Alcoholes y Eteres

Estructura, reacciones, actividad biológica de alcoholes Química Orgánica I - Sección D - 2014

Reactividad de alcoholes Eliminación Sustitución del hidrógeno del grupo –OH (Sustitución electrofílica en el Oxígeno)

Sustitución nucleofílica del grupo -OH

Base puede neutralizar protón hidroxílico generando alcóxiido como base conjugada

Reacciones de los alcoholes: reacciones sobre carbono: sustituciones El grupo –OH es un mal grupo saliente. Se puede transformar en un tosilato, para trabajar en condiciones alcalinas.

Si se trabaja en condiciones ácidas, el -OH se protonará, transformándose en un buen grupo saliente: una molécula de agua.

La fuerte polarización del enlace C-O que provoca la protonación hace que se debilite, facilitando la ruptura heterolítica espontánea. Por ello el mecanismo más probable es el unimolecular (SN1). Como es habitual, la eliminación siempre estará en competencia con la sustitución.

La formación de un carbocatión provoca el problema de las transposiciones: de ser posible el carbocatión se transformará en uno más estable por migración de –H ó de grupos –CH3.o alquilo.

Reacciones en el oxígeno: el oxígeno como nucleófilo- formación ésteres 



Esta es una de las reacciones más importantes de alcoholes y fenoles, y se discutirá con más detalle en el curso siguiente. Puede formar ésteres con ácidos orgánicos, o con ácidos inorgánicos: CH2

O

H

CH2

O

H

CH2

O

H

g ly cerin e 

+

3 HO

NO2

Nitric acid

CH2

O

NO2

CH2

O

NO2

CH2

O

NO2

n itro g ly cerin e

Una de estas reacciones, sin embargo, es de importancia en el presente curso: la formación de tosilatos a partir de ALCOHOLES.

Reacciones en el oxígeno: el oxígeno como nucleófilo- formación de tosilatos 



El grupo –OH de los alcoholes no es un buen grupo saliente en las reacciones SN, a menos que se

protone, pero la mayoría de nucleófilos son bases fuertes que abstraerán el protón, inactivándose de esta forma. La conversión a tosilatos supone la transformación del –OH en un buen grupo saliente que permitirá al nucleófilo reaccionar con el carbono deficiente en electrones.

Formación de tosilatos: reacción de sustitución nucleofílica sobre azufre H C

O

C

C

H O

O

Cl O

S

O

N

CH3

Cloruro de p-toluenesulfonilo TsCl, “cloruro de tosilo”

O

S

O

O

CH3

S

O

CH3 R-OTos Un éster tosilato

Reacciones de los tosilatos: son sustratos adecuados para reacciones SN2

De esta manera, los alcoholes pueden reaccionar con nucleófilos francamente básicos, al transformar el –OH en un buen grupo saliente.

Reacciones en el oxígeno. La síntesis de Williamson para obtención de Eteres: el oxígeno como nucleófilo (RO-, ArO- ), sustratos (RX, TsOR) 







En la síntesis de Williamson se requiere un sustrato con un carbono sp3 deficiente en electrones, y un reactivo con un oxígeno nucleofílico. El sustrato puede ser un halogenuro de alquilo primario o un alcohol, también primario, que previamente se ha transformado en un tosilato (buen grupo saliente). La reacción se lleva a cabo mediante un mecanismo SN2, usando como reactivo nucleofílico la sal de un alcohol (de cualquier tipo) o la sal de un fenol. Debido a que los reactivos son fuertemente básicos, un sustrato distinto al primario dará cantidades significativas del producto de eliminación.

Ejemplos de la síntesis de Williamson K OH

I O

O

OH

N aO H

OH

O

C H B r2

O O

O

OH

O Me

O

O

A g 2 O / C H 3 I (xs)

HO

Me O OH

HO OH

O Me

Me O O Me

Conversión en halogenuros de alquilo 



Es una reacción reversible. La posición del equilibrio dependerá de cual reactivo se encuentra en exceso: Util para sustratos terciarios

Pueden ocurrir transposiciones

Se transpone para formar ¡el anillo más estable!

Obtención de halogenuros de alquilo a partir de alcoholes: Reacción con cloruro de tionilo en presencia de piridina N

Utiles para sustratos primarios y secundarios Reacción con tribromuro de fósforo

Obtención de halogenuros de alquilo a partir de alcoholes: la prueba de Lucas 







Es una reacción sencilla que puede aplicarse fácilmente en el laboratorio para distinguir entre alcoholes primarios, secundarios o terciarios. Tiene como desventaja notoria, que solo es aplicable a alcoholes solubles en el reactivo, esto es, alcoholes solubles en agua. La reacción se basa en la transformación del alcohol en un halogenuro de alquilo, insoluble en el reactivo, que se detecta al formarse turbiedad o una segunda fase en el tubo de ensayo. Los alcoholes 3s reaccionan inmediatamente o en menos de un minuto, los 2s en más de un minuto pero en menos de 3 y los primarios no reaccionan en 5 minutos:  R-OH + ZnCl2/HCl (concentrado)  R-Cl (insoluble)

Estructura y clasificación Oxígeno sp3

→Son compuestos análogos al agua, en los cuales grupos alquilo o arilo han reemplazado => a los hidrógenos. →Se clasifican como simétricos o asimétricos, dependiendo de la estructura de los grupos unidos al oxígeno. →Compuestos análogos al agua en los cuales grupos alquilo o arilo han reemplazado a los hidrógenos →Presentan bajos momentos dipolares →Nucleófilos reaccionan en sitios electrofílicos (grupos alquilo R y R’) por sustitución del grupo – OR’ u -OR →El O es un sitio nucleofílico y débilmente básico

Propiedades químicas y como disolventes 







Solutos no polares se disuelven mejor en éter que en alcohol. Debido a que poseen momento dipolar, tambien pueden disolver solutos polares. Pueden solvatar cationes, y los éteres corona pueden atraparlos. Son inertes frente a bases fuertes pero vulnerables en medios fuertemente ácidos.

=>

=>

Síntesis de epóxidos 

Peroxidación de alquenos



Ciclación de halohidrinas: sustitución nucleofílica intramolecular (SN2)

H

H2O, Cl2 H

HO H

H Cl

_ OH

_ O H

O

H Cl

H

H

=>

Reacciones de éteres.  



Con excepción de los epóxidos, los éteres son muy poco reactivos. Son resistentes al ataque de bases, pero en presencia de ácidos fuertes, que protonan el oxígeno, pueden sufrir ruptura del enlace C-O. La reactividad de los ácidos es HI>HBr>>HCl H _ + CH3 O CH3 H Br CH3 O CH3 + Br _

Primer paso: protonación del oxígeno y generación de un buen grupo saliente.

_

Br

CH3

H + O CH3

Br CH3 + H O CH3

Segundo paso: sustitución del grupo saliente por el halógeno. El alcohol formado se protonará, y sufrirá sustitución por otro halógeno, formando dos moléculas de halogenuro de alquilo.

Ruptura de éteres alquil arílicos 



El primer paso de la reacción es el mismo: protonación del oxígeno y formación de un buen grupo saliente, en este caso, un fenol. El fenol formado no puede sufrir una reacción de sustitución nucleofílica posterior. OH

O CH2CH3 HBr

+ CH3CH2

Br

=>

Reacciones de epóxidos 





Los epóxidos son muy reactivos debido a su elevada tensión angular. Reaccionarán con reactivos nucleofílicos (bases) con apertura del anillo. También pueden reaccionar en medio ácido, resultando también en la apertura del anillo.

Reacciones de Epóxidos. Apertura del Anillo Catalizada por Acido: Obtención de trans-Dioles vecinales, trans-2-Alcoxialcoholes (en medio acuoso o alcohol) y trans-Halohidrinas

• Reacción con HI, HBr o HCl: formación de trans halohidrinas que luego se transforman en dihalogenuros vecinales.

Regioquímica: Apertura del anillo en el sitio más impedido +

H , CH 3OH OH

O OCH3

OH

O CH 3OH

H

OCH3 CH 3OH

H

Reacciones de epóxidos en medio ácido 

Reacción con H2O/H+: formación de dioles trans +

H , H2O

O



H OH

Reacción con ROH/H+: formación de alcoxialcoholes: +

H , CH3OH

O H 

H

H

H

HO

H

HO H

H OCH3

Reacción con HI, HBr o HCl: formación de trans halohidrinas que luego se transforman en dihalogenuros vecinales.

Apertura del anillo en presencia de bases 

La elevada tensión angular es la responsable de la reactividad de los epóxidos, como se puede ver en el perfil de energía.

=>

Apertura del Anillo de Epóxidos Catalizada por Base

Bases abren el anillo desde el lado menos impedido OH

O N aO CH3 in CH 3O H

H

O CH3

O Na OCH3

reg en erates b ase cataly st

OCH3

Se obtienen diferentes Regiosómeros

Resultado de la reacción de epóxidos con diferentes nucleófilos fuertemente básicos O

+

-

Diol vecinal, trans

OH OH

HO

O

+

Alcoxi alcohol, trans

C H 3O O Me

HO

OH MgBr

O H2C

1)

+

CHCH3

CH2

et h er

2 )H3O

CHCH3

+

Alcohol O

=> +

HC

C Na

Alquino

HO CH

Reactivo de Grignard abre Epóxidos O

RCO 3H (ó X2, H2O, luego OH-)

CH3MgBr OH

MgBrO CH3

+ enant.

H3O

+

CH3

La apertura del anillo está controlada estéricamente CH2CH3 OH

O CH3

1) C H3C H2M gBr +

2) H3O

CH3

bas e opens epoxide at les s hindered s ite

Algunos Alcoholes CH3CH2OH

HO

OH

OH

CHCH2NH2

CHCHNHCH3 CH3

ethanol

HO

adrenaline (epinephrine) OH H

HOCH2CHCH2OH

glycerol

H HO

H

cholesterol

pseudephedrine

Alcoholes y éteres se encuentran presentes en variados productos naturales HO

N CH3

O H HO Morphine

most abundant of opium's alkaloids

Intoxicación paralítica por mariscos NH2

O O H HN

A possible chemical warfare agent

H N

N

NH N

roughly 1000 times more toxic than saran gas or cyanide

N H OH The toxin blocks entry of sodium OH required by cells to make "action potentials"

Saxitoxin (STX) LD50 = 2 g/kg

OH O

O

OH

OH HO

OH

O

H2N

OH

OH

OH

OH HO

PALYTOXIN LD50 = 0.15 g/kg

OH OH

OH

OH OH

OH O HO

O

N

N

H

H

HO OH

OH

OH OH OH

O OH

OH OH

OH

HO OH

O

O

O

OH

HO

OH

OH OH OH HO

OH OH

OH

OH

OH

El Etanol como bebida Ethanol is a central nervous system depressant - depresses brain areas responsible for judgement (thus the illusion of stimulation) alcohol dehydrogenase

CH3CH2OH ethanol

NAD

+

O +

CH3CH + NADH + H acetaldehyde LD50 = 1.9 g/Kg NAD enz.

+

CH3CO2H + NADH + H acetic acid

+

Exceso de NADH puede causar Problemas Metabólicos O C

NH2 OO

N

CH 3CCOH

OH

+

H

CH 3CHCO 2H

sugar NADH

pyruvic acid

(+) lactic acid

pyruvic acid is normally converted to glucose (gluconeogenesis) results in: acidosis and hypoglycemia

Metanol: No debe consumirse como bebida CH3OH metha no l

ADH +

NAD

O + + NADH + H HCH fo rma ldehy de LD50 = 0 .0 7 g /Kg

Efecto Sinergístico y Metabólico 







En el hombre, el etanol disminuye los niveles de testosterona (y el conteo de esperma) debido a la pérdida de enzimas requeridas para la biosíntesis de esteroides. La enzima CYP2E1 es activada por el etanol, siendo responsable de convertir el acetaminofén en toxinas hepáticas. El etanol tiene un valor calórico de 7.1Cal/g (la grasa tiene un valor de 9 Cal/g). El alcohol puede causar una enfermedad degenerativa del músculo, miopatía alcohólica (3 veces más común que la cirrosis).

Efectos Sinergísticos 





La mujer alcanza mayor nivel de alcohol en sangre, con el mismo consumo de bebidas alcohólicas, debido a una menor actividad de la enzima Alcohol Deshidrogenasa, ADH, y al menor % H2O en sangre. Los niveles de estradiol aumentan tanto en la mujer como en el hombre, lo cuál se ha asociado con una mayor incidencia de enfermedades cardíacas y cambios en la densidad ósea. El alcohol activa una mayor concentración de lo normal de las enzimas Cytochrome P-450 (en el hígado) originando una potencial dependencia.

Agentes Antitumorales  





A menudo presente el grupo funcional alcohol Diseñados para casar en sitios geométricos específicos en las proteínas El enlace por puente de hidrógeno es crucial para lograr interacciones moleculares de atracción La solubilidad en agua es crucial para el transporte en membranas celulares

Taxol (Paclitaxel): extraído de la corteza de Taxus brevifolia O O

O

NH

OH

O

O O

OH

O OH O O O

Taxus brevifolia

O

Puede ser más efectivo que Taxol: Epothilone B inhibits tubulin aggregation O S H

OH

N O O

OH

O

Interfiere la duplicación del DNA 21

O CH3O

O O

O

O

N CH3

OH N

H AcO

H N 10

HO

Az inomycin B Streptomyces sahachiroi

O

Quimioterápico intercalante del DNA, inhibe la topoisomerasa O

O

OH

OH OH

OCH3 O

OH

O

CH3

NH2 OH Doxorubicin (adriamycin)

Binds to DNA and inhibits the enzyme topoisomeras

Referencias 

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

McMurry. Química Orgánica. 6ª. Edición. Thomson. Wade. Química Orgánica. Edición. Morryson y Boyd. Química Orgánica. Edición. Shriner, Fuson, Curtin. Identificación Sistemática de Compuestos Orgánicos. Limusa-Wiley. William Price, La Salle University.