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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 35/38

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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2 152 272

A61K 31/726

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94107051.8 kFecha de presentaci´on : 05.05.1994 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 624 374 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 17.11.1994

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Uso de sulodexide y de medicamentos que lo contienen para el tratamiento de la nefropat´ıa

diab´ etica.

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73 Titular/es: ALFA WASSERMANN S.p.A.

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72 Inventor/es: Marchi, Egidio y

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74 Agente: Lehmann Novo, Mar´ıa Isabel

30 Prioridad: 10.05.1993 IT BO930205

Contrada Sant’Emidio 65020 Alanno Scalo, Pescara, IT

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.02.2001

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 152 272 T3

01.02.2001

Aviso:

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Tamagnone, Gianfranco

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 152 272 T3 DESCRIPCION Uso de sulodexide y de medicamentos que lo contienen para el tratamiento de la nefropat´ıa diab´etica. 5

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El uso de glicosaminoglicanos, y particularmente de heparinas, en terapias anticoagulantes y antitromb´ oticas es bien conocido. Sulodexide es un glicosaminoglicano de origen natural, extra´ıdo de la mucosa intestinal de mam´ıferos, que posee un grado de sulfataci´ on y una actividad anticoagulante menores que los de la heparina, como ha sido demostrado por Radhakrishnamurthy B. et al., Atherosclerosis, R para el tratamiento de 31, 217-229, (1978). Se comercializa bajo la marca comercial VESSEL DUE F patolog´ıas vasculares con riesgo tromb´otico tales como arteriopat´ıas perif´ericas, como ha sido demostrado por Crepali G. et al., Atherosclerosis, 81, 233, (1990), cardiovasculopat´ıas, como ha sido demostrado por Tramarin R. et al., Medical Praxis, 8, 1, (1987), cerebro-vasculopat´ıas, como ha sido demostrado por Sozzi C., Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 6, 295, (1984) y patolog´ıas venosas de las extremidades inferiores, como ha sido demostrado por Cospite M. et al., Acta Therapeutica, 18, 149, 1992. Kanwar I.S. et al., Sem. Nephrol., 5, 307, (1985) y Groggel G.C. et al., Kidney Int., 33, 517, (1988), han proporcionado recientemente pruebas del probable papel de los glicosaminoglicanos en la ayuda a la integridad y el funcionamiento de las c´elulas renales. on Adem´as, Kanfield J.P. et al., Lab. Invest., 39, 505, (1978), demostraron previamente una disminuci´ de los glicosaminoglicanos de membrana en muchas condiciones de nefropat´ıa, mientras que Baggio B. et al., Nephron., 43, 187, (1986) demostraron esta disminuci´on por una eliminaci´on urinaria incrementada de glicosaminoglicanos en pacientes diab´eticos no albumin´ uricos. Esta excreci´on incrementada de glicosaminoglicanos en las nefropat´ıas diab´eticas, demostrada tambi´en por Partasarathy N. et al., Diabetes, 31, 738, (1982), sugirieron recientemente a Gambaro G. et al., Methabolism, 38, 419, 1989, la posibilidad de recurrir a la determinaci´ on de la cantidad de glicosaminoglicanos excretados por v´ıa urinaria como m´etodo anal´ıtico m´as fiable que la microalbuminuria en el reconocimiento de la nefropat´ıa de origen diab´etico. Posteriormente, Diamond J.R. et al., Renal Physiol., 9, 366, (1986) y Parkerson M.B. et al., J. Clin. Invest., 81, 69, (1988), han demostrado en animales el efecto protector potencial de la heparina y sus derivados en modelos de nefropat´ıa experimental no relacionados con la nefropat´ıa diab´etica, tales como nefrosis cr´onica por aminoglicosidos y patolog´ıas renales resultantes de la ablaci´ on renal subtotal en la rata. Por u ´ ltimo, la posibilidad de utilizar heparina, fracciones de heparina de peso molecular bajo, heparinas qu´ımicamente modificadas o sulfato de dermatano de peso molecular bajo en el tratamiento de la nefropat´ıa y la neuropat´ıa diab´eticas ha sido descrita en la Publicaci´on de Patente Europea EP 0513513. Esta posibilidad de uso terap´eutico fue demostrada por medio de ensayos farmacol´ ogicos en animales: se provoc´ o diabetes por estreptozotocina en ratas albinas macho Sprague-Dawley, y las ratas diab´eticas se trataron con los glicosaminoglicanos mencionados anteriormente cuya eficacia se determin´o sobre la base de algunos par´ ametros tales como la disminuci´on de la albuminuria y del espesor de la membrana glomerular basal y el aumento de las cargas ani´onicas glomerulares. Descripci´ on de la invenci´ on El uso terap´eutico de sulodexide, un glicosaminoglicano de origen natural extra´ıdo de la mucosa intestinal de mam´ıferos que posee un grado de sulfataci´on y una actividad anticoagulante menores que los de la heparina, y de los medicamentos que lo contienen en el tratamiento de pacientes que padecen microalbuminuria o macroalbuminuria, es decir que muestran un incremento m´ as o menos sustancial de alb´ umina en la orina, hasta 200 µg/min para los pacientes microalbumin´ uricos y m´as de 200µg/min para los pacientes macroalbumin´ uricos, constituye el objeto de la presente invenci´ on. La presente invenci´on es una superaci´ on de la doctrina de la t´ecnica anterior debido a que se ha demostrado cl´ınicamente una eficacia terap´eutica real en el hombre de un f´ armaco ampliamente utilizado durante un largo per´ıodo de tiempo en patolog´ıas completamente diferentes de la nefropat´ıa de origen diab´etico. Esta patolog´ıa afecta a una proporci´ on del 30 % al 40 % de los pacientes que padecen diabetes tipo I dependiente de insulina y causa con el tiempo una insuficiencia renal cr´ onica que obliga a menudo al paciente a someterse al tratamiento de di´alisis. La nefropat´ıa diab´etica es una patolog´ıa cl´ınicamente bien definida, caracterizada por proteinuria, 2

ES 2 152 272 T3 hipertensi´ on, edema e insuficiencia renal, y generalmente ocurre en pacientes que padecen diabetes desde hace m´as de diez a˜ nos.

5

La nefropat´ıa diab´etica se diferencia en tres tipos, sobre la base de las caracter´ısticas histopatol´ogicas que la distinguen: 1) glomerulosclerosis, 2) modificaci´on de la estructura vascular, principalmente en las peque˜ nas arteriolas y

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3) enfermedad tubulointersticial. El aspecto m´ as caracter´ıstico de la nefropat´ıa diab´etica es la lesi´on glomerular, detectable por la dilataci´on del mesangio y por el engrosamiento de la membrana basal, que aparece frecuentemente como una cicatrizaci´on difusa de todo el glom´erulo.

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La primera evidencia cl´ınica de la nefropat´ıa diab´etica es proporcionada por la presencia de albuminuria en la orina, albuminuria que toma el nombre de microalbuminuria cuando la cantidad de alb´umina en la orina est´a comprendida entre 20 y 200 µg/min y de macroalbuminuria cuando esta cantidad excede de 200 µg/min. 20

Las protecciones terap´euticas utilizadas hasta el presente para el tratamiento de los pacientes diab´eticos con complicaciones de albuminuria y nefropat´ıa son: 1) uso de f´ armacos antihipertensivos inhibidores de la ACE; 25

2) control de los valores de glucemia; 3) dieta lipoproteica.

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55

Hasta ahora, ning´ un f´ armaco ha sido capaz de rebajar de manera sustancial los niveles de albuminuria en pacientes diab´eticos, y u ´ nicamente los f´armacos inhibidores de la ACE han proporcionado resultados estimulantes. Se ha encontrado ahora que la administraci´ on de composiciones farmac´euticas que contienen cantidades terap´euticamente eficaces de sulodexide a pacientes diab´eticos con microalbuminuria o macroalbuminuria causa una disminuci´ on notable y significativa en la excreci´ on urinaria de alb´ umina. Adem´as, se ha comprobado que el tratamiento con sulodexide permit´ıa mantener sustancialmente inalterado el funcionamiento renal tambi´en cuatro meses despu´es de la cesaci´on del tratamiento, dado que el filtrado glomerular, medido antes del comienzo del tratamiento con sulodexide y cuatro meses despu´es del final del tratamiento, se manten´ıa sustancialmente inalterado. Todas las clases de composiciones farmac´euticas administrables por v´ıas oral, subcut´ anea, intramuscular o intravenosa pueden utilizarse ventajosamente en la realizaci´ on de la presente invenci´ on. Tabletas, tabletas de liberaci´ on controlada, tabletas gastrorresistentes, c´apsulas, c´apsulas gastrorresistentes, granulados o jarabes son las composiciones farmac´euticas administrables por v´ıa oral preferidas en la realizaci´ on de la presente invenci´ on. La dosificaci´on, funci´ on del peso corporal y de la gravedad de la patolog´ıa, est´ a comprendida entre 500 L.R.U. (unidades de liberaci´on de lipoprote´ına-lipasa) y 1500 L.R.U. al d´ıa. La eficacia terap´eutica de sulodexide ha sido evaluada en dos estudios cl´ınicos. El primer ensayo se realiz´ o sobre diez pacientes diab´eticos de ambos sexos, en parte microalbumin´ uricos y en parte macroalbumin´ uricos, a los cuales se administraron 1000 L.R.U. de sulodexide al d´ıa durante 60 d´ıas consecutivos R . en forma de dos c´ apsulas de 250 L.R.U. administradas dos veces al d´ıa de VESSEL DUE F Los pacientes diab´eticos continuaron la terapia antihipertensiva pre-existente basada en f´ armacos antagonistas del calcio y/o inhibidores de la ACE a todo lo largo del tratamiento con sulodexide.

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Los resultados terap´euticos del tratamiento con sulodexide, consignados en el Ejemplo 1, muestran c´omo 8 de los 10 pacientes diab´eticos, 4 microalbumin´ uricos y 4 macroalbumin´ uricos, consiguieron una disminuci´on significativa en la excreci´on de alb´ umina, con una disminuci´ on media respectivamente igual a 44 % y 35 % y c´omo solamente dos pacientes microalbumin´ uricos no consiguieron mejora alguna. Adem´ as, 3

ES 2 152 272 T3 no se observ´ o ning´ un cambio sustancial del filtrado renal glomerular cuatro meses despu´es del final del tratamiento con sulodexide. Este hecho demuestra c´ omo el tratamiento con sulodexide hizo posible mantener sustancialmente inalterada la funcionalidad renal durante un per´ıodo de tiempo medio despu´es del final del tratamiento. 5

10

El segundo ensayo cl´ınico se realiz´o sobre cinco pacientes diab´eticos de ambos sexos, tres microalbumin´ uricos y dos macroalbumin´ uricos, a los cuales se administraron 600 L.R.U. de sulodexide al d´ıa por v´ıa intramuscular durante 21 d´ıas consecutivos en forma de un solo vial de 600 L.R.U. de VESSEL DUE R . Los pacientes diab´eticos continuaron la terapia antihipertensiva pre-existente basada en f´ armacos F antagonistas del calcio y/o inhibidores de la ACE a todo lo largo del tratamiento con sulodexide. Los resultados terap´euticos del tratamiento con sulodexide, consignados en el Ejemplo 2, muestran una disminuci´ on significativa en la excreci´on de alb´ umina de la totalidad de los cinco pacientes. Los ejemplos de ensayos cl´ınicos se dan para ilustrar adicionalmente la invenci´ on.

15

Ejemplo 1 Tratamiento de pacientes de nefropat´ıa diab´etica con c´ apsulas que contienen sulodexide 20

25

Diez pacientes diab´eticos adultos de ambos sexos que hab´ıan prestado su consentimiento, seis con microalbuminuria y cuatro con macroalbuminuria, se trataron con sulodexide en el Instituto de Medicina Interna de la Universidad de Padua. La albuminuria de los diez pacientes se evalu´ o cada d´ıa durante tres d´ıas antes del comienzo del tratamiento con sulodexide y se calcul´ o su valor medio; se determin´o tambi´en el valor del filtrado glomerular. Se administraron luego a los pacientes dos c´ apsulas de 250 R dos veces al d´ıa durante 60 d´ıas consecutivos, mientras que se manten´ıa la L.R.U. de VESSEL DUE F terapia antihipertensiva pre-existente basada en f´ armacos antagonistas del calcio y/o inhibidores de la ACE durante todo el tiempo.

30

Se evalu´ o de nuevo la albuminuria al final de la terapia, determin´ andose nuevamente el valor del filtrado glomerular cuatro meses despu´es del final del tratamiento, a fin de verificar la funcionalidad renal.

35

Los resultados cl´ınicos que demuestran la eficacia del tratamiento con sulodexide se resumen en las tres tablas siguientes. La tabla 1 se refiere a todos los pacientes microalbumin´ uricos, la tabla 2 se refiere a los pacientes que respondieron favorablemente al tratamiento con sulodexide, y la tabla 3 se refiere a los pacientes macroalbumin´ uricos. TABLA 1

40

45

50

55

60

PacienEdad Peso te Sexo (a˜ nos) (kg)

Terapia Antihipertensiva

Filtraci´ on glomerular Alb´ umina Filtraci´ on cuatro meses Alb´ umina despu´es de glomerular despu´es del antes del 60 d´ıas de antes del final del tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento (µg/min) µg/min) (ml/min) (ml/min)

1

H

54

66

F´ armacos antagonistas del calcio

59,17

86,00

106,34

106,00

2

H

50

104

F´ armacos antagonistas del calcio m´ as inhibidores de la ACE

199,82

81,77

121,00

125,80

3

H

60

95

F´ armacos inhibidores de la ACE

98,86

86,12

98,57

102,30

4

M

40

76

F´ armacos antagonistas del calcio m´ as inhibidores de la ACE

65,55

114,98

86,00

90,60

4

ES 2 152 272 T3 TABLA 1 (continuaci´ on) Filtraci´ on glomerular Alb´ umina Filtraci´ on cuatro meses Alb´ umina despu´es de glomerular despu´es del antes del 60 d´ıas de antes del final del tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento (µg/min) µg/min) (ml/min) (ml/min)

5

PacienEdad te Sexo (a˜ nos)

Peso (kg)

Terapia Antihipertensiva

10

5

H

48

76

F´ armacos antagonistas del calcio

47,82

33,10

86,56

85,54

6

M

49

78

F´ armacos antagonistas del calcio m´ as inhibidores de la ACE

44,60

20,40

121,70

119,6

85,9 ± 23,6

70,3 ± 14,4

103,3 ± 6,3

104,9 ± 6,2

15

20

50,1 ± 82,5 ± 2,6 5,6

Valor medio X ± e.e.

TABLA 2

25

30

35

Alb´ umina antes del tratamiento (µg/min)

Alb´ umina despu´es de 60 d´ıas de tratamiento (µg/min)

Paciente

Sexo

Edad (a˜ nos)

Peso (kg)

Terapia Antihipertensiva

2

H

50

104

F´ armacos antagonistas del calcio m´as inhibidores de la ACE

199,82

81,77

3

H

60

95

F´ armacos inhibidores de la ACE

98,86

86,12

5

H

48

76

F´ armacos antagonistas del calcio

47,82

33,10

6

M

49

78

F´ armacos antagonistas del calcio m´as inhibidores de la ACE

44,60

20,40

51,7 ± 2,7

88,2 ± 6,7

97,7 ± 18,1

55,3 ± 16,7

40

Valor medio X ± e.e.

TABLA 3

45

Filtraci´ on glomerular Alb´ umina Filtraci´ on 4 meses Alb´ umina despu´es de glomerular despu´es del antes del 60 d´ıas de antes del final del tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento (µg/min) (µg/min) (ml/min) (ml/min)

50

PacienEdad Peso te Sexo (a˜ nos) (kg) 55

Terapia Antihipertensiva

7

M

63

81

F´ armacos antagonistas del calcio

307,63

205,97

72,28

71,24

8

H

39

63

F´ armacos antagonistas del calcio

2402,78

1215,28

94,42

70,80

60

5

ES 2 152 272 T3 TABLA 3 (continuaci´on) Filtraci´ on glomerular Alb´ umina Filtraci´ on 4 meses Alb´ umina despu´es de glomerular despu´es del antes del 60 d´ıas de antes del final del tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento (µg/min) (µg/min) (ml/min) (ml/min)

5

10

PacienEdad te Sexo (a˜ nos)

Peso (kg)

Terapia Antihipertensiva

9

M

69

85

F´ armacos antagonistas del calcio m´ as inhibidores de la ACE

416,67

135,85

72,58

68,31

10

M

44

81

F´ armacos antagonistas del calcio m´ as inhibidores de la ACE

1564,01

1493,06

52,48

55,32

1172,76 ± 249,4

762,5 ± 346,5

72,9 ± 8,5

66,4 ± 3,75

15

20

Valor medio X ± e.e.

53,7 ± 77,5 ± 7,2 4,9

Ejemplo 2 25

Tratamiento de pacientes de nefropat´ıa diab´etica por v´ıa intramuscular con viales que contienen sulodexide 30

Cinco pacientes diab´eticos adultos de ambos sexos que hab´ıan prestado su consentimiento, tres de ellos con microalbuminuria y dos con macroalbuminuria, se trataron con sulodexide en el Instituto de Medicina Interna de la Universidad de Padua. La albuminuria de los cinco pacientes se evalu´ o cada d´ıa durante tres d´ıas antes del comienzo del tratamiento con sulodexide, y se calcul´ o su valor medio.

35

R , que conten´ıa en Se administr´ o por v´ıa intramuscular a los pacientes un vial de BESSEL DUE F 2 ml de soluci´on 600 L.R.U. de sulodexide, durante 21 d´ıas consecutivos mientras que se manten´ıa la terapia antihipertensiva pre-existente basada en f´ armacos antagonistas del calcio y/o inhibidores de la ACE durante todo el tiempo.

40

Al final de la terapia se evalu´o de nuevo la albuminuria, se resumen en la tabla 4 siguiente los resultados cl´ınicos, que demuestran una disminuci´ on significativa de la albuminuria, desde 42,86 % a 94,72 % TABLA 4 45

Paciente

Sexo

Edad (a˜ nos)

Peso (kg)

Terapia Antihipertensiva

1

M

65

63

f´ armacos antagonistas del calcio

30,90

15,28

2

M

23

71

sin terapia antihipertensiva

31,60

1,67

3

M

40

76

f´ armacos antagonistas del calcio m´as inhibidores de la ACE

99,40

56,80

50

55

Alb´ umina despu´es de 60 d´ıas de tratamiento (µg/min)

Alb´ umina antes del tratamiento (µg/min)

60

6

ES 2 152 272 T3 TABLA 4 (continuaci´ on)

Paciente

Sexo

Edad (a˜ nos)

Peso (kg)

Terapia Antihipertensiva

4

H

53

100

f´ armacos antagonistas del calcio

639,93

324,38

5

M

44

81

f´ armacos antagonistas del calcio m´as inhibidores de la ACE

2222,20

346,25

45 ±7

78,2 ± 6,2

604,81 ± 420,15

148,88 ± 76,73

5

10

Alb´ umina despu´es de 60 d´ıas de tratamiento (µg/min)

Alb´ umina antes del tratamiento (µg/min)

15

Valor medio X ± e.e. 20

25

30

35

40

45

50

55

60

7

ES 2 152 272 T3 REIVINDICACIONES 1. Uso de sulodexide en la fabricaci´on de un medicamento administrable por v´ıa oral, intramuscular o intravenosa para el tratamiento de la nefropat´ıa diab´etica. 5

2. Uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1, caracterizado porque la dosificaci´ on est´a comprendida entre 500 L.R.U. y 1500 L.R.U. al d´ıa.

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50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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