COLAGENASA (Clostridium histolyticum) XIAPEX? (Pfizer) CONTRACTURA DE DUPUYTREN La enfermedad o contractura de Dupuytren consiste en una retracción de la palma de la mano, que provoca la flexión permanente de algunos dedos y la correspondiente reducción o incluso pérdida de su funcionalidad al dificultarse o impedirse completamente que puedan estirare. El empeoramiento de la contractura puede ocasionar deformidad y pérdida de la funcionalidad de la mano. Suele comenzar como un engrosamiento de la piel en la zona central de la palma de la mano, que acaba convirtiéndose en un bulto o una banda ancha fibrosa de consistencia dura , formada fundamentalmente por colágeno. Se estima que la enfermedad de Dupuytren afecta preferentemente a la mano derecha (dos tercios de los casos) en caso de afectación de una sola mano, aunque es muy frecuente la afectación bilateral (70%). Aunque aún no se conoce con exactitud la etiología de la enfermedad, se ha discutido la posibilidad – no enteramente confirmada – de que sea una enfermedad de base genética, de carácter autosómico dominante1, aparentemente proveniente de las razas celtas de los países nórdicos, donde la prevalencia actual es elevada (en algunos países llega al 20% de los varones y al 5% de las mujeres entre 46 a 74 años) y aumenta con la edad. Frente a la hipótesis genética, se ha argumentado que la enfermedad de Dupuytren no tiene un patrón etiológico único, dado que desde el punto de vista clínico tampoco es uniforme. Mientras que en las formas unilaterales casi no hay pacientes con historia familiar, en una forma agresiva de la enfermedad conocida como Diátesis de Dupuytren de Hueston la historia familiar es lo habitual. No obstante, se han observado anomalías cromosómicas en muchos de los pacientes, habiéndose observado extirpes celulares con anomalías cromosómicas, siendo la más frecuente la trisomía 8. Esta alteración es similar al que se produce en los procesos tumorales malignos, por lo que se sugiere que la adicción de un gen c-myc podría ser responsable de una alteración en el crecimiento y reproducción fibroblástica. Por otro lado, la detección de dendrocitos dérmicos en el tejido adyacente a la fascia afectada, parece sugerir de que las mismas jugarían algún papel en la proliferación fibroblástica. Se trata de células del Sistema Mononuclear Fagocitario que expresan antígenos HLA-DR y tienen la capacidad de liberar citocinas cuya célula diana sería el fibroblasto. Uno de los aspectos más relevantes es que en el tejido fascial afectado parece existir un aumento de colágeno y en concreto del porcentaje de colágeno tipo III respecto al colágeno tipo I, tal como ocurre en los tejidos cicatriciales; además éste presenta un aumento en el número de enlaces cruzados. Todos ello podría ser la consecuencia de la presencia de una gran cantidad de células fibroblásticas secretoras activas. También se observa un aumento en la cantidad de glucosaminoglucanos en la sustancia fundamental conjuntiva del tejido afectado, especialmente condroitin y dermatan-sulfato. El fenómeno de proliferación de fibroblastos podría ser debido a la existencia de un daño endotelial con estrechamiento microvascular (similar al que se produce en la diabetes mellitus), que provocaría isquemia local y generación de radicales libres. Estos darían lugar a necrosis de las células pericitos que se acompañaría de una respuesta proliferativa fibroblástica y el depósito de colágeno alrededor de los vasos. La presencia de miofibroblastos en el tejido enfermo parece ser crucial en todo el proceso de la retracción. Estos miofibroblastos podrían tener su origen en los fibroblastos perivasculares, coEstá determinada por un gen situado en un par cromosoma no sexual (par 23) y la enfermedad se manifiesta clínicamente tan solo con que uno de los dos alelos (copias del gen en cada uno de los cromosomas del mismo par) estén afectados. 1

mo consecuencia de la actividad de varios factores de crecimiento (factor de crecimiento plaquetario, factor de crecimiento básico fibroblástico, factor de crecimiento epidérmico, etc.) y citocinas como la interleucina 1 (IL-1). El miofibroblasto posee un mecanismo intracelular formado por microfilamentos de actina que al contraerse transmiten la tracción al colágeno extracelular; el puente de unión entre ambos es una glucoproteína, la fibronectina. La fuerza contráctil individual de una célula aislada se suma a la de las adyacentes dando como resultado la contractura que se manifiesta clínicamente en la enfermedad de Dupuytren. Entre los mediadores que estimulan la actividad contráctil están la prostaglandina F2alfa (PGF2? ), la angiotensina II, la serotonina y el ácido lisofosfatídico plaquetario. Por el contrario, las prostaglandinas E2 y E1 provocan relajación. La enfermedad de Dupuytren afecta a una población estimada entre 15 y 30 millones de personas en la Unión Europea, con una prevalencia media del 3-6%. Es entre 7 y 10 veces más frecuente en varones jóvenes que en mujeres, aunque esta diferencia tiende a desaparecer con la edad, lo que implica que los casos más precoces son mucho más comunes en los varones. Además de la edad y sexo, la enfermedad es más frecuente en diabéticos, epilépticos (posiblemente asociada al tratamiento con fenobarbital), personas con bajo peso corporal, tabaquismo intenso, consumo elevado de alcohol y ocupación profesional manual. No parece que los traumatismos en la mano tengan un efecto inductor de la enfermedad. Los síntomas tienen un desarrollo lento y son de carácter leve a moderado, aunque progresivo. El dedo anular es que más frecuentemente se daña primero, seguido por el meñique, luego el índice y el medio, aunque en principio cualquier dedo de la mano puede dañarse. La primera señal consiste en un nódulo – consecuencia de la fascia bajo la piel – en la palma de la mano, cerca de la base del dedo afectado. Aunque en algunos casos los nódulos pueden ser palpables, no suelen ser dolorosos. A medida que la contractura progresa, el nódulo se convierte en una banda, cuerda o cordón fibroso que se extiende hacia el dedo por debajo de la piel. En tanto que la cuerda se espesa y acorta, el dedo dañado se contrae hacia la palma, dificultando la extensión del dedo dañado hasta el punto de hacerla imposible. Se han descrito cuatro fases de la contractura, la primera de las cuales se caracteriza por la afectación de la articulación metacarpo-falange (MF) del dedo anular; la segunda está formada por contracturas de las articulaciones MF e interfalángica próxima (IFP) del dedo índice y MF del dedo meñique; la tercera incluye contracturas MF e IFP del dedo anular, MF y IFP del dedo meñique y MF del dedo mayor; finalmente, en la fase cuarta incluye la hiperextensión de las articulaciones interfalángicas distales (IFD) de los dedos anular y meñique. La enfermedad es progresiva en cualquier de sus fases. Aunque de forma menos común, la contractura puede afectar a otras áreas, como la enfermedad ectópica regional (44-54%), con acolchamientos patológicos en el dorso de algunas articulaciones y, en particular, en los cojinetes de las falanges; a veces son dolorosos, con frecuencia desaparecen con el tiempo y raramente producen contractura articular. La enfermedad ectópica a distancia implica lesiones poco frecuentes, siendo las más comunes son la enfermedad de Lederhose (fibromatosis plantar), que suele limitarse a la fascia plantar y es asintomática, aunque en raras ocasiones produce contractura de los dedos. Otra variante es la enfermedad de Peyronie (fibromatosis de los cuerpos cavernosos del pene). La progresión de la enfermedad de Dupuytren es impredecible. Tras el tratamiento quirúrgico, la enfermedad puede volver a presentarse en el 50% de los pacientes al cabo de 10 años. De momento, no tiene curación aunque afortunadamente gran parte de los pacientes tampoco precisa tratamiento alguno. En aquellos que son afectados por una disfuncionalidad importante de uno o más dedos2, el tratamiento es esencialmente quirúrgico, con la finalidad de recuperar la funcionalidad, aunque no implica la curación de la enfermedad. 2

Cuando el grado de deformidad impida una actividad cotidiana normal, lo cual suele ocurrir a partir de una contractura articular de más de 30º entre metacarpiano y falange o de 20º entre falanges.

Las principales opciones quirúrgicas son la fasciotomía y la fasciectomía. La primera permite paliar el problema temporalmente y se utiliza preferentemente en pacientes de edad avanzada o con deterioro del estado general, en los que pudiera estar contraindicada una intervención quirúrgica mayor se a intervenciones mayores. La técnica quirúrgica consiste en abrir la piel encima de los tendones afectados y escindirlos, removiendo el tejido fibroso. Los dedos pueden luego no llegar a su extensión máxima, que puede alcanzarse con fisioterapia tras la operación. Como alternativa, se ha desarrollado la fasciectomía enzimática percutánea, utilizando colagenasa como agente lítico del colágeno predominante en la banda de Dupuytren. Por su parte, la fasciectomía consiste en extirpar en su totalidad la fa scia enferma. Las intervenciones quirúrgicas son complejas y las complicaciones intra y postquirúrgicas (inflamación, hematoma, necrosis cutánea, infecciones, granulomas, daños en los ligamentos flexores, dolor, etc.) son relativamente frecuentes, especialmente en los pacientes diabéticos. Obviamente, las complicaciones tienden a ser más frecuentes e importantes con la repetición de las intervenciones. Habida cuenta de las complicaciones mencionadas, se han diseñado formas menos invasiva de intervención. Una de las más empleadas (en la Unión Europea supone entre el 4% y 12% de todas las fasciotomía) es la fasciotomía percutánea con aguja, con resultados similares a las formas tradicionales, aunque parece que las recurrencias se producen más frecuente y rápidamente. Todas estas intervenciones no tienen carácter curativo debido a que la fascia remanente no afectada podría desarrollar la enfermedad; de hecho, las recurrencias son frecuentes, especialmente entre los pacientes que tienen una forma agresiva de la enfermedad. Además, la fascia engrosada suele estar afectando a nervios y arterias digitales, por lo que existe el riesgo de dañarlos durante la intervención. Otros tratamientos ensayados, aunque con éxito cuestionable en muchas ocasiones, son la radioterapia (rayos X de baja energía), específicamente en estadios tempranos en donde inhibe su desarrollo de las contracturas y la inyección intranodular de corticosteroides, como la triamccinolona, permiten alcanzan una cierta mejoría sintomática temporal, especialmente durante las primeras etapas de la enfermedad. ACCIÓN Y MECANISMO Se trata de una combinación de dos colagenasas del Clostridium histolyticum, que hidrolizan el colágeno en condiciones fisiológicas. Administrados a un paciente con contractura de Dupuytren, facilita la rotura enzimática de la banda o cordón de Dupuytren al hidrolizar los colágenos de tipo I y III, que constituyen la mayoría del colágeno acumulado en esta localización. De esta manera, la contractura desaparece. La combinación ha sido autorizada para el tratamiento de la contractura de Dupuytren en pacientes adultos que presenten un cordón palpable. Las dos colagenasas del Clostridium histolyticum (una de tipo I y la otra de tipo II) son metaloproteinasas que requiere como cofactores a iones de cinc y de calcio para ejercer plenamente su actividad hidrolítica. Tienen una especificidad complementaria por el colágeno, ya que ambas actúan fraccionando la cadena peptídica del colágeno intersticial en diferentes lugares de dicha cadena; además, actúan de forma preferencial sobre determinadas conformaciones (triple hélice o fragmentos de cadena). Las colagenasas de tipo I, de las existen cuatro variedades (? , ? , ? y ? ), actúan sobre determinados enlaces peptídicos próximos a los extremos amino- y carboxi-terminales de los dominios de triple hélice de la molécula de colágeno, por lo que genera fragmentos grandes. Por el contrario, las colagenasas de tipo II (? , ? y ?) rompen enlaces peptídicos situados en zonas más interiores de la cadena peptídica y, por ello, los fragmentos son más pequeños que en el caso anterior; además, actúan preferentemente sobre los pequeños fragmentos de colágeno. De ahí, que la combinación de ambos tipos de colagenasas tengan un efecto complementario, con un amplio efecto hidrolítico sobre el colágeno.

Los datos experimentales muestran que la administración local de la combinación de ambas colagenasas produce un efecto localizado en el mismo punto de inyección, con independencia de la dosis utilizada, lo que parece sugerir una difusión muy limitada de los enzimas a través del tejido fibrótico circundante. Asimismo, parecen preservarse las estructuras neurovasculares superficiales y las fibras elásticas en las áreas donde el colágeno fue completamente hidrolizado y disuelto. A pesar de que las dos colagenasas del Clostridium histolyticum podrían tener cierto efecto hidrolítico sobre el colágeno soluble de tipo IV presente en las membranas basales, no parece existir ningún efecto lítico significativo sobre ellas. ASPECTOS MOLECULARES El producto está formado por la combinación de dos colagenasas obtenidas a partir de cultivos de Clostridium histolyticum, denominadas AUX-1 (colG) y AUX-2 (colH), pertenecientes respectivamente a las dos formas principales de colagenasas (I y II). Ambas son cadenas peptídicas únicas formadas por unos 1.000 aminoácidos, con peso molecular en torno a los 114 kDa. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad de la colagenasa de Clostridium histolyticum han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos de fase 3, con aleatorización, doblemente ciegos, multicéntricos y controlados con placebo. Los dos más relevantes o pivotales son el CORD I (Hurst, 2009), realizado en Estados Unidos, y el CORD II (Gilpin, 2010), realizado en Australia, con un diseño y tipo de población estudiada similares. En ambos casos, la duración del estudio fue de 90 días, tras los que los participantes fueron incluidos en una extensión de diseño abierto (sin control con placebo), con un seguimiento de al menos 9 meses. El tratamiento aplicado consistió en la administración de la combinación de colagenasas de Clostridium histolyticum mediante inyección sobre el cordón o banda de Dupuytren palpable, en dosis de 0,58 mg, en microinyecciones de 0,25 o 0,20 ml según la articulación afectada (metacarpo-falángicas o interfalángicas). Los pacientes recibieron un máximo de 3 inyecciones durante la fase doblemente ciega y de 5 durante la extensión en abierto, separadas entre sí en torno a 30 días de media. Como criterio principal de eficacia clínica se empleó el porcentaje de pacientes que obtuvieron éxito clínico, definido como una reducción de la contractura en la articulación tratada hasta =5º medida 30 días después de la inyección. Como criterios secundarios se utilizaron el porcentaje de pacientes con mejoría clínica (definida como una reducción de al menos un 50% en el grado de contractura de la articulación tratada), porcentaje medio de reducción del grado de contractura y la mediana de tiempo transcurrido hasta alcanzar el éxito clínico. El estudio CORD I (Hurst, 2009) incluyó a un total de 308 pacientes adultos con contracturas de Dupuytren definidas por el ángulo articular entre =20º y =80º para las articulaciones interfalángicas próximas (IFP) y entre =20º y =100º para las articulaciones metacarpo-falángicas (MF), en al menos un dedo de una o ambas manos, salvo el pulgar, y con un cordón o banda de Dupuytren palpable. Los pacientes tenían una mediana de edad de 68 años (33-89), un 80% eran varones y todos eran de raza blanca caucásica. El número medio de contracturas por paciente era de 3,0 (113), afectando 1,7 a MF (1-6) y 1,3 a IFP (1-7). Por su parte, los pacientes estudiados en CORD II (Gilpin, 2010) tenían una mediana de edad de 64 años (41-88), un 85% eran varones y todos eran de raza blanca caucásica. El número medio de contracturas por paciente era de 3,3 (1-11), afectando 1,5 a MF (0-7) y 1,8 a IFP (0-8). Los resultados obtenidos mostraron unas tasas de éxito clínico del 64,0% (colagenasa) vs. 6,8% (placebo) en CORD I, y del 44,4% vs. 4,8% en CORD II. Considerando específicamente el tipo de articulación afectada principalmente, en el caso de las metacarpo-falángicas (MF), las tasas de éxito fueron del 76,7% vs. 7,2% en CORD I y 65,0% vs. 9,1% en CORD II. Por su parte, en las interfalángicas próximas (IFP), las correspondientes tasas de éxito fueron del 40,0% vs. 5,9 en

CORD I y 28,0% vs. 0,0% en CORD II. Todas las diferencias fueron estadísticamente significativas, salvo la última indicada. Considerando el criterio de mejoría clínica, las tasas globales fueron del 84,7% vs. 11,7% en CORD I y 77,8% vs. 14,3% en CORD II. Por su parte, el cambio medio global en el grado de contractura fue de más de 70º y, específicamente, en las IFP fue de >64º y en las MF de >84º. La mediana de tiempo transcurrido hasta alcanzar el éxito clínico, fue de 56 días en CORD I y de 57 días en CORD II. El grado de movilidad mejoró en término medio en 36,7º (colagenasa) vs. 6,8% (placebo) en CORD I, y en 35,4º vs. 7,6º en CORD II. Considerando específicamente el tipo de articulación, en las MF las mejoras fueron de 40,6º vs. 3,7º en CORD I y de 40,0º vs. 8,6º en CORD II. Por su parte, en las IFP las mejoras fueron de 29,0º vs. 4,7º en CORD I y de 31,8º vs. 6,5º en CORD II. La recurrencia de las lesiones tratadas fue definida como un incremento =20º del grado de contractura, en presencia de cordón palpable, durante la fase doblemente ciega o en abierto. En este sentido, se registró una tasa del 3,7% durante el primer año, tasa que ascendió al 19% durante el segundo año de seguimiento. Desde el punto de vista de la seguridad, la práctica totalidad de los eventos adversos registrados están circunscritos a la mano donde se ha practicado la o las inyecciones, tratándose por tanto de reacciones locales localizadas mayoritariamente en el punto de inyección (hinchazón, hematoma, dolor). Este tipo de reacciones estuvo presente prácticamente en todos los pacientes, aunque fueron de intensidad leve a moderada y transitoria, con una duración que en general no superó las dos semanas. Los más comunes fueron dolor en el punto de inyección (39% con colagenasa vs. 9,5% con placebo) o en el conjunto de la mano (33% vs. 3,6%). Un 0,8% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos; en un 0,3% se produjo la rotura del tendón y menos del 3% experimentaron neuropraxia3, manifestada fundamentalmente como parestesia o disestesia. Aunque más del 85% de los pacientes presentan anticuerpos anti-colagenasas del Clostridium histolyticum tras la primera inyección y prácticamente el 100% tras cuatro inyecciones, no parecen afectar a la eficacia y/o a la seguridad del medicamento. ASPECTOS INNOVADORES La combinación de dos colagenasas del Clostridium histolyticum facilita la rotura enzimática de la banda o cordón de Dupuytren al hidrolizar los colágenos de tipo I y III, que constituyen la mayoría del colágeno acumulado en esta localización patológica. Por este motivo, ha sido autorizada para el tratamiento de la contractura de Dupuytren en pacientes adultos que presenten un cordón palpable. La inyección local del fármaco produce un efecto localizado en el mismo punto de inyección, con una difusión muy limitada de los enzimas a través del tejido fibrótico circundante. Asimismo, parecen preservarse las estructuras neurovasculares superficiales y las fibras elásticas en las áreas donde el colágeno es hidrolizado. A pesar de que las dos colagenasas del Clostridium histolyticum podrían tener cierto efecto hidrolítico sobre el colágeno soluble de tipo IV presente en las membranas basales, no parece existir ningún efecto lítico significativo sobre ellas. En definitiva, parece tener un potencial muy limitado de dañar a los tejidos sanos próximos o incluso aquellos dentro de la banda de Dupuytren. La eficacia de la combinación de las dos colagenasas del Clostridium histolyticum ha sido claramente demostrada frente a placebo, con tasas de éxito clínico que oscilan entre un 44% y un 64% vs. 4,8-6,8% con placebo, alcanzando tras una media de 1,5 inyecciones. La tasa de respuesta clínicamente relevante es mayor en las articulaciones metacarpo-falángicas (65-77% vs. 7-9%) que en las interfalángicas próximas (28-40% vs. 0-6%). Estas tasas de eficacia clínica son comparables a las obtenidas mediante cirugía abierta (fasciectomía parcial) o con agujas (fasciotomía percutánea). Supone la pérdida de la conducción nerviosa del nervio, posiblemente como consecuencia de la fragmentación de la vaina de mielina axonal en la zona, motivo por el cual se le conoce también como axonopraxia. 3

Por lo que respecta a la tasa de recurrencia de los cordones o bandas de Dupuytren tratados, es del 3,7% durante el primer año, ascendiendo al 19% durante el segundo. También estas cifras son comparables a las alcanzadas con la cirugía abierta (fasciectomía parcial), pero netamente mejores que con fasciotomía percutánea con agujas. No obstante, es preciso disponer de estudios a más largo plazo para establecer la auténtica tasa de recurrencia con la colagenasa en periodos más amplios de tiempo. Lo que sí parece evidente es la relativa comodidad de aplicación, que no requiere hospitalización ni cuidados quirúrgicos, y la menor tasa de complicaciones y riesgos para el paciente con la inyección local de colagenasas, la fasciectomía enzimática percutánea, cuyo perfil toxicológico es de leve a moderado y transitorio, de ahí que se constituya en una interesante alternativa a la cirugía y, en especial, a la fasciotomía percutánea con agujas. BIBLIOGRAFÍA -

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VALORACIÓN COLAGENASA (Clostridium histolyticum) XIAPEX (Pfizer) Grupo Terapéutico (ATC): M09AB. SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO. Otros fármacos para alteraciones músculo-esqueléticas: enzimas. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la contractura de Dupuytren en pacientes adultos que presenten un cordón palpable. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios ??? sustanciales en la terapéutica estándar. Novedad clínica: Supone la incorporación de una nueva vía terapéutica en ausencia de alternativas far? macológicas. Novedad molecular: Incorpora un mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos pre? viamente disponibles para la misma o similar indicación terapéutica. Novedad toxicológica: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia farmacológica estándar. ?