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0329-43 07

Cardiología e hipertensión noticias del instituto de investigaciones cardiologicas

“Prof. Dr. Alberto C. Taquini” • Facultad de Medicina • uba - conicet

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Cardiología e hipertensión. noticias del instituto de investigaciones cardiologicas “Prof. Dr. Alberto C. Taquini” • Facultad de Medicina • uba - conicet. Editor: Dr. José Milei. Publicación bimestral. Derechos reservados. No se permite la reproducción total o parcial del contenido sin autorización expresa y escrita del Editor. Marcelo T. de Alvear 2270 (C1122AAJ); Tel +54 +11 4508-3888/3836; Fax +54 +11 4508-3888. Ciudad de Buenos Aires; E-mail:[email protected]

Cardiología e hipertensión noticias del instituto de investigaciones cardiologicas

“Prof. Dr. Alberto C. Taquini” • Facultad de Medicina • uba - conicet

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Los fenómenos disautonómicos en los infectados por t. Cruzi. Las recomendaciones del consenso y el convenio Asociación Carlos Chagas/insssep Influencia de la presencia de anticuerpos antimuscarínicos M2, en el desarrollo de disautonomía y enfermedad cardiovascular en pacientes chagásicos



Centro de Enfermedad de Chagas del ININCA

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Artículos selectos

Las microfotografías de la portada muestran las distintas etapas histológicas de la miocardiopatía chagásica. a: Nidos intramiocárdicos de amastigotes (flechas). b: Ruptura de nidos de amastigotes con salida al intersticio de los mismos y están siendo fagocitados por macrófagos. c: Intenso infiltrado mononuclear a predominio linfocitario con extensa necrosis miocárdica. d: Marcada fibrosis intersticial con atrofia y degeneración de las fibras miocárdicas.

Editorial El Congreso Argentino de la Sociedad Argentina de Cardiología, se llevo a cabo con gran suceso del 7 al 9 de octubre de este año. El viernes 8 en una Mesa Redonda sobre Enfermedad de Chagas, y dado que no hubo tiempo para el debate final, se generó una discusión sobre la existencia de la “fase indeterminada” y de la producción de muerte súbita durante esa etapa de la enfermedad. Atento a que se han formado dos grupos de investigadores embarcados en una polémica muy fuerte, Cardiología e hipertensión ha decidido ofrecer sus páginas para abrir el debate sobre tan importante tema e invitar a los principales sostenedores del disenso a expresarse por escrito. El grupo que brega por la instalación de un “nuevo paradigma” (expresión algo audaz y excesiva, a juicio de este editor) por el que un consenso decidió eliminar el concepto de “fase indeterminada”, propone un algoritmo que fue largamente discutido en el Foro de Enfermedad de Chagas de la Federación Argentina de Cardiología y que enfatiza la necesidad de la detección precoz de la disautonomía y su asociación con la presencia de anticuerpos antimuscarínicos (anti M2) y de la disfunción endotelial, a fin de prevenir la evolución a estadios mas graves y/o a la prevención de la muerte súbita. Para tal fin se propone una amplia lista de estudios, algunos de los cuales por demás sofisticados, con el objetivo de cambiar la “evolución natural de la enfermedad”.

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En cambio, el grupo que opuesto plantea mantener la actual clasificación, basándose en que existen largos seguimientos clínicos que no mostraron evolutividad, la falta de casuísticas y autopsias de muerte súbita y que la realización de los estudios sugeridos por el otro grupo son impracticables debido a la falta de mínimas condiciones edilicias y científico-tecnológicas en las aéreas endémicas y no endémicas con escasos medios económicos. Este grupo pugna por mantener un adecuado control clínico, electrocardiográfico, radiológico y realizar maniobras clásicas para la detección de la disautonomía (protocolo de Ewing, por ej.) y solo avanzar con otros estudios si éstas dieran anormales. Mientras tanto hacen una fuerte propuesta para la interrupción de las trasmisiones vectorial y transfusional de la enfermedad. A veces es importante escuchar a los médicos que están en estrecho contacto con los pacientes. La colega Dalla Costa se expresó en el Foro de la siguiente manera: “…es harto común la disautonomía… lo que pasa que no hay mucho para ofrecer después del diagnóstico. Tengo una sensación de impotencia, ya que todavía se hace difícil que nos reciban en Santa Fe, por ej,¡¡ pacientes menores de 30 años!! con indicación de MP o CDI, o sea, graves, me imagino con otras especulaciones diagnósticas!!... desde hace 12 años que estoy en la zona (llevo 22 años de médica, 10 en Rosario), y sigo sorprendiéndome por la cantidad de nuevos casos (con cardiopatía por lo menos)...” Otra colega, Nilda Prado del Hospital Argerich y del Instituto Dr Mario Fatala Chabén manifestó lo siguiente: “…en nuestro caso estamos siguiendo desde 1999 a 700 pacientes, de los cuales el 69% son crónicos sin patología demostrable. NINGUNO de ellos FALLECIÓ, sí presentaron cambios ECG lo que hizo cambiarlos de estadio, alguno tuvo indicación de MPD, PERO NINGUNO MURIÓ (estadio 0 de la Clasificación de Kurchnir. En el estadio I (21% de la población) falleció un paciente en forma súbita y en otra experiencia nuestra en el Fatala, de seguimiento de pacientes miocárdicos que pronto voy a publicar, la mortalidad fue del 30% (la mayoria de las muertes fueron relacionadas con la patología, es decir en el contexto de una descompensación refractaria al tratamiento)…” En este número de Cardiología e hipertensión, hemos invitado a Jorge Yanovsky, miembro destacado del primer grupo, a exponer sus ideas al respecto de esta fuerte confrontación. En la sesión de posters del Congreso se presentó un interesante trabajo de Auger y col., que tendría el mérito de ser el primer estudio de seguimiento longitudinal que demuestra el poder predictivo de la positividad de los anticuerpos anti M2 en la evolución hacia el empeoramiento clínico. El texto del resumen también se incluye para conocimiento de nuestros lectores. El debate está abierto en las páginas de la Revista. Este se completará el 25 de noviembre de este año en el auditorio de nuestro Instituto de 9.00 a 12.30 hs. con una Mesa Redonda titulada “¿Existe la muerte súbita en la fase indeterminada de la Enfermedad de Chagas?” Si bien el conocimiento científico está en un cambio continuo, y es bueno que asi sea, es el sentir del que esto escribe que un cambio de paradigma en la enfemedad de Chagas ocurrirá si se lograra interrumpir su trasmisión vectorial y transfusional. La centenaria vigencia de la enfermedad, descubierta en 1909, la extensísima morbi-mortalidad que ocasiona y el sufrimiento de los pacientes nos exige serenar los ánimos y pensar como forzar al poder político a implementar las medidas pertinentes.

Prof. Dr. José Milei Director del Instituto de Investigaciones Cardiológicas "Prof. Dr. Alberto C. Taquini".

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Los fenómenos disautonómicos en los infectados por t. Cruzi Las recomendaciones del consenso y el convenio Asociación Carlos Chagas/insssep Prof. Dr. Jorge F. Yanovsky Grupo Biótica

El Consenso Internacional sobre Etapa Indeterminada de la Enfermedad de Chagas convocado por el Comité de Enfermedad de Chagas de FAC, la Red Argentina de Chagas, el Consejo de Miocardiopatías y Enfermedad de Chagas de la Sociedad Interamericana de Cardiología y la Red Continental de Enfermedad de Chagas ha realizado recomendaciones para la búsqueda de signos que alerten precozmente sobre anomalías que pudieran ser interpretadas como de riesgo para una progresiva enfermedad cardiaca y eventualmente muerte súbita. En el acompañamiento de todos los afiliados del INSSSEP, conforme el Convenio Instituto de Seguridad Social, Seguros y Préstamos de la Provincia del Chaco y la Asociación Carlos Chagas para la vigilancia médica activa del mal de Chagas de la República Argentina, se procurará intensificar la búsqueda de manifestaciones que incrementen la presunción de disautonomía y disfunción endotelial. La disautonomía en la parasitosis ha sido sospechada o reconocida casi a poco del descubrimiento (Chagas 1922)1. Desde la década del '60, luego de los hallazgos de Koberle2

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(1961) que demostraron cuantitativamente la destrucción de neuronas del SNA, son numerosos los investigadores que procuraron sistematizar los procedimientos para poner en evidencia la existencia de desequilibrios entre las actividades autonómicas. Se ha sostenido crecientemente la existencia de una disfunción vagal que expresa en grados variables y desuniformes una depresión de la actividad parasimpática con hiperactividad simpática relativa. Son varios los autores que han intentado correlacionar la muerte súbita de los parasitados con la hiperactividad simpática (Iosa y col. 19903, Junqueira 19984, Baroldi y col. 19975, Marin-Neto 19986). Esto último en el contexto de un deterioro endotelial con disfunción que inviabiliza la respuesta a los estímulos que promueven la producción de óxido nítrico, se traduciría en vasoespasmos o se expresarían como una resistencia vascular periférica (RVP) que devienen en una limitación del flujo sanguíneo con la consecuente anoxia de los tejidos no suficientemente irrigados9. La mayoría de los fenómenos que acompañan al mecanismo antes descrito han sido constatados. Ello

vale tanto para la vasomoción paradojal estudiada como respuesta de las coronarias a la perfusión con acetilcolina o estímulos vagales intensos (test del puño en hielo) (Acquatella y col.7 , Pérez Baliño y col.8) como para los hallazgos (del grupo de Morillo)9 sobre resistencia vascular periférica. Los autores señalan que: “En sujetos asintomáticos seropositivos a T. cruzi se presentan alteraciones tempranas en la función vascular, mediada por un incremento exagerado en la descarga de la eferencia simpática dada por un aumento en la resistencia vascular periférica asociada a una probable alteración en la producción endotelial de óxido nítrico (ON) y a una menor respuesta muscular al ON administrado de manera exógena. Esas alteraciones de los mecanismos de regulación del sistema cardiovascular del paciente chagásico asintomático, podrían participar en el daño progresivo de la microvasculatura miocárdica y contribuir al desarrollo y progresión de la miocardiopatía chagásica”. El compromiso microvascular con restricción del flujo coronárico en reposo y con esfuerzo en presencia de angiocoronariografías normales ha sido ampliamente estudiado y expuesto por el grupo de MarinNeto, Simoes y otros10. La existencia de manifestaciones disautonómicas ha sido descripta en otras enfermedades crónicas como la sífilis, el SIDA, el lupus eritematoso, la diabetes, etc. En los pacientes infectados con T. cruzi existe, a diferencia de esas otras patologías, un hecho relevante de tipo causal para entender la depresión parasimpática más arriba mencionada. Se trata de la existencia en un 30 a 35% de los parasitados de anticuerpos contra receptores M2 que bloquean o destruyen las células que los expresan. Estos anticuerpos, descubiertos en la década del '90 por un equipo conducido por los investigadores Leonor y Enri Borda11, están asociados en los parasitados, con manifestaciones electrocardiográficas de disautonomía (modificaciones en la variabilidad de la frecuencia y trastornos en la repolarización12).

La depresión parasimpática por bloqueo o destrucción de los receptores muscarínicos nos ha permitido hipotetizar como ya lo hicimos con anterioridad en este foro, sobre una potencial actividad de reforzamiento de la hiperactividad adrenérgica mediante la propia acetilcolina. Siguiendo los hallazgos experimentales de Buccino y col. (1966)13 sugerimos que la acetilcolina que está mediando una estimulación vagal y que no logra unirse a receptores M2 por estar bloqueados o desaparecidos, podría actuar sobre receptores nicotínicos de células cargadas de noradrenalina y liberarla. La diferente distribución de los receptores M2 (con una presencia significativamente mayor en las aurículas)14,15 podría determinar que su bloqueo o destrucción haga mucho más susceptible a los ventrículos a un efecto proadrenérgico de la acetilcolina. Este enfoque permitiría explicar porque podría disociarse la acción bradicardizante agonista sobre la aurícula del efecto arritmogénico sobre el ventrículo. Atendiendo a lo señalado por Baranchuk en una intervención previa en este Foro, no existe por ahora una forma rigurosa de establecer el riesgo de muerte súbita por cuantificación de algún indicador disautonómico, pero está admitido, escribe, una significativa asociación entre ambos fenómenos. Nuestra orientación en la atención regular de los afiliados con serología reactiva es a desarrollar un algoritmo que permite exaltar la sospecha de disautonomía y otras manifestaciones precoces que han sido consideradas por Rassi como incidentes en el score de riesgo de muerte súbita16. En relación a lo recién expuesto aspiramos a que en los 30 a 40.000 afiliados al INSSSEP, que se detecten como serológicamente reactivos para T. cruzi se investigue sistemáticamente la presencia de anticuerpos antimuscarínicos, se practique en todos ellos Holter de 24 horas y Ecografía bidimensional Doppler. Esto en

concordancia con lo recomendado por el consenso. Esta instrumentación podrá ser aplicada en forma universal y sistemática. Es de más compleja práctica el electro de 12 derivaciones simultáneas para detectar trastornos de repolarización sugeridos por incrementos en la dispersión del QT. Otro tanto ocurre con la investigación de la disfunción endotelial mediante centellograma miocárdico de perfusión. Entendemos que el volumen de información que surgirá de una atención esmerada y homogénea de los infectados permitirá establecer correlaciones de valor para la estratificación de los riesgos y su modificación mediando acciones terapéuticas. En la acumulación de saber médico lo dominante ha sido en general la confirmación histórica de observaciones asociativas entre síntomas, síntomas y signos o de signos entre sí. Para que esta metodología de confirmación histórica de los supuestos resulte apropiada, debe involucrar muchas observaciones (muchos miles de pacientes) y numerosos observadores que actúen a la par con criterios consensuados. El 70% de la práctica médica privada en la Provincia del Chaco se realiza prestando servicios al INSSSEP. Esto posibilita niveles de organización de la actividad médica, para un seguimiento con maximización de la homogeneidad, de singular valor asistencial y cognoscitivo. Sería más difícil de estructurar un seguimiento de alcances numéricos similares en otros ámbitos de la atención médica. La cobertura económico financiera de esta atención, a la que nos referiremos en una próxima intervención, está considerada como parte de una asistencia médica regular y no opera con recursos fuera de los habituales en la medida que los infectados por T. cruzi representan numéricamente la patología que a mas afiliados afecta simultáneamente. De las instrumentaciones que promovemos y para estimular el deba-

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te, las propuestas, sugerencias o reflexiones sobre ella, haremos breves exposiciones en relación al status del conocimiento. Comenzaré por las AC anti M2 e invitaré a otros a expresarse sobre el ECG, Holter y el Ecodopler.

tienen asociados anticuerpos antimuscarínicos19. Entre tanto un 50 a un 60% de los pacientes que también tienen anticuerpos contra M2 no tienen signología electrocardiográfica atribuible a manifestaciones disautonómicas19.

1. Los anticuerpos antimuscarínicos están presentes desde casi el inicio de la infección. Es de resaltar el comentario de Cutrullis17 quien señaló que los encontraron en un 65% de los agudos. Este dato es importante porque nosotros estudiamos con Andrés Ruiz y A.M. de Rissio18 350 niños con infección confirmada pero fuera del período agudo y la prevalencia fue como en los adultos del 20 al 35%. Debemos prestar atención al hecho que los anticuerpos contra M2 lo son en relación a una estructura antigénica para la cual naturalmente existe un status inmunológico de tolerancia. La aptitud para responder a epitopes presentes en el parásito está seguramente asociada a la ruptura de esa tolerancia. Esta por acción de antígenos miméticos se asocia a los grados de similitud y diferencias entre los dominios antigénicos y la determinación genómica de compatibilidad.

2. Los trabajos experimentales del grupo de los Borda20 y del equipo de Campos de Carvalho21 en Brasil muestran que los AC anti M2 tienen en el inicio de su interacción con el receptor un efecto agonista, es decir tienen una aptitud muscarínica neutralizable por atropina. Esto es observable tanto en relación al inotropismo y el cronotropismo en corazón aislado de ratón, como en la perfusión de corazón aislado de conejo. En este caso se observan prolongaciones del QT en relación lineal con los niveles de dispersión del QT de los pacientes en los que se obtuvieron los sueros perfundidos en el estudio21. Estas manifestaciones también son neutralizables por atropina. Una cuestión a evaluar es en condiciones de ensayo similares a las comentadas, el utilizar corazón de conejo infectado. Los efectos inmunofarmacológicos podrán ser más complejos. Hay que resaltar que el volumen de sangre que fluye por las coronarias es tan significativo y la cantidad de moléculas con función agonista es en oportunidades tan alto, sin que tenga acción para el caso la acetilcolinesterasa, que cualquier consecuencia de tipo farmacológica podría ser esperable, más aún si el corazón infectado presentase un endotelio vascular deteriorado.

Es posible que una presencia inicial más intensa del estímulo antigénico, por mayor parasitemia, como acontece en la fase aguda, logre respuestas para el parásito. La caída de la parasitemia puede acompañarse, habida cuenta de la tolerancia, a un rápido decremento de las reactividades para los dominios antigénicos más próximos a la tolerancia. Mitelman y col. han observado que la asociación entre anticuerpos antimuscarínicos y manifestaciones electrocardiográficas de disautonomía, medida por incremento en la dispersión del QT, crece con la evolución etarea19.

3. Existen evidencias experimentales que la neutralización de los anticuerpos anti M2 en ratones infectados aborta la aparición de la disfunción cardiaca que se evidencian en los controles no tratados. (L.Sterin-Borda, E. Borda y col. 200222). Esto nos permitiría suponer que la desaparición de estos anticuerpos en los tratados parasitologicamente, como hipotetiza el Dr. Mordini, sería un dato de valor pronóstico en cuanto al desarrollo de enfermedad. Trabajos experimentales del equipo de Cam-

Independientemente de lo anterior los pacientes con dispersión del QT incrementado y sin otros signos cardiológicos, en un 95% de los casos

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pos de Carvalho23 en ratones infectados y tratados con benznidazol van en esa dirección. Los mismos investigadores encuentran que la presencia en pacientes chagásicos de Ac anti M2, está asociada no solo a un incremento en la dispersión del QT, sino también a la aparición de áreas cardiacas eléctricamente inactivas (50% de los infectados con Ac anti M2 y 0% en los que no los tienen), Este grupo considera que la detección de anti M2 es un signo de mal pronóstico evolutivo21. Igual observación hizo el Dr. Auger en una reciente intervención en este Foro (24) y en su presentación en el XXXVI Congreso Argentino de Cardiología25. 4. Experimentalmente ha sido observado que la sola presencia de anticuerpos anti M2 no constituye factor desencadenante de daños. Ratones inmunizados contra un péptido representativo del segundo loop del receptor muscarínico, que desarrollan anticuerpos que reaccionan contra células inducidas a expresar el M2, no provocan ninguna anomalía en los tejidos o el funcionamiento cardiaco de los animales con presencia significativa de anti M226. Esto nos hace sugerir que esta clase de anticuerpo son una condición necesaria pero no suficiente para desencadenar los fenómenos de vasoespasmo y arritmias al que se lo ha encontrado fuertemente asociado. Es de destacar que el otro factor coadyuvante a la arritmogénesis sería la disfunción endotelial. Ella progresa con la edad y es posible que su suma con el anti M2 sea de acción más enérgica sobre los vasos que la de uno solo de ellos. La propia disfunción endotelial podría eventualmente explicar el agravamiento de la evolución cardiaca en los infectados sin anti M2, aunque con mayor intensidad cuando el anti M2 está presente. Esto es lo que parecería sugerir la comunicación del Dr. Auger cuando muestra que si bien el agravamiento evolutivo es significativamente mayor

(95%) en los infectados con anti M2, hay un 35% que también se agrava sin presencia de este último. Lo anterior nos permite sospechar que se podrían lograr mejorías evolutivas revirtiendo alguno de los fenómenos que hemos destacado y no necesariamente el de todos sin exclusión. En relación a lo recién expuesto, cabe darle mucho valor al carácter farmacológico activo de los anticuerpos contra receptores a neurotransmisores. Esto se ha puesto de manifiesto en la miocardiopatía idiopática dilatada en la que predominan AC anti receptores adrenérgicos. La sustracción en estos pacientes de todas las inmunoglobu-

linas por inmunoadsorción, con reposición de la IgG con moléculas provenientes de sujetos sanos, se expresa con una acelerada modificación (en términos de horas) de las variables hemodinámicas en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada27-28.

resis o la neutralización de los Ac circulantes por suministro parenteral de péptidos antígenicos representativos del M2. Por otra parte la amplia experiencia que la cardiología está adquiriendo en el tratamiento de la disfunción endotelial podría tener amplia y pertinente aplicación en la enfermedad de Chagas crónica.

Parecería entonces que eliminar la presencia de anticuerpos contra receptores a neurotransmisores con acción agonista podría ser un objetivo de valía en la mejoría evolutiva de los infectados. Tal vez esto pueda manejarse hacia el futuro con distintas alternativas terapéuticas. Esto podría ir desde la curación parasitológica hasta la inmunoadsorción específica mediada por plasmafe-

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Influencia de la presencia de anticuerpos antimuscarínicos M2, en el desarrollo de disautonomía y enfermedad cardiovascular en pacientes chagásicos Auger, Sergio Ricardo; Gómez, Gastón; Dionosio, Gabriel; Oliva, Martín; Goin, J. Carlos. CONICET – Hospital General de Agudos F. Santojanni

Objetivos a. Establecer si existe relación entre la presencia de anticuerpos antimuscarínicos M2 (AAM2) y el desarrollo de disautonomía en pacientes (p) con serología positiva para Chagas pertenecientes al grupo indeterminado, y en aquellos con cardiopatía chagásica. b. Analizar la evolución de estos sujetos al cabo de 10 años, acorde a la presencia o ausencia de AAM2. Materiales y Métodos: Se realizó un estudio prospectivo en el que se incorporaron pacientes chagásicos del grupo indeterminado (GI), cardiópatas “A” (CA) y “B” (CB) (según consenso Chagas - 2002), entre Enero de 1999 e igual período del año 2009, con seguimientos semestrales. Se les realizó electrocardiograma de 12 derivaciones, Rx de tórax, Ecocardiograma y Holter de 24hs. Fueron sometidos a cuatro pruebas de disautonomía: valsalva, hiperventilación, tos y ortostatismo. Dos pruebas positivas identificaban al p como portador de la misma. Se determinó la presencia o ausencia de AAM2 en base a inmunodifusión por dispersión radial y por

Test Elisa. Se analizó su evolución acorde a la presencia o ausencia de AAM2 (+), considerando como evolución cardiológica desfavorable a la presencia de trastornos del ritmo previamente nos existentes o agravamiento de los preexistentes, aparición o agravamiento de la dilatación cardíaca, caída de la fracción de eyección y colocación de marcapasos o cardiodesfibrilador implantable. Metodología estadística: Test de StudentNeuman-Keuls (para evaluar la relación disautonomía-presencia de AAM2) y Test de Chi cuadrado con corrección de Yates (para evaluar sensibilidad y especificidad de cada una de las pruebas de disautonomía). Resultados Se incorporaron 48p chagásicos con una mediana de edad de 48+/5 años. El 54% eran de sexo masculino (26p). Pertenecían al GI 12p (25%), CA: 26p (54%) y CB: 10p (21%). Se comprobó disautonomía en 26p (54%), perteneciendo 6p (23%) al GI, 14p (54%) al de CA y 6p (23%) al de CB. Se observó presencia de AAM2 en 22 de 48p (46%). De estos, pertenecían al GI 6p

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(27,5%), CA 10p (45%) y CB en 6p (27.5%). De 22p con disautonomía, 19 tuvieron AAM2 (+) (86%) y solo 3 no los presentaban (14%) (p