mucosal allergic contact reaction due to topical corticosteroids. Allergy 1995; 50: 833-6.

94. Sidhu SK, Shaw S, Wilkinson JD. A 10-year retrospective study on benzocaine allergy in the United Kingdom. Am J Contact Dermatitis 1999; 10: 57-61.

118. Bennett ML, Fountain JM, McCarty MA, Sherertz EF. Contact allergy to corticosteroids in patients using inhaled or intranasal corticosteroids for allergic rhinitis or asthma. Am J Contact Dermat 2001; 12: 193-6.

95. Mackley CL, Marks JG Jr, Anderson BE. Delayed-type hypersensitivity to lidocaine. Arch Dermatol 2003; 139: 343-6.

119. Lauerma AI, Reitamo S. Allergic reactions to topical and systemic corticosteroids. Eur J Dermatol 1994; 5: 354-8.

96. Breit S, Ruef F, Przybilla B. Deep impact contact allergy after subcutaneous injection of local anesthetics. Contact Dermatitis 2001; 45: 296-7.

120. Coopman S, Degreef H, Dooms-Goossens A. Identification of crossreaction patterns in allergic contact dermatitis from topical corticosteroids. Br J Dermatol 1989; 121: 27-34.

97. Montoro J, Rodríguez M, Díaz M, Bertomeu F. Photoallergic contact dermatitis due to diclofenac. Contact Dermatitis 2003; 46: 115. 98. Cuerda E, Godoy JJ, Del Pozo J, García J, Peña C, Fonseca E. Photocontact dermatitis due to dexketoprofen. Contact Dermatitis 2003; 48: 283-4.

121. Scheuer E, Warshaw E. Allergy to corticosteroids: Update and review of epidemiology, clinical characteristics, and structural cross-reactivity. Dermatitis 2003; 14: 179.

99. Izu R, Aguirre A, Irazábal B, Godoy J, Díaz-Pérez JL. Allergic contact dermatitis from fepradinol. Contact Dermatitis 1992; 27: 266-7.

122. Lepoittevin JP, Drieghe J, Dooms-Goossens A. Studies in patients with corticosteroid contact allergy. Understanding cross-reactivity among different steroids. Arch Dermatol 1995; 131: 31-7.

100. Santos-Briz A, Antúnez P, Muñoz E, Morán M, Fernández E, Unamuno P. Vascular-occlusive contact dermatitis from fepradinol. Contact Dermatitis 2004; 50: 44-6.

123. Isaksson M, Bruze M, Lepoittevin JP, Goossens A. Patch testing with serial dilutions of Budesonide, its R and S diastereomers, and potentially crossreacting substances. Am J Contact Dermat 2000; 12: 170-6.

101. Pigatto PD, Riboldi A, Morelli M et al. Allergic contact dermatitis from oxyphenbutazone. Contact Dermatitis 1985; 12: 236-7.

124. Wilkinson SM. Corticosteroid cross-reactions: an alternative view. Contact Dermatitis 2000; 42: 59-63.

102. Piñol J, Carapeto FJ. Contact urticaria to etofenamato. Contact Dermatitis 1984; 11: 132-3.

125. English JSC. Corticosteroid-induced contact dermatitis: a pragmatic approach. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 261-4.

103. Suzuki T, Kawada A, Azoito Y, Isogai R, Aragane Y, Tezuka T. Contact urticaria due to ketoprofen. Contact Dermatitis 2003; 48: 284-5.

126. Wilkinson SM, Beck MH. Corticosteroid contact hypersensitivity: what vehicle and concentration? Contact Dermatitis 1996; 34: 305-8.

104. Walker SL, Ead RD, Shackleton DB, Beck MH. Two cases of occupational allergic contact dermatitis to p-aminophenol in pharmaceutical workers manufacturing paracetamol. Contact Dermatitis 2005; 52: 290-1.

127. Isaksson M, Bruze M, Bjorkner B, Hindsens M, Svensson L. The benefit of patch testing with a corticosteroid at a low concentration. Am J Contact Dermat 1999; 10: 31-3.

105. Valsecchi R, Landro AD, Pigatto PD et al. Tiaprofenic acid photodermatitis. Contact Dermatitis 1989; 21: 345-6. 106. Matthieu L, Meuleman L, Van Hecke E, Blondeel A, Dezfoulian B, Constandt L et al. Contact and photocontact allergy to ketoprofen. The Belgian experience. Contact Dermatitis 2004; 50: 238-41. 107. López-Abad R, Paniagua MJ, Botey E, Gaig P, Rodríguez P, Richart C. Topical dexketoprofen as a cause of photocontact dermatitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2004; 14: 247-9. 108. Trujillo MJ, de Barrio M, Rodríguez A, Moreno-Zazo M, Sánchez I, Pelta R et al. Piroxicam-induced photodermatitis. Cross-reactivity among oxicams. A case report. Allergol et Immunopathol 2001; 29: 133-6. 109. Goday J, Cuerda E, Martínez W, Rodríguez J, Fernández B, Fonseca E. Photoallergical contact dermatitis from diclophenac: cross reaction to aceclophenac. Contact Dermatitis 2004; 50: 204. 110. Chu CY, Chen YL, Lin LJ, Sun CC. Allergic contact dermatitis from etofenamate without cross-sensitization to other anthranilic acid derivatives. Dermatology 2003; 206: 341-2.

128. Matura M, Goossens A. Contact allergy to corticosteroids. Allergy 2000; 55: 698-704. 129. Wilkinson SH, English JSC. Hydrocortisone sensitivity: a prospective study of the value of tixocortol pivalate and hydrocortisone acetate as patch test markers. Contact Dermatitis 1991; 25: 132-3. 130. Lauerma AI, Tawainen K, Forström L et al. Contact hypersensitivity to hydrocortisone-free alcohol in patients with allergic patch test reactions to tixocortol pivalate. Contact Dermatitis 1993; 28: 10-4. 131. Isaksson M, Beck MH, Wilkinson SM. Comparative testing with budesonide in petrolatum and ethanol in a standard series. Contact Dermatitis 2002; 47: 123-4. 132. Lamb SR, Wilkinson SM. Contact allergy to progesterone and estradiol in a patient with multiple corticosteroid allergies. Dermatitis 2004; 15: 78-81. 133. Carmichael AJ. Skin sensitivity and transdermal drug delivery. A review of the problem. Drug Safety 1994; 10: 151-9. 134. Holdiness MR. A review of contact dermatitis associated with transdermal therapeutic systems. Contact Dermatitis 1989; 20: 3-9.

111. Gonzalo MA, Revenga F. Multiple cutaneous sensitization to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Dermatology 1996; 193: 59-60.

135. Fisher AA. Dermatitis due to transdermal therapeutic systems. Cutis 1984; 34; 526-31.

112. Burckhardt W. Kontaktekzem durch hydrocortisone. Hautzart 1959; 10: 42-3.

136. Murray KB. Hazard of microwave ovens to transdermal delivery system. N Engl J Med 1984; 310: 721.

1194

Dermatitis de contacto inducida por medicamentos

137. Wrenn K. The hazards of defibrillation through nitroglycerin patches. Ann Emerg Med 1990; 19: 1327-8.

161. Holdiness MR. Contact dermatitis to topical drugs for glaucoma. Am J Contact Dermatitis 2001; 12: 217-9.

138. Maibach HI. Oral substitution in patients sensitized by transdermal clonidine treatment. Contact Dermatitis 1987; 16: 1-8.

162. Sodhi PK, Verma L, Ratan SK. Contact dermatitis from topical bimatoprost. Contact Dermatitis 2004; 50: 50.

139. Gordon CR, Shupak A, Doweck I, Spitzer O. Allergic contact dermatitis caused by transdermal hyoscine. Br Med J 1989; 298: 1220-1.

163. Shimada M, Higaki Y, Kawashima M. Allergic contact dermatitis due to dorzolamide eyedrops. Contact Dermatitis 2001; 4: 52.

140. Trozak DJ. Delayed hypersensitivity to scopolamine delivered by a transdermal device. J Am Acad Dermatol 1985; 13: 247-51.

164. Inui S, Ozawa K, Song M, Itami S, Katayama I. Contact dermatitis due to pirfenoxone. Contact Dermatitis 2004; 50: 375-6.

141. Müller P, Imhof PR, Burkart F, Chu LC, Gérardin A. Human pharmacological studies of a new transdermal system containing nitroglycerin. Eur J Clin Pharmacol 1982; 22: 473-80.

165. Sodhi PK, Verma L, Ratan J. Dermatological side effects of brimonidine: a report of three cases. J Dermatol 2003; 30: 697-700.

142. Harari Z, Sommer I, Knobel B. Multifocal contact dermatitis to Nitroderm TTS 5 with extensive postinflammatory hypermelanosis. Dermatologica 1987; 174: 249-52. 143. Topaz O, Abraham D. Sever allergic contact dermatitis secondary to nitroglycerin in a transdermal therapeutic system. Ann Allergy 1987; 59: 365-6. 144. Pérez-Calderón R, Gonzalo-Garijo MA, Rodríguez-Nevado I. Generalized allergic contact dermatitis from nitroglycerin in a transdermal therapeutic system. Contact Dermatitis 2002; 46: 303. 145. Place VA, Powers M, Darley PE, Schenkel L, Good WR. A double-blind comparative study of Estraderm and Premarin in the amelioration of postmenopausal symptoms. Am J Obstet Gynecol 1985; 152: 1092-9. 146. Davis GF, Winter L. Cumulative irritation study of placebo transdermal estrogen patches. Curr Ther Res 1987; 42: 712-9. 147. Utian WH. Transdermal estradiol overall safety profile. Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 1335-8.

166. Davison SC, Wakelin SH. Allergic contact dermatitis from N-acetylcysteine eyedrops. Contact Dermatitis 2002; 47: 238. 167. Corazza M, Virgili A, Mantovani L, Masieri LT. Allergic contact dermatitis from cross-reacting beta-blocking agents. Contact Dermatitis 1993; 28: 188-9. 168. Corazza M, Levratti A, Zampino MR, Virgili A. Convencional patch tests are poor detectors of contact allergy from ophtalmic products. Contac Dermatitis 2002; 46: 298-9. 169. Hug K, Yawalkar N, Helbling A, Pichler WJ. Scratch-patch and path testing in drug allergy an assessment of specificity. J Investig Allergol Clin Immunol 2003; 13: 12-9. 170. Wilkinson SM. False-negative patch test with levobunolol. Contact Dermatitis 2001; 44: 264. 171. Villarreal O. Reliability of diagnostic tests for contact allergy to mydriatic eyedrops. Contact Dermatitis 1998; 38: 150-4. 172. Statham BN. Failure of patch testing with levobunolol eyedrops to detect contact allergy. Contact Dermatitis 2000; 43: 365-6.

148. Russell MAH, Stapleton JA, Feyerabend C et al. Targeting heavy smokers in general practice: randomised controlled trial of transdermal nicotine patches. Br Med J 1993; 306: 1308-12.

173. Gailhofer G, Ludvan M. Beta-blockers: sensitizers in periorbital allergic contact dermatitis. Contact Dermatitis 1990; 23: 262.

149. Bircher AJ, Havald H, Rufli T. Adverse reactions to nicotine in a transdermal therapeutic system. Contact Dermatitis 1991; 25: 230-6.

174. Corazza M, Virgili AR. Allergic contact dermatitis from ophtalmic products: can pre-treatment with sodium laurel sulfate increase patch test sensitivity? Contact Dermatitis 2005; 52: 239-41.

150. Maibach HI. Clonidine: irritant and allergic contact dermatitis assays. Contact Dermatitis 1985; 12: 192-5. 151. Horning JR, Zawada ET Jr., Simmons JL, Williams L, McNutly R. Efficacy and safety of two-year therapy with transdermal clonidine for essential hypertension. Chest 1988; 93: 911-45. 152. Falkner B, Thanki B, Lowenthal DY. Transdermal clonidine in the treatment of adolescent hypertension. J Hypertension 1985; 3 (Suppl 4): 61-3. 153. Grattan CEH, Kennedy CTC. Allergic contact dermatitis to transdermal clonidine. Contact Dermatitis 1985; 12: 225-6.

175. O’Donnell BV, Foulds IS. Contact allergy to beta-blocking agents in ophthalmic preparations. Contact Dermatitis 1993; 28: 121-2. 176. Barbaud A, Schmutz JL, Mougeolle JM. Réactions immuno-allergiques cutanées dues aux vaccines. Ann Dermatol Venereol 1995; 122: 129-38. 177. García-Patos V, Pujol RM, Alomar A et al. Persistent subcutaneous nodules in patients hyposensitized with aluminum-containing allergen extracts. Arch Dermatol 1995; 131: 1421-4.

154. Prisant LM. Transdermal clonidine skin reactions. J Clin Hypertens (Greenwich) 2002; 4: 136-8.

178. Jerez J, García-Abujeta JL, Fernández L, Figols J, Rodríguez F, Antón E, Martín-Gil D. Apertura espontánea de granuloma por inmunoterapia conteniendo hidróxido de aluminio. Libro de Ponencias del II Symposium Internacional Avances en Inmunoterapia 1993. p. 21.

155. Hollifield J. Clinical acceptability of transdermal clonidine: a large scale evaluation by practitioners. Am Heart J 1986; 112: 900-6.

179. Aberer W. Vaccination despite thimerosal sensitivity. Contact Dermatitis 1991; 24: 6-10.

156. Herbst RA, Maibach HI. Contact dermatitis caused by allergy to ophthalmic drugs and contact lens solutions. Contact Dermatitis 1991; 25: 305-12.

180. Cox N, Forsyth A. Thiomersal allergy and vaccination reactions. Contact Dermatitis 1988; 18: 229-33.

157. Herbst RA, Maibach HI. Contact dermatitis caused by allergy to ophthalmics: an update. Contact Dermatitis 1992; 27: 335-6. 158. Tabar AI, García BE, Rodríguez A, Quirce S, Olaguíbel JM. Etiologic agents in allergic contact dermatitis caused by eyedrops. Contact Dermatitis 1993; 28: 50-1. 159. Herbst RA, Maibach HI. Allergic contact dermatitis from ophthalmics: update 1997. Contact Dermatitis 1997; 37: 252-3. 160. O’Donnell BF, Foulds IS. Contact allergic dermatitis and contact urticaria due to topical ophthalmics preparations. Br J Ophthalmol 1993; 77: 740-1.

181. Audícana MT, Muñoz D, del Pozo MD, Fernández E, Gastaminza G, Fernández de Corres L. Allergic contact dermatitis from mercury antiseptics and derivatives: study protocol of tolerance to intramuscular injections of thimerosal. Am J Contact Dermat 2002; 13: 3-9. 182. Lee-Wong M, Resnick D, Chong K. A generalized reaction to thimerosal from an influenza vaccine. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94: 90-4. 183. Elliman D, Dhanraj B. Safe MMR vaccination despite neomycin allergy. Lancet 1991; 337: 365. 184. Storer E, Marshman G, Kupa A. Contact dermatitis to alcohol swabs masquerading as vaccine allergy. Australas J Dermatol 2004; 45: 149-50.

Alergia cutánea

185. Koch P, Münbinger T, Rupp-John C, Uhl K. Delayed-type hypersensitivity skin reactions caused by subcutaneous unfractionated and lowmolecular-weight heparins: Tolerance of a new recombinant hirudin. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 612-9. 186. Hohenstein E, Tsakiris D, Bircher AJ. Delayed-type hypersensitivity to the ultra-low-molecular-weight heparin fondaparinux. Contact Dermatitis 2004: 51: 149-51. 187. Kock P. Delayed-type hypersensitivity skin reactions due to heparins and heparinoids. Tolerance of recombinant hirudins and of the new synthetic anticoagulant fondaparinux. Contact Dermatitis 2004; 49: 276-80. 188. Ludwig RJ, Beier Ch, Lindhoff-Last E, Kaufmann R, Boehncke WH. Tolerance of fondaparinux in a patient allergic to heparins and other glycosaminoglycans. Contact Dermatitis 2003; 49: 158. 189. Maetzke J, Hinrichs R, Staib G, Scharffetter-Kochaneck K. Fondaparinux as a novel therapeutic alternative in a patient with heparin allergy. Allergy 2004; 59: 27-8. 190. Sacher C, Hunzelmann N. Tolerance to the synthetic pentasaccharide fondaparinux in heparin sensitization. Allergy 2003; 58: 1318-9. 191. Hirsch K, Ludwig RJ, Lindhoff-Last E, Kaufmann R, Boehncke WH. Intolerance of fondaparinux in a patient allergic to heparins. Contact Dermatitis 2004; 50: 383-4. 192. Jappe U, Juschka U, Kuner N, Hausen BM, Krohn K. Fondaparinux: a suitable alternative in cases of delayed-type allergy to heparins and semisynthetic heparinoids? A study of 7 cases. Contact Dermatitis 2004; 51: 67-72. 193. Figarella I, Barbaud A, Lecompte T, de Maistre E, Reichert-Penetrat S, Schmutz JL. Réaction cutanée d’hypersensibilité retardée avec polysensibilisation aux héparines et héparinoïdes. Ann Dermatol Venereol 2001; 128: 25-30. 194. Bircher AJ, Fluckiger R, Buchner SA. Eczematous infiltrated plaques to subcutaneous heparin: a type IV allegic reaction. Br J Dermatol 1990; 123: 507-14. 195. Boehncke WH, Weber L, Gall H. Tolerance to intravenous administration of heparin and heparinoid in a patient with delayed-type hypersensitivity to heparins and heparinoids. Contact Dermatitis 1996; 35: 73-5. 196. Hunzelmann N, Gold H, Scharffetter-Kochanek K. Concomitant sensitization to high and low molecular-weight heparins, heparinoid and pentosanpolysulfate. Contact Dermatitis 1998; 39: 88-9. 197. Koch P, Bahmer FA, Schafer H. Tolerance of low-molecular-weight heparin after eczematous reaction to subcutaneous heparin. Contact Dermatitis 1991; 25: 205-6. 198. Koch P, Hindi S, Landwehr D. Delayed allergic skin reactions due to subcutaneous heparin-calcium, enoxaparin-sodium, pentosan polysulfate and acute skin lesions from systemic sodium-heparin. Contact Dermatitis 1996; 34: 156-8. 199. Koch P, Uhl K, John S. Dermite allergique de contact et exanthème généralisé induit par héparines standard et de bas poids moléculaire. Absence de sensibilisation à un héparinoïde. Ann Dermatol Venereol 1997; 124 (Suppl 1): 236. 200. Koch P. Absence de réaction à un héparinoïde recombinant chez un malade polysensibilisé aux héparines standard, de bas poids moléculaire et aux héparinoïdes classiques. Ann Dermatol Venereol 1998; 125: S211-2. 201. Méndez J, Sanchís ME, de la Fuente R et al. Delayed-type hypersensitivity to subcutaneous enoxaparin. Allergy 1998; 53: 999-1003. 202. Gonzalo Garijo MA, Revenga Arranz F. Type IV hypersensitivity to subcutaneous heparin: a new case. J Invest Allergol Clin Immunol 1996; 6: 388-91.

1195

203. Estrada Rodríguez JL, Gozalo Reques F, Ortiz de Urbina J, Matilla B, Rodríguez Prieto MA, González Morán NA. Generalized eczema induced by nadroparin. J Investig Allergol Clin Immunol 2003; 13: 69-70. 204. García Robaina JC, Sánchez Machín I, Fernández-Caldas E, de la Torre Morín F. Delayed systemic reactions with flare-ups of previously negative intradermal skin tests to heparin. Allergy 2003; 58: 685-6. 205. Grassegger A, Fritsch P, Reider N. Delayed-type hypersensitivity and cross-reactivity to heparins and danaparoid: a prospective study. Dermatol Surg 2001; 27: 47-52. 206. Poza-Guedes P, González-Pérez R, Canto G. Different patterns of crossreactivity in non-immediate hypersensitivity to heparins: from localized to systemic reactions. Contact Dermatitis 2002; 47: 244-5. 207. Jappe U, Reinhold D, Bornneckoh B. Arthus reaction to lepirudin, a new recombinant hirudin, and delayed-type hypersensitivity to several heparins and heparinoids, with tolerante to its intravenous administration. Contact Dermatitis 2002; 46: 29-32. 208. Maroto-Iitani M, Higaki Y, Kawahima M. Cutaneous allergic reaction to heparins: subcutaneous but not intravenous provocation. Contact Dermatitis 2005; 52: 228-30. 209. Gaigi Z, Pfeuffer P, Raith P, Bröcker EB, Trautmann A. Br J Haematol 2005; 128: 389-92. 210. Schiele F, Lindgaerde F, Eriksson H, Bassand JP, Wallmark A, Hansson PO et al. Subcutaneous recombinant hirudin (HBW 023) versus intravenous sodium heparin in treatment of established acute deep vein thrombois of the legs: a multicentre prospective dose-ranging randomized trial. Thromb Haemost 1997; 77: 843-8. 211. Bircher AJ, Czendliki CH, Langauer SW, Müller PH, Howald H. Acute urticaria from subcutaneous recombinant hirudin. J Allergy Clin Immunol 1996: 98; 994-6. 212. Greinacher A, Lubenow N, Eichler P. Anaphylactic and anaphylactoid reactions associated with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 2003; 108: 2062-5. 213. Zollner TM, Gall H, Volpel H, Kaufmann R. Type IV allergy to natural hirudin confirmed by in vitro stimulation with recombinant hirudin. Contact Dermatitis 1996; 35: 59-60. 214. Smith KJ, Rosario-Collazo J, Skelton H. Delayed cutaneous hypersensitivity reactions to hirudin. Arch Pathol Lab Med 2001; 125: 1585-7. 215. Jappe U, Reinhold D, Bornneckoh B. Arthus reaction to lepirudin, a new recombinant hirudin, and delayed-type hypersensitivity to several heparins and heparinoids, with tolerance to its intravenous administration. Contact Dermatitis 2002; 46: 29-32. 216. Romaguera C. Exploración. En: Grimalt F, Romaguera C, eds. Dermatitis de contacto. 2ª ed. España: Syntex Latino; 1987. p. 109-22. 217. Mydlarski PR, Katz AM, Mamelak AJ, Sauder DN. Contact Dermatitis. En: Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons FER, eds. Allergy Principles and Practice. Vol. 2. 6th edition. St. Louis, Missouri: Mosby-Year Book, Inc.; 2003. p. 1581-97. 218. Wahlberg JE. Patch testing. En: Rycroft RJG, Menné T, Frosch PJ, Lepoittevin, eds. Textbook of Contact Dermatitis. 3rd ed. Berlin: SpringerVerlag; 2001. p. 435-68. 219. Stewart LA. Patch testing to cosmetics and topical drugs. Am J Contact Dermatitis 1996; 7: 53-5. 220. Hannuksela M. Skin tests for immediate hypersensitivity. En: Rycroft RJG, Menné T, Frosch PJ, Lepoittevin, eds. Textbook of Contact Dermatitis. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2001. p. 519-26. 221. Hannuksela M, Salo H. The repeated open application test (ROAT). Contact Dermatitis 1986; 14: 221-7. 222. Bourke J, Coulson I, English J. Guidelines for care of contact dermatitis. Br J Dermatol 2001; 145: 875-85.