FIEBRE RECURRENTE CON ARTRITIS Y ERUPCIÓN CUTÁNEA Pablo Talavera del Olmo S. Reumatología

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL • Infecciones • Neoplasias hematológicas y sólidas • Enfermedades autoinmunes • Enfermedades autoinflamatorias

INTRODUCCIÓN. CASO 1 • Mujer de 36 años. Peruana. Sin antecedentes • Historia 3 meses
Fiebre vespertina 39ºC
Poliartritis
Rash
Odinofagia

INTRODUCCIÓN. CASO 1 • Leucocitosis, PCR 9 mg/dl, VSG 110 mm • Ferritina 2000 ng/ml • ANA, ENA, FR, MT y Est. Micrbiológico (-) • Descartándose enfermedad neoplásica • ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO • PREDNISONA: 30 mg/día
Control parcial
Recidiva a los 3 meses

INTRODUCCIÓN. CASO 1 • Tratamiento:
MTX (50 mg/sem iv)
INFLIXIMAB:18 meses
AZA + GC, CsA, CFM, CLORAMBUCIL
ANAKINRA: suspendido rash cutáneo
RITUXIMAB

INTRODUCCIÓN. CASO 1 • Control parcial de la enfermedad
Múltiples ingresos por actividad

• Complicaciones:
Sepsis de origen abdominal (UCI)
Endoftalmitis por L. monocytogenes
Enterocolitis por CMV (UCI)
Amiloidosis secundaria

• EXITUS tras 8 años de enfermedad

INTRODUCCIÓN. CASO 2 • Varón de 35 años • Dic 2000: – Ingreso en M.Interna por FOD • Fiebre 39, predominio vespertino con quebrantamiento del EG • Poliartralgias con RM>1 hora en grandes articulaciones y sinovitis en ambos carpos • Rash eritematoso en MMSS • A: Hb 10,2 g/dl, VSG 96 mm, PCR 20 mg/dl, Albúmina 3,2 g/l, Ferritina 2150 ng/ml. FR, ANA, antiDNA, antiENA (-) • Se descartó infección y enf neoplásica

Tto: Inacid 50/8h

INTRODUCCIÓN. CASO 2 • Desaparece fiebre pero continúa artritis y reactantes de fase aguda elevados Prednisona 30 mg/d + Metotrexate, escalada hasta 20 mg/semana. – Asintomático y se normalizan reactantes

• Al llegar a prednisona 2,5/d recidiva: se añade leflunomida 20 mg/día • 2003: se supende MTX y leflunomida por hepatotoxicidad. Continúa con 25 mg de MTX • 2005: se inicia anakinra 100mg /d • 2009: Se solicita tocilizumab

ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO. INTRODUCCIÓN • Enf. Sistémica, inflamatoria, poco frecuente • Etiología desconocida • Caracterizada:
Picos febriles
Rash evanescente
Artritis

STILL. EPIDEMIOLOGÍA • Prevalencia: 1-10/100.000 • Edad: presentación bimodal (15-25 y 36-46) • Ligero predominio en mujeres

STILL. ETIOPATOGENIA • INMUNIDAD INNATA
Respuesta inespecífica
Inmunidad más antigua
Compartida por vertebrados
Patrones moleculares asociadospatógenos

STILL. ETIOPATOGENIA • INFLAMASOMA NLR

estimulo

Modesto C. Semin Fund Esp Reumatol.2007;8:34

STILL. ETIOPATOGENIA • INMUNIDAD ADQUIRIDA
Alta especificidad y memoria para cada antígeno
Mediada por linfocitos T y B
Reacción Ag-Ac específica

STILL. ETIOPATOGENIA INMUNIDAD ADQUIRIDA

LES AR

INMUNIDAD INNATA

STILL SAI

STILL. ETIOPATOGENIA

• Factores genéticos predisponentes • Factores ambientales
Agentes patógenos (virus, bacterias…)

• Disregulación del sistema inmune

STILL. ETIOPATOGENIA

Fautrel B.Best Pract Res Clin Rheumatol.2008;22:773

STILL. MANIFESTACIONES CLINICAS • Fiebre, artritis, rash • Manifestaciones sistémicas
Serositis, pulmonares
Ganglionar-hepato-esplénica

• Hallazgos de laboratorio
PCR, VSG, Leucocitosis con neutrofilia
FERRITINA > 1500 ng/ml (18-370 ng/ml)

STILL. DIAGNÓSTICO Criterios de Clasificación (S 96,2%; E 92,1%) CRITERIOS MAYORES

CRITERIOS MENORES

• Artritis (>2 sem)

• Faringitis

• Fiebre >39ºC

• Adenopatías

• Rash evanescente

• ↑ Transaminasas

• Leucocitosis

• ANA (-) y FR (-)

5 criterios, incluyendo 2 criterios mayores. Descartar criterios de exclusión Yamaguchi M. J. Rheumatol 1992;19:424

STILL. TRATAMIENTO MTX y CORTICOIDES

OTROS FAMES

TTO. BIOLÓGICO

GLUCOCORTICOIDES • Dosis 0,5-1 mg/Kg/día • Actividad antiinflamatoria
Rápido control
Afectación grave IV

• Inconvenientes:
Efectos secundarios a largo plazo

Kontzias A. Drugs;68: 319

METOTREXATO • Dosis 15-25 mg semanales • Aumento actividad de la adenosina
Interfiere en la función neutrófilos
Disminución síntesis citocinas (TNFα, IL-6)

• Efectos secundarios
Hepatoxicidad
Alteraciones en la médula ósea

METOTREXATO (MTX) • Fautrel B. J Rheumatol 1999; 26: 373
26 Pacientes. Efectos adversos con GC
78% remisión. 42% retirada GC

• Fujii T. Ann Rheum Dis 1997; 56: 144
Tratados/No tratados con GC

STILL. TRATAMIENTO MTX y CORTICOIDES

OTROS FAMES

TTO. BIOLÓGICO

FAMEs • Leflunomida asociada a Azatioprina
Cefle A. Ann Pharmacother 2005; 39: 764

• Ciclosporina
Shojania K. J Rheumatol 1995; 22: 1391
Marchesoni A. J Rheumatol 1997; 24: 1582

• Cloroquina
Pay S. Clin Rheum 2006; 25: 639
75% (21/28)

STILL. TRATAMIENTO MTX y CORTICOIDES

OTROS FAMES

TTO. BIOLÓGICO

ANAKINRA IL-1 α

IL-1R-AcP IL-1RI IL-1RII

ICE

IL-1 β

IL-1Ra

ANAKINRA • 23 pacientes publicados:
Tras fracaso a MTX/GC/ anti-TNFα
Tasa de respuesta 91% (21/23) Kontzias A. Drugs; 68: 319

• Fitzgerald AA. Arthritis Rheum 2005; 52:1794
4 pacientes. GC + MTX. 2 también etanercept
Respuestas rápidas (de horas a pocos días tras 1ª dosis)
Rápido empeoramiento al interrumpir y mejoría al reintroducirlo (3 veces)

ANAKINRA • Inhibición de IL-1 más eficaz que la de TNFα • INCONVENIENTES:
Inyección diaria
Reacciones en punto de inyección
Dificultad para su distribución en España

ANTI-TNFα ANTICUERPOS MONOCLONALES INFLIXIMAB (25% Murino 75% Humano)

RECEPTOR SOLUBLE ETANERCEPT

Fragmentos de la IgG1 Humana Unión al TNF Origen Murino

CH2

S S

S S

CH3

SS SS S S

Regiones unión al TNF humanas

S S

Regiones constantes humanas

SS

ADALIMUMAB (100% humano)

ANTI-TNFα • INFLIXIMAB (12 publicaciones)
44 pacientes. Tasa de respuesta 91% (40/44)

• ETANERCEPT (5 publicaciones)
25 pacientes. Tasa de respuesta 72% (18/25)

• ADALIMUMAB: un caso publicado

Kontzias A. Drugs; 68: 319

ANTI-TNFα. EFECTOS SECUNDARIOS • Reacciones locales / infusionales • Aumento de infecciones
M. tuberculosis • Contraindicado en enfermedades desmielinizantes • Contraindicado insuficiencia cardíaca

TOCILIZUMAB • Ac monoclonal humanizado contra el receptor IL-6 • Se une a las formas unidas a la membrana y solubles del IL-6R • Bloquea la unión de la IL-6 a su receptor • Bloquea la señalización del IL-6R y la activación génica

TOCILIZUMAB • Casos publicados
Iwamamoto M. Arthritis Rheum 2002; 46: 3388
De Bandt M. Ann Rheum Dis 2007; 66: 601

• Infusión quincenal iv • Efectos secundarios:
Infecciones
Elevación de niveles de colesterol
Elevación enzimas hepáticas

STILL. CONCLUSIÓN • Enfermedad poco frecuente • Potencialmente grave • Tratamientos adecuados • Nuevas perspectivas terapéuticas