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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 239 843

51 Int. Cl. : A61K 35/74

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A61P 31/20

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 99922146 .8

86 Fecha de presentación : 29.04.1999

87 Número de publicación de la solicitud: 1077711

87 Fecha de publicación de la solicitud: 28.02.2001

54 Título: Tratamiento de una infección por el virus del papiloma usando una micobacteria.

30 Prioridad: 29.04.1998 US 83450 P

73 Titular/es: medac Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH Theaterstrasse, 6 22880 Wedel, DE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.10.2005

72 Inventor/es: Böhle, Andreas y

Jocham, Dieter

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

ES 2 239 843 T3

01.10.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 239 843 T3 DESCRIPCIÓN Tratamiento de una infección por el virus del papiloma usando una micobacteria. 5

Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad causada por la infección por el virus del papiloma en humanos, en particular, al tratamiento del condiloma acuminado causado por el virus del papiloma humano en seres humanos.

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Antecedentes de la invención

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Las infecciones por el virus del papiloma humano (HPV) del tracto urogenital representan la enfermedad viral transmitida sexualmente más común en los seres humanos (refs. 1 a 3 - varias referencias se presentan entre paréntesis para describir de forma más detallada el estado de la técnica a la que pertenece esta invención. Puede encontrarse información bibliográfica completa de cada cita al final de la memoria descriptiva, inmediatamente antes de las reivindicaciones. HPV es un virus de ADN de doble cadena y con las técnicas de biología molecular desarrolladas recientemente, se han identificado más de 55 tipos diferentes de HPV (ref. 4). HPV se asocia con un amplio espectro de estados clínicos incluyendo el condiloma acuminado, la infección latente y subclínica, y la enfermedad de Bowen. Las infecciones subclínicas adquieren más importancia, ya que se cree que causan neoplasia intraepitelial, basándose en la frecuente detección de ADN de HPV en carcinomas invasivos, especialmente en la región urogenital (refs. 1, 5). A las infecciones causadas por los tipos 16, 18 y 33 de HPV (refs. 6 a 9) se les atribuye un riesgo significativo de desarrollo de cáncer invasivo. Los tipos de HPV más extendidos que causan condiloma acuminado son los tipos 6 y 11. El condiloma acuminado tiene lesiones visibles, multifocales, multicéntricas y multiformes. Los sitios preferidos son el pene, el escroto, el perineo, la uretra, regiones perianales, zonas intertriginosas y la mucosa oral. En hombres no circuncidados, las zonas afectadas con más frecuencia son el frenillo, el sulcus coronario y la cara interna del prepucio, mientras que en pacientes circuncidados está implicado el tallo del pene. Las verrugas genitales tienen gran relevancia psicológica y cosmética representando un impedimento importante para la práctica sexual. Las opciones de tratamiento incluyen métodos quirúrgicos tales como escisión, electrocauterización, criocirugía o vaporización con láser. En estudios de hibridación molecular se ha demostrado que existen secuencias de ADN de HPV en tejido normal adyacente tras la eliminación con láser de dióxido de carbono de verrugas genitales (ref. 10). Estos hallazgos y las altas proporciones de recurrencia bien conocidas tras el tratamiento inicial demuestran la necesidad de terapia adyuvante para erradicar la enfermedad invisible. Sin embargo, los resultados terapéuticos obtenidos con la aplicación local de agentes citotóxicos, por ejemplo, 5-fluorouracilo y podofilina/podofilotoxina han sido insatisfactorios (refs. 11 a 13). Además, se han probado varios tipos de interferones (IFN) así como vacunas autólogas con un éxito variable (refs. 2, 14 y 17). Más recientemente, se ha administrado isotretinoína oral con cierto éxito para reducir la proporción de recurrencia (refs. 18, 19 y 20). Se ha usado inmunoterapia por medio de la administración intradérmica del bacilo de Calmette-Guerin (BCG) inactivado para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el virus del papiloma (refs. 21-23). Sumario de la invención

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De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una forma atenuada de una micobacteria del complejo de la tuberculosis en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad causado por el virus del papiloma, donde el medicamento es para aplicación tópica y donde el medicamento está en forma de una crema, una pomada o en combinación con un agente queratolítico. En particular, la presente invención proporciona el tratamiento de infecciones causadas por el virus del papiloma humano (HPV) usando una forma atenuada de una micobacteria del complejo de la tuberculosis. Esta infección puede incluir verrugas cutáneas y genitales en seres humanos, incluyendo las verrugas vulgares y el condiloma acuminado, neoplasia intraepitelial cervical y carcinomas genitales. En general, el tratamiento se puede aplicar a cualquier estado de enfermedad causado por HPV en seres humanos, incluyendo infecciones del pene, intrauretrales, perianales, intraanales o perineales en hombres e infecciones cervicales, vaginales, perigenitales, intrauretrales, intra-anales y perineales en mujeres, incluyendo condiloma acuminado, cáncer de pene, enfermedad de Bowen, cáncer cervical, cáncer de cabeza y cuello, papilomatosis laríngea y carcinoma laríngeo. La presente invención se ilustra por medio de la aplicación a un condiloma acuminado recurrente externo e intrauretral en hombres. La forma atenuada de una micobacteria del complejo de la tuberculosis puede ser una forma atenuada de M. bovis, específicamente el bacilo de Calmette-Guerin (BCG). El tratamiento puede llevarse a cabo por medio de la aplicación de la forma atenuada de una micobacteria del complejo de la tuberculosis en un vehículo adecuado a la región de la infección, lo cual puede implicar la aplicación tópica en áreas cutáneas, del pene y perianales, o la aplicación intrauretral en el tracto urogenital. El tratamiento puede implicar una sola o una pluralidad de dosis aplicadas a intervalos de tiempo. El nivel de dosificación individual puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, mientras que el intervalo de tiempo entre dosis puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 días. El número de tratamientos aplicados es de 1 a aproximadamente 30 tratamientos. El tratamiento puede ir precedido de láser u otra cirugía o terapia tópica. 2

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La forma atenuada de una micobacteria del complejo de la tuberculosis puede formularse con un agente queratolítico para aplicación tópica a la región de la infección, particularmente como una crema para aplicación adherente a la región de la infección. El agente queratolítico puede ser el ácido salicílico, que puede estar en polvo. El agente queratolítico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 50% en peso, preferiblemente de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 10% en peso. La composición que se aplica al área de la infección puede estar en forma de una crema o pomada. Puede emplearse cualquier forma deseada de aplicación, incluyendo sistemas de liberación lenta, parches y sistemas transdérmicos.

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La presente invención además incluye, en un aspecto adicional, una composición terapéutica para el tratamiento de un estado de enfermedad causado por el virus del papiloma, que comprende una cantidad eficaz de una micobacteria formulada con un agente queratolítico para aplicación tópica a una región de la infección. Dicha composición puede formularse como se ha descrito anteriormente.

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Descripción general de la invención

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Durante los últimos años se ha usando un amplio espectro de estrategias terapéuticas para el tratamiento del condiloma acuminado. Sin embargo, ninguna forma de terapia ha proporcionado resultados consistentemente eficaces. Para evitar la recurrencia de la enfermedad, parece ser prometedora la combinación de métodos de cirugía ablativa y agentes inmunomoduladores. Debido a sus propiedades antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas, se han proporcionado interferones como forma tópica y sistémica de tratamiento para el condiloma acuminado. Los interferones también se eligieron por su perfil leve de efectos secundarios, pero se han publicado proporciones de recurrencia de hasta un 75% (refs. 2, 14 a 17).

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En los estudios de casos presentados más adelante, los pacientes tratados con BCG carecían de verrugas y de evidencias citológicas de HPV y no tuvieron recurrencia de la enfermedad. Un grupo de pacientes había experimentado previamente entre dos y cinco recurrencias de condiloma acuminado. La proporción de recurrencia anual se redujo significativamente de 3,2 con la terapia convencional a 0,75 con la terapia con BCG. La incidencia de efectos secundarios debido a la terapia con BCG fue baja. Un paciente manifestó disuria leve después de la segunda y tercera aplicaciones de BCG en este primer ciclo de tratamiento. Otro paciente tuvo un edema de pene y fiebre, que se trató de forma conservativa. El edema de pene es una complicación rara tras la instilación intravesical de BCG. Sin embargo, Baniel et al. (ref. 24) lo han publicado con la instilación intrauretral de BCG para el tratamiento de carcinoma de células transicionales de la uretra. No se han observado complicaciones serias tales como sepsis o hematuria en el grupo informado.

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En un segundo grupo de pacientes no se había tratado previamente la enfermedad y estos pacientes recibieron tratamiento con BCG sin cirugía previa con láser. Se alcanzó una completa desaparición de todo el condiloma acuminado visible en seis de los ocho pacientes y no se notificó ninguna recaída. Se obtuvo una regresión incompleta en dos casos. No se notificaron efectos secundarios. 40

Ejemplos

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La descripción anterior describe en general la presente invención. Se puede obtener una comprensión más completa haciendo referencia al siguiente ejemplo específico. Estos ejemplos se describen con el único fin de ilustrar y no pretenden limitar el alcance de la invención. Los cambios en la forma y substitución de equivalentes se contemplan como circunstancias que pueden ser aconsejables o convenientes. Aunque aquí se han empleado términos específicos, dichos términos deben entenderse en sentido descriptivo y no con fines limitantes. Ejemplo 1

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(Ejemplo de referencia) Este ejemplo contiene los resultados de ensayos clínicos en los que se usó BCG como terapia adyuvante a la cirugía láser. 55

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Entre octubre de 1994 y marzo de 1997, se seleccionaron para terapia con BCG seis hombres con condiloma acuminado externo e intrauretral con recurrencia rápida. La media de edad era de 27 años (intervalo de 22 a 32 años). Todos los pacientes había sufrido previamente terapia para condiloma acuminado recurrente en otros departamentos de dermatología y urología (véase la tabla 1 presentada más adelante). Se informó a los pacientes de que iban a sufrir un procedimiento de tratamiento experimental y todos los individuos dieron un consentimiento informado por escrito.

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El examen de los penes y escrotos se llevó a cabo sin y con aplicación de ácido acético y las lesiones se trataron con el láser de neodimio:granate de itrio y aluminio (Nd:YAG) (Dornier Medilas Fibertome 4060) a 10-20 W. También se realizó la inspección endoscópica de la uretra y la vejiga y las lesiones visibles se trataron con el láser de Nd:YAG. Finalmente, se inspeccionó la región perianal y se aplicó el tratamiento con láser cuando fue necesario. Se utilizó un intervalo mínimo de tres semanas entre la terapia láser y la aplicación de BCG. Para la aplicación interna de BCG, se disolvieron 81 mg de la cepa Connaught (Pasteur Mérieux Connaught Canada, North York, Ontario, 3

ES 2 239 843 T3 Canadá) en 2 ml de solución salina estéril. La solución se instiló directamente en la uretra con baja presión y se mantuvo durante un mínimo de 2 horas. Para evitar el vaciado preliminar, se pegó una venda sobre el meato. Después de dos horas, se retiró la venda y se permitió al paciente que vaciara la vejiga de forma espontánea. Se dieron un total de seis instilaciones de BCG a intervalos semanales. 5

Para la aplicación externa, se disolvieron otra vez ochenta y un mg de BCG de la cepa Connaught en 2 ml de solución salina estéril. La solución se puso en una venda que se enrolló suavemente alrededor del sulcus y de otras zonas afectadas. La venda se fijó y se mantuvo durante 2 horas como una cámara húmeda. Este procedimiento también se repitió seis veces a intervalos semanales. 10

Los tratamientos de seis pacientes se proporcionan a continuación y en la tabla 1: Caso 1 15

Un paciente varón de 22 años de edad que desarrolló condiloma acuminado en 1994. Inicialmente, estaban implicados el frenillo y el meato. Se le trató con podofilina local, pero sufrió dos recaídas y fue remitido al departamento de urología en abril de 1995. Durante un período de 13 meses, tuvo 5 recaídas a pesar de la aplicación de láser interno y externo. Entre julio y octubre de 1996, se le dieron seis instilaciones intrauretrales y aplicaciones externas de BCG a intervalos semanales. Tras un seguimiento de 11 meses, no se ha notificado recaída.

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Caso 2

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Un paciente varón de 28 años con condiloma perianal y prepucial demostrado en mayo de 1995. La cistoscopía reveló lesiones adicionales en la uretra y, por lo tanto, se llevó a cabo terapia láser interna y externa. Tres meses después se le diagnóstico una recaída uretral y se trató con láser otra vez. Posteriormente, el paciente recibió seis instilaciones intrauretrales combinadas con aplicación externa de BCG. Tras un seguimiento de 29 meses, no se ha notificado recaída. Caso 3

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A un paciente varón de 26 años se le diagnosticó inicialmente condiloma acuminado en 1992. Los sitios afectados incluían el meato y el frenillo así como la región perianal. Durante un período de 15 meses, tuvieron lugar 4 recaídas que fueron tratadas con terapia láser. En septiembre de 1995, se llevó a cabo una instilación intrauretral y una aplicación externa de BCG. Tras un seguimiento de 24 meses, no se ha notificado recaída. 35

Caso 4

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Un hombre de 32 años de edad que desarrolló condiloma acuminado en febrero de 1995. Tenía una hipospadia que no requería corrección operativa. Inicialmente estaba implicado el meato, y posteriormente se vieron implicados el frenillo y la uretra. Durante los 16 meses siguientes, se diagnosticaron cuatro recaídas y se trataron con láser. Se dio BCG intrauretral en agosto y septiembre de 1996. Tras 2 recaídas posteriores, se repitió la instilación intrauretral y la aplicación externa de BCG en enero y febrero de 1997. Tras un seguimiento de 8 meses, no se ha notificado recaída. Caso 5

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Un varón de 31 años de edad al que inicialmente se le diagnosticó condiloma acuminado en enero de 1993. En primer lugar, se vieron afectados el meato y el prepucio. En los 27 meses siguientes, se produjeron cuatro recaídas y se trataron con terapia láser. El primer tratamiento de instilación intrauretral y aplicación externa de BCG se llevó a cabo en mayo y junio de 1995. El paciente tuvo tres recaídas que se trataron con láser. En junio y julio de 1996, recibió un segundo tratamiento de BCG. El paciente manifestó una recaída que se coaguló con láser y tras un seguimiento de 12 meses, no ha habido posteriores recaídas. Caso 6

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Un paciente varón de 27 años de edad manifestó condiloma acuminado en agosto de 1996. Estaban involucrados el pene, el meato y la uretra. Después de dos recaídas, se le aplicó BCG en julio de 1997. Debido a los efectos secundarios, el tratamiento se detuvo tras la tercera instilación. El paciente manifestaba edema de pene y fiebre (38,5ºC) y fue tratado con fármacos antiflogísticos y paquetes de hielo. En un seguimiento de 3 meses, se había desarrollado una nueva lesión de pene.

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Como resumen de los resultados clínicos obtenidos en este ejemplo, tres pacientes completaron un tratamiento de BCG. Estos pacientes no tuvieron recaídas en los estudios de seguimiento (tabla 1). Dos pacientes experimentaron un segundo tratamiento de BCG después de una recurrencia de condiloma acuminado. Uno de estos permaneció sin recaídas después del segundo tratamiento en un periodo de seguimiento de 8 meses. El otro paciente tuvo una recaída después del segundo tratamiento con BCG. Un paciente desarrolló una recaída después de que interrumpiera la terapia debido a los efectos secundarios que siguieron a la tercera instilación con BCG de su primer tratamiento.

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ES 2 239 843 T3 Con respecto a los efectos secundarios, un paciente informó de disuria leve tras la segunda y tercera instilación con BCG de su primer ciclo de tratamiento. Otro paciente interrumpió la terapia con BCG debido a edema de pene y fiebre. No se notificó ningún otro efecto secundario. 5

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Antes de la terapia con BCG, se anotaron 36 recaídas de condiloma acuminado en 136 observaciones mensuales en comparación con 6 episodios durante 96 meses tras el tratamiento. Por lo tanto, la proporción de recurrencia anual antes de la terapia con BCG era de 3,2 y posteriormente de 0,75. Estos resultados fueron estadísticamente significativos (p