Bacilos Gram negativos prevención y manejo

Dr. Sergio Mella M Unidad de Infectología Hospital Clínico Regional de Concepción


Nuevos antibióticos





Aumento de cobertura sobre patógenos respiratorios Nuevos fármacos sobre Gram positivos resistentes y cefalosporinas con acción sobre MRSA

Nuevos antibióticos





Descripción creciente de toxicidad, particularmente a nivel hepático con algunas quinolonas y telitromicina Escasas alternativas sobre bacilos Gram negativos resistentes a carbapenémicos Giske CG. Antimicrob. Agents Chemother. 2008 52: 813821.

Contexto actual para el desarrollo de nuevos fármacos Mayor rentabilidad tratamientos de por vida en las enfermedades crónicas: diabetes mellitus, hipertensión, hipercolesterolemia, demencia, artritis, etc.

Menor rentabilidad quimioterapia antibacteriana moderna cursos cortos de notable eficacia

Spellbarg B. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:1279-1286

Aumento de Resistencia bacteriana en bacilos Gram negativos en comparación con nuevos agentes antibacterianos ESBLs, incluyendo nuevos tipos CTXCTX-M, PER, OXA, VIM, etc. AmpAmp-C, incluyendo aquellas presentes en plasmidios Carbapenemasas: KPC, metalobetalactamasas BGNPR

Colistin* Tigeciclina* Doripenem

Definiciones








BGN panresistente: No susceptibles a los siguientes antibióticos Cefalosporinas antipseudomónicas Carbapenémicos antipseudomónicos Piperacilina-tazobactam Ciprofloxacina-levofloxacina

Paterson DL & Doi Y. Clin Infect Dis:45; 1179-1181

Definiciones











Extreme Drug Resistance (XDR) BGN: No susceptibles a: Cefalosporinas antipseudomónicas Carbapenémicos antipseudomónicos Piperacilina - tazobactam Ciprofloxacina – levofloxacina Aminoglucósidos Tigeciclina Polimixinas

Paterson DL & Doi Y. Clin Infect Dis:45; 1179-1181

Definiciones


“Semantically, PDR would be an appropriate term for bacteria that are resistant to all authorized agents” Giske CG. Antimicrob Agents Chemother. 2008 52: 813-821.

Definiciones





“An alternative option would therefore be to use the term "extensively drug-resistant" (XDR) for gram-negative bacilli resistant to all authorized agents except tigecycline and the polymyxins, whereas PDR would be restricted to application to truly PDR bacteria. Attempts to reach an international consensus on definitions should be made” Giske CG. Antimicrob. Agents Chemother. 2008 52: 813-821.

Estrategia actual de manejo de infecciones graves por BGNMR





Uso de carbapenémicos como terapia inicial empírica y luego desescalamiento Antibióticos de elección para el tratamiento de infecciones producidas por bacilos Gram negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generación: carbapenémicos Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51: 1987-1994

Además:


Consenso en la literatura que la descripción de BGN resistentes a cefalosporinas de tercera generación se ha asociado particularmente al sobreuso de estas moléculas y quinolonas

Medeiros AA. Clin Infect Dis. 1997;24:S19-45 Mroczkowska M. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:2340-2345

Neumonía comunitaria Inpatients, non-ICU treatment A respiratory fluoroquinolone (strong recommendation; level I evidence) A b-lactam plus a macrolide (strong recommendation; level I evidence)

Inpatients, ICU treatment A b-lactam plus either azithromycin (level II evidence) or a respiratory fluoroquinolone (level I evidence) (strong recommendation) (for penicillin - allergic patients, a respiratory fluoroquinolone and aztreonam are recommended)

A b-lactam: cefotaxime, ceftriaxone, or ampicillin sulbactam Clin Infect Dis 2007;44(Suppl 2):S27–72

Infección intraabdominal











Table 1. Recommended agents for treatment of community-acquired complicated intra-abdominal infections. Third/fourth-generation cephalosporin (cefotaxime,ceftriaxone, ceftizoxime, ceftazidime, cefepime) plus metronidazole Ciprofloxacin in combination with metronidazol Imipenem, meropenem Pip/Tazo Clinical Infectious Diseases 2003, 37:997–1005

Pielonefritis aguda








Many physicians administer a single parenteral dose of antimicrobial (ceftriaxone, gentamicin, or a fluoroquinolone) before initiating oral therapy [75, 79] (B,III). We recommend use of a parenteral fluoroquinolone, an aminoglycoside with or without ampicillin, or an extended spectrum cephalosporin with or without an aminoglycoside(B,III) Clinical Infectious Diseases 1999;29:745–58

Infección de piel y partes blandas














Table 4. Antimicrobial Treatment for a Usual Case of Cellulitis Initial Treatment Cefazolin, 1.0 g intravenously every 6–8 hr or Nafcillin, 1.0 or 1.5 g intravenously every 4–6 hr or Ceftriaxone, 1.0 g intravenously every 24 hr† or Cefazolin, 2.0 g intravenously once daily, plus probenecid (1.0 g orally once daily)

† Ceftriaxone has the advantage of allowing early discharge home with intravenous doses of 1.0 g daily N Engl J Med 2004;350:904-12.

Otras situaciones





Intentos de uso de cefalosporinas de tercera generación en profilaxis quirúrgica Amplia espectro de otras infecciones: endocarditis infecciosa, infecciones SNC distintas a MBA, Infecciones cervicofaciales, infecciones gonocócicas, etc.

El uso masivo de cefalosporinas de tercera generación ha promovido el desarrollo de resistencia

Ceftriaxona Propiedades microbiológicas, farmacocinéticas,

Presión selectiva ESBLs Amp-C VRE

Clostridium difficile

seguridad

Dancer S J. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 463-78.

Resultado final





Sobreuso de cefalosporinas de tercera generación, aumento del uso de carbapenémicos, descripción de bacilos gram negativos resistentes a carbapenémicos El grupo de mayor importancia: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter

baumannii E. coli y K. pneumoniae

Estrategias para controlar la resistencia a antibióticos en el hospital

Hospital

Uso apropiado de antibióticos

Regional

Programa estricto de control de infección

Nacional Internacional

Song JH, ICAAC, 2002

Programa estricto de control de infecciones

Programa estricto de control de infecciones Estudio de susceptibilidad a carbapenémicos en todos los BGN
Realizar test fenotípicos buscando producción de carbapenemasas
Identificar pacientes colonizados de alto riesgo
Epidemiología molecular


Programa estricto de control de infecciones Precauciones de contacto para pacientes con BGNRC
Incrementar higiene de manos
Adecuada desinfección ambiental


Paterson DL & Doi Y. Clin Infect Dis:45; 1179-1181

Uso apropiado de antibióticos


We concluded that there were evident differences among antibiotics in the likelihood that their use would allow emergence of resistance in P. aeruginosa. Ceftazidime was associated with the lowest risk, and imipenem had the highest risk. Carmeli Y. Antimicrob Agents Chemother 1999




Among the variables investigated, imipenem consumption was identified as the major factor associated with both carbapenem and beta-lactam resistance in endemic P. aeruginosa. Lepper PM Antimicrob Agents Chemother. 2002




Sólo usar un carbapenémico en infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa cuando el aislado sea resistente a las otras alternativas terapéuticas

Manejo de infecciones por BGNRC









Colistin, pertenece a la familia de las polimixinas Polimixinas antibióticos polipéptidos; 5 compuestos diferentes, 1947. Polimixinas A-E Polimixina B y E (colistin) son usados en la práctica clínica

Colistin


Colistin, Bacillus polymyxa subespecie

colistinus








Su uso se discontinúo en los ochenta por nefrotoxicidad Produce cambios en la permeabilidad bacteriana Colistimetato de sodio (colistin metanosulfato) es la forma parenteral, excreción renal

Colistin








Ejerce una acción bactericida dependiente de la concentración con recrecimiento bacteriano Actividad sobre Acinetobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp., E. coli, Citrobacter sp. Stenotrophomonas sp. Indicación infecciones producidas por BGN resistentes a carbapenémicos

Colistin






360 mg de colistimetato equivalen a 150mg colistin base EEUU:2.5-5mg/kg/día cada 6 ó 12 h (Coly Mycin MR) Reino Unido: 4-6 mg/kg/día cada 8 h (ColomycinR) 80 mg equivale 1.000.000 U Ajuste según función renal Toxicidad: nefrotoxicidad y neurotoxicidad Falagas ME & Kasiakou SK. Clin Infect Dis. 2005; 40:1333-1341

Colistin Falta información sistemática y aceptada internacionalmente sobre aspectos farmacocinéticos
Sinergia entre colistin y rifampicina sobre A. baumannii y P. aeruginosa
Mortalidad entre 18-75.6% en series clínicas Landman D. Clin Microb Rev. 2008; 21:449-465


Nuevos antibióticos Colistin-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae emerging in intensive care unit patients: first report of a multiclonal cluster. Antoniadou A. J Antimicrob Chemother 2007; 59:786-790




Tigeciclina (TygacilR, Wyeth Pharmaceuticals) GAR-936 Glicilciclina Estructuralmente corresponde al derivado 9- t butilglicilamido de minociclina Amplio espectro de actividad que incluye Cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y anaerobios Bacteriostático Se une a la subunidad 30S del ribosoma y bloquea la entrada del aminoacil -t- ARN al sitio A del ribosoma Danziger LH. Ann Pharmacother 2007

Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclina Bacilos Gram negativos

CMI 90 TIG IMP P/T CTZ Acinetobacter baumannii 2 8 128 >32 Serratia marcescens 1 2 8 32 Escherichia coli 0.25 0.5 4 128 >32 Danziger LH. Ann Pharmacother 2007

Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclina Bacilos Gram negativos

CMI 90 TIG IMP P/T Klebsiella oxytoca 0.5 0.5 128 Klebsiella pneumoniae 2 0.5 8 K. pneumoniae βLEE (+) 2 8 128 Pseudomonas aeruginosa >16 16 128 Proteus mirabilis 4 2 1 S. maltophilia 2 >8 >64 Danziger LH. Ann Pharmacother 2007

CTZ