ALERGIA Y AUTOINMUNIDAD

Javier García Sellés Servicio de Alergología. H.U. “Virgen de la Arrixaca”. Murcia (España) www.alergomurcia.com

ALERGIA Y AUTOINMUNIDAD Aunque alergia y autoinmunidad son el resultado de una desregulación del sistema inmune, hasta bien recientemente se habían considerado dos entidades distintas, relacionadas con predominio de la respuesta a Th2 en las enfermedades alérgicas y a Th1 en la respuesta inmune ; sin embargo los conocimientos actuales sugieren una posible vía patogénica común. www.alergomurcia.com

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URTICARIA CRONICA . DEFINICION. z Se caracteriza por episodios recurrentes de

z

lesiones habonosas pruriginosas, evanescentes y con una duración de al menos 6 semanas, en las que los episodios ocurren diariamente o están presentes con una frecuencia mayor de 2 veces por semana. Frec. se asocia a angioedema, y comparte los mismos mecanismos fisiopatológicos ( salvo Angioedema Hereditario por déficit C1-inh.) www.alergomurcia.com

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URTICARIA CRONICA. ETIOLOGÍA.

z Urticaria

crónica idiopática z Urticarias físicas z Otros tipos de urticaria

80% 15% 5%

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URTICARIA CRÓNICA AUTOINMUNE z

z z z

El término “ urticaria autoinmune” se utiliza a partir del conocimiento de la existencia de autoanticuerpos funcionales dirigidos frente al receptor de alta afinidad para IgE (FceRI a ), capaces de activar a basófilos y mastocitos, provocando la liberación de histamina y otros mediadores proinflamatorios. Alrededor 50% de urticarias crónicas. No hay hallazgos clínicos específicos que distingan claramente la UAI de otros tipos de urticaria ordinaria. Tampoco existe actualmente ningún test simple y reproductible para la detección de autoanticuerpos funcionales.

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URTICARIA AUTOINMUNE PROPÓSITOS DEL SEMINARIO z z z z z

Revisar las evidencias existentes de la hipótesis autoinmune, en la etiopatogenia de la urticaria. Definir urticaria autoinmune. Ubicar la urticaria autoinmune en las clasificaciones existentes de urticaria. Criterios diagnósticos que nos puedan ser útiles en la práctica clínica. Revisar el manejo terapeútico de los pacientes con este subtipo de urticaria crónica.

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URTICARIA CRONICA. EVIDENCIAS DE PATOGENIA AUTOINMUNE. z z z z z z

Breve secuencia histórica de los hallazgos inmunológicos. El test del suero autólogo (ASST). Autoanticuerpos funcionales en la urticaria crónica. Papel del complemento. Células diana implicadas. Asociaciones con otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis), HLA e infeción por H Pylori.. www.alergomurcia.com

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EVIDENCIAS DE URTICARIA AUTOINMUNE

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TEST DEL SUERO AUTÓLOGO (ASST) z

GRATTAN et al. (1986): la inyección de suero autólogo en piel sana de algunos pacientes con UC provocaba 3060´ después habón similar al de histamina, en fase activa de la enfermedad, pero no en fase de remisión.

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La respuesta dura < 24 h., y puede ser inhibida por ANH.

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ASST es (+) en 50-60% pacientes con UC activa y también en urticarias agudas por AINEs.

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No aparece ASST (+) en urticarias físicas ni controles. www.alergomurcia.com

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Test del suero autologo (ASST) z

Parece que una minoría de pacientes con UCI y ASST(+) tienen un factor de bajo PM que libera histamina de los mastocitos pero no de los basófilos ( factor especifico de los mastocitos)

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Mayor incidencia de (+) en el ASST con suero autólogo que con plasma autólogo heparinizado ( ASERO, 2001).

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La heparina tiene un efecto atenuante de lib. de histamina, dosis- dependiente, de los basófilos. www.alergomurcia.com

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TEST DEL SUERO AUTÓLOGO (ASST) z

Tiene 80% especificidad y 70% sensibilidad para la detección de autoanticuerpos funcionales liberadores de histamina en pacientes con UC (SABROE, 1999).

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No debe considerarse un test específico de Urticaria Autoinmune.

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AUTOANTICUERPOS EN URTICARIA CRÓNICA IDIOPÁTICA z

Autoanticuerpos anti-FcεRIα – 91%. – Unión no competitiva ( la mayoría). – Unión competitiva. – Se han demostrado autoanticuerpos

anti-FcεRIα a 38% de pacientes con UC, pero no en dermatitis atópica, psoriasis y controles (FIEBIGER, 1998). – Se han demostrado autoanticuerpos

anti-FcεRIα no funcionales en pacientes con UC y controles sanos. www.alergomurcia.com

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AUTOANTICUERPOS EN URTICARIA CRÓNICA IDIOPÁTICA z

Autoanticuerpos anti-IgE – Solo un 9% de pac. con UC tiene autoanticuerpos IgG, con

actividad histaminoliberadora, y con propiedades de anti-IgE. – Se han detectado autoanticuerpos anti-IgE en pacietes atópicos,

síndrome Hiper-IgE y controles sanos. – Se han observado autoanticuerpos anti-IgE no funcionales en

pacientes con UC y controles sanos no alérgicos.

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Autoanticuerpos en urticaria crónica idiopatica z Autoanticuerpos

frente a celulas

endoteliales – GRATTAN (1995) observó dichos autac. En

3/20 pac con UCI. – Dos de ellos tenian débil actividad liberadora de

hiastamina. www.alergomurcia.com

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CÉLULAS DIANA. MASTOCITOS. z

JUHLIN (1967), determinó el papel de los mastocitos cutáneos en la evolución del habón urticarial, en pacientes con UC: – Casi todos los pacientes tenían ↑ lib. Histamina en las lesiones. – Histamina total ↑tanto en piel lesionada como sana, a diferencia de los

controles. – Estímulos no inmunológicos: ↑ lib. H en piel sana de pac. con UC, tras

estímulo con 48/80 y codeína. – Estímulos inmunológicos: a diferencia. con los basófilos, no se produce ↓ de

lib. de H en piel sana de pacientes, tras contacto con anti-IgE. – Niveles aumentados de triptasa; indican que son los mastocitos los

principales responsables de la liberación espontánea de histamina. www.alergomurcia.com

CÉLULAS DIANA. BASÓFILOS. z

GRATTAN (1993): – Observó basopenia franca en sangre de aquellos pacientes con

gran actividad histamino-liberadora. – Correlación lineal negativa nº basófilos / actividad urticarial valida

la hipótesis del reclutamiento de sangre a la lesión urticarial, durante la fase activa de la enfermedad. – Estímulos inmunológicos: ↓ lib. H tras estímulo con IgE, anti-IgE

y anti-FcεRI. – Estímulos no inmunológicos: no ↓ lib de H frente a formil-

metionil-leucil-fenilalanina. www.alergomurcia.com

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CÉLULAS DIANA. BASÓFILOS. z

CHARLESWORTH (1995): demuestra la existencia de una liberación tardía de histamina, no dependiente de la activación mastocitaria, y que está en relación con el aflujo de basófilos en la respuesta de fase tardía. www.alergomurcia.com

URTICARIA AUTOINMUNE Y HLA • •

•

•

Asociación significativa con HLA-DR4 y HLA-DQ8, respecto a controles sanos (O´DONNELL,1999). HLA-DR4 se asocia frecuentemente a : 1. Pac. con evidencia de liberación de histamina” in vitro” e “in vivo”. 2. Pac.con ASST (+), que no liberan H de sus basófilos. Pac. Con ASST (-) y sin evidencia de lib de H “ in vitro”, tienen similar frecuencia de asociación a HLADR4 que grupo control. Aumento HLA-DR4 y HLA-DQ8, en judios afectos de pénfigo vulgar y con antiFceRIα no funcionales. www.alergomurcia.com

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AUTOINMUNIDAD TIROIDEA Y URTICARIA CRÓNICA z

Entre 17-27% de UCI eutiroideos tiene AAT (+). Claro predominio en mujeres.

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En todos los pacientes con UCI debe investigarse la presencia de AAT elevados y niveles de TSH.

z

Pacientes con UCI + AAT ↑, no hipertiroideos, son tributarios de tratº con tiroxina, a dosis individualizadas y controladas, siendo a veces supresivas.

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El tratamiento del hipertiroidismo puede hacer desaparecer la urticaria. www.alergomurcia.com

AUTOINMUNIDAD TIROIDEA Y URTICARIA CRÓNICA z

No todos los pacientes con urticaria + hipotiroidismo responden al tratº del trastorno tiroideo subyacente.

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35% de pacientes con UC y ASST (+), tienen AAT (+).

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15% de pacientes con UC y ASST (-), tiene AAT (+).

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La presencia de AAT (+), junto con ASST (+) son un marcador de enfermedad autoinmune. www.alergomurcia.com

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Autoinmunidad tiroidea y urticaria cronica z Hay

autores que piensan que la obsevación de AAT en algunos pacientes de UCI representa una autoinmunidad paralela pero no relacionada (HLA-DR4 y HLA-DQ8), y que los AAT solo marcadores de autoinmunidad.

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HELICOBACTER PYLORI Y URTICARIA CRONICA. CONCLUSIONES z z

z z

La prevalencia de infección por HP en pac. afectos de UCI en nuestro medio es del 57-68%. No hay evidencias convincentes de la implicación de HP como causa de UCI, aunque podría tener un papel indirecto. Quizás no debería investigarse de rutina en todos los casos. ¿Cuando debería investigarse ? : 1) UCI de mala evolución o escasa respuesta a tratº habituales. 2) Angioedema hereditario, st con síntomas digestivos. www.alergomurcia.com

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DATOS CLÍNICOS QUE SUGIEREN LA EXISTENCIA DE UNA URTICARIA AUTOINMUNE. z

Aunque las lesiones son como las de cualquier urticaria crónica ordinaria, suelen tener un patrón que nos pueden sugerir su existencia: –

mayor severidad, mayor duración y córticodependencia.

–

niveles de IgE más bajos de la media.

– basopenia franca; si es posible, se puede demostrar que apenas

responden al estímulo con anti-IgE. – test del suero autólogo positivo. – anticuerpos antitiroideos positivos.

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Low-dose cyclosporin A in the treatment of severe chronic idiophatic urticaria. TOUBI et al. Allergy 1997; 52: 312-16. z

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Estudio abierto 25 pac. con UC severa, tratamiento con CsA a bajas dosis: 3 mgr/kg/día.....2 mgr...1 mgr..durante tres meses. 13 de 25 asintomáticos; 6 en remisión parcial y 6 abandonos. La respuesta fue rápida y se mantuvo tres meses después de concluir el tratamiento (salvo 1 caso). Ninguno de los 10 controles mejoró sus síntomas en los seis meses de estudio. La respuesta es independiente de la positividad del ASST. www.alergomurcia.com

Randomised double-blind study of cyclosporin in chronic urticaria. GRATTAN et al. Br J Dermatol 2000; 143: 365-72 z z z z z z z

Estudia 30 pacientes con UC severa y ASST positivo. 20 pacientes: cetirizina 10 mgr + CsA 4 mgr/kg/día durante 4 semanas. Grupo control: 10 pacientes con cetirizina 10 mgr. Mejoría significativa en 8 de 19 pacientes ( 1 abandono), por ninguno de grupo control. Se añadió 4 semanas de tratº a los no respondedores, con mejoría en 11 de 17. Se observó una recaída en 14 de los 19 tras la supresión. Disminución de la respuesta cutánea al suero autólogo obtenido tras CsA, mientras que la del suero inicial permanecía inalterable.

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INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS (IGIV). z z z z z

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IGIV son anticuerpos polivalentes, predominantemente IgG, procedentes de plasma de donantes sanos. Se han usado en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (púrpura trombocitopénica idiopática y vasculitis). Se ha propuesto su uso en UC refractarias de origen autoinmune. Podrían proporcionar anticuerpos anti-idiotipo capaces de suprimir los autoanticuerpos liberadores de histamina. O´DONNELL (1998) trata 10 pacientes con UC y ASST (+), con IGIV 0,4 g/kg/día/5 días, con 2 remisiones totales tres años más tarde y tres remisiones totales temporales. GAIG: dosis única de 0,2 g/kg en una paciente provocó remisión total de > 1 año.

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PLASMAFÉRESIS z z

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GRATTAN en 1992 trató a 8 pacientes con UC severa y ASST (+). La mayoría tuvo respuesta favorable, pero de remisiones parciales y de corta duración ( lo que tardan los autoanticuerpos en reacumularse). Se producía una disminución de la respuesta cutánea al suero autólogo. La ausencia de otros estudios, y el hecho de que la mejoría es de corta vida media, desaconsejan su uso.

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ASMA COMO EJEMPLO DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE. z

Elementos clave que regulan la respuesta inmune en el asma y en la autoinmunidad

– Mastocitos. – Autoanticuerpos. – Células T. – Citokinas. – Factores genéticos.

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MASTOCITOS z

Aunque es bien conocido su papel como célula efecctoraen la inflamación alérgica, la localización de los mastocitos y la riqueza de mediadores inflamatorios que expresan, hace que probablemente tengan importantes efectos sobre otros procesos autoinmunes (ROBBIE-RYAN, 2002).

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Hay predominio de mastocitos en E. Múltiple, Artritis Reumatoide, miocardiopatías, I. C. Congestiva, fibrosis pulmonares,…

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Modelos experimentales de E. Múltiple: - A menor nº mastocitos, menor severidad. - Bloqueo función mastocitaria => mejoría de síntomas. www.alergomurcia.com

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AUTOANTICUERPOS EN EL ASMA BRONQUIAL. z

SZCZEKLIK (1995): estudia el estado autoinmune de 185 asmáticos y 46 controles sanos, de similar edad y sexo, y observa que tenían ANA positivos (> 1/40) : – 55% asmáticos con intolerancia ASA. positivos. – Asmáticos intrínsecos con buena tolerancia ASA – 39% asmáticos extrínsecos. – 11% controles sanos. – La diferencia entre cada grupo de pacientes y el grupo control era estadísticamente significativa ( p < o,o5 ). – También se han encontrado estos autoanticuerpos en otras patologías alérgicas asociadas a fenómenos autoinmunes (D.A., U.C.). www.alergomurcia.com

AUTOANTICUERPOS EN EL ASMA BRONQUIAL. z

Autoanticuerpos contra el receptor B-adrenérgico. - WALLUKAT (1991), encuentra anticuerpos contra el receptor B-adrenérgico en algunos pacientes asmáticos. Son autoanticuerpos IgG idiotipo, que inhiben la acción cronotropa (+) de los agonistas B2 selectivos, pero no de los agonistas B1. Aparecen tanto en asmas extrínsecos como intrínsecos.

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AUTOANTICUERPOS EN EL ASMA BRONQUIAL. z

Autoanticuerpos IgG contra autoAg. 55 kD de plaquetas y células endoteliales. –

WALLAERT (1993), observa estos autoAc. en algunos pacientes con asma intrínseco córticodependiente y también en algunos pacientes con enfermedades autoinmunes (LES, Artritis Reumatoide).

– Se les relaciona con subgrupo de pacientes con asma

severo y con autorreactividad de células B y T a dicho autoantígeno. www.alergomurcia.com

AUTOANTICUERPOS EN EL ASMA BRONQUIAL. z

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Autoanticuerpos IgG contra el autoAg 49 kD ( citoqueratina 18) del epitelio bronquial. - NAHM (2002) encuentra niveles de estos autoAc. significativamente más elevados en pacientes con asma bronquial intrínseco, que en asmas extrínsecos, L.E.S y controles sanos : * 43 % asmas intrínsecos. *11 % asmas extrínsecos. *10 % LES. *9 % controles sanos. Citoqueratina 18 es un autoantígeno. del epitelio bronquial asociado con asma intrínseco.

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AUTOANTICUERPOS EN EL ASMA BRONQUIAL. z

Autoanticuerpos IgE contra proteinas humanas ( Hom s 1-5 y DSF70) – Se han observado más frecuentemente en D.A. severas

(VALENTA, 1998)

– Autoanticuerpos IGE-Homs 1-5. – * El autoAg, las proteinas Hom s 1-5, son proteinas primariamente

intracelulares, y se detectan en el suero de pacientes con DA en forma de inmunocomplejos IgE, sugiriendo que la liberación de esos autoAg de los tejidos dañados desencadena una respuesta IgE o T mediada. – No se han detectado en pacientes con UC, LES, Injerto-huesped ni controles sanos. www.alergomurcia.com

ANTICUERPOS EN EL ASMA BRONQUIAL. z

Autoanticuerpos IgE-DSF70 – 30% pacientes con DA tiene autoAc que reaccionan

con autoAg de 70 kD, que en los cultivos celulares muestra un típico patrón de distribución de “densas partículas finas” (DSF70). – Se han detectado recientemente en algunos pacientes

asmáticos.

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AUTOANTICUERPOS Y ASMA BRONQUIAL.

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La presencia de autoanticuerpos frente a receptores betaadrenérgicos y epitelio bronquial, en pacientes con asma extrínseco e intrínseco, demuestra la existencia de fenómenos autoinmunes en la patogenia de los mismos.

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DISRREGULACION DE CÉLULAS T. z

Las células T reguladoras son un importante componente en la homeostasis del sistema inmune.

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La alteración de la función reguladora de las células T puede ocasionar enfermedades autoinmunes y atópicas.

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Actualmente hay evidencias claras de la importancia de células CD8+,conocidas mediadoras de la respuesta de hipersensibilidad retardada (DTH), a través de citokinas responsables de la inflamación local, en dermatitis de contacto alérgicas, erupciones por drogas, asma y enfermedades autoinmunes (KALISH, 1999).

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DISRREGULACIÓN DE CÉLULAS T. z

z z

ARNOLD (2000), demuestra que tanto el asma extrínseco como el intrínseco se asocia con un incremento de linfocitos productores de perforina, una molécula citotóxica que ha sido implicada en la patogénesis de enfermedades autoinmunes. Asma extrínseco e intrínseco tienen mayor expresión de perforinas en las subpoblaciones linfocitarias que en controles sanos. Subpoblaciones linfocitarias y tipo de asma: – Asma extrínseco: CD3+, CD4+, CD8+ y CD56 – Asma intrínseco: CD4+ y CD56+. – La expresión de perforinas en CD4+ es significativamente más elevada en asmas intrínsecos que extrínsecos.

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