AACE 25th ANNUAL SCIENTIFIC & CLINICAL CONGRESS

Papel del magnesio en la alteración del metabolismo de la glucosa

Fernando Guerrero-Romero Unidad de Investigación Biomédica Instituto Mexicano del Seguro Social Durango, Mex

Objetivos Establecer el papel del magnesio en el riesgo de desarrollar alteraciones del metabolismo de la glucosa Revisar la evidencia respecto a los beneficios de los suplementos orales de sales de magnesio como terapia adyuvante en el manejo de diabetes tipo 2. Revisar la evidencia respecto a la eficacia de los suplementos orales de sales de magnesio en la prevención de diabetes tipo 2.

Diabetes tipo 2

Microangiopatía Macroangiopatía Aterogénesis

Hiperglucemia postprandial Hiperglucemia de ayuno Dislipidemia Alteración en secreción de insulina Alteración en acción de insulina Obesidad Genes

Prediabetes

Diabetes

Glucosa Postprandial

Glucosa de ayuno

Resistencia a la insulina

Función de célula β

Secreción de insulina -20

-10

0 Años

10

20

30

Prediabetes en la historia natural de la diabetes

Función célula β, %

100

75

50

Prediabetes

25

Diabetes tipo 2 0 -12 -10

-6

-2

0

2

6

10

14

Años

Lebovitz H, Clin Chem. 1999; 45(8 Pt 2):1339-459.

Magnesio • • •

Co-factor en >300 reacciones enzimáticas Requerido en la fosforilación (y acción) de la Tyrosine Kinase del Receptor de Insulina y en el transporte de glucosa Magnesio es el catión intracelular divalente más abundante

•

La concentración celular total varía de 7 - 20 mM en los mamíferos

•

El magnesio sérico libre se mantiene en un rango de (1–2 mM)

•

El gradiente electroquímico para el magnesio intracelular se mantiene debido al potencial negativo de la mebrana

Insulina Mg2+

∼96% de la fuente magnesio está en la dieta. Diabetes Care 2004; 27: 59-65

En Norteamérica, la ingesta de magnesio declinó de 475-500 mg/day en 1950 a 215-283 mg/day en 1990. J Health-Syst Pharm 2004; 61: 1569-76

De 1999 – 2000, la dieta de una gran proporción de la población Norteamericana no contiene la cantidad requerida de magnesio. J Nutr 2003; 133: 2879-82

Magnesio en el riesgo de desarrollar alteraciones del metabolismo de la glucosa

Magnesio & Resistencia a la Insulina

X

X X

Guerrero-Romero F, Rodríguez-Morán M. Nova Science Publishers, Inc. NY U.S. 2010:

Genes Programación fetal Raza Nutrición Edad

Tejido Adiposo Célula β

Leptina Cerebro

RI

Citocinas

ACTH

TNF-α, IL-6 Prediabetes

Higado

Cortisol Respuesta de Fase Aguda

↓ Mg2+ Obesidad Hipertensión

Fibrinógeno Ac. Síalico Proteína C Reactiva

Aterosclerósis

Disfunción Endotelial

Guerrero-Romero F, et al. J Diabetes Complications 2000; 14: 272

Magnesio y secreción de insulina La Acetil-CoA Carboxilasa (ACC) cataliza la formación de malonil-CoA, la que ha sido implicada en la secreción fisiológica de insulina. Una proteina magnesio-sensible (PP2A-like protein phosphatase), defosforila y activa el ACC en la célula β. Una proteína-fosfatasa, citosólica predominante, activada por el magnesio fosforila y activa el ACC Endocrine 2005; 26: 71-7. Biochem J 1996; 316 ( Pt 1): 217-24

Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que el magnesio es un regulador de la secreción de insulina.

Secreción de Insulina

GLUCOSA

GLUT 2

CROMOSOMA 11

Glucosa-6-fosfato Piruvato

Pre-proinsulina NÚCLEO

Mg ↑ ATP / ↓ ADP

MITOCONDRIA

Mg Zn

Peptido C

Ca2+ K+

AMPc

Mg Proteína G RECEPTOR GLP-1 GLP-1

DPP-4

60 – 90 seg

Proinsulina Insulina

Nutrición Otros Factores

Magnesio deficiencia

Ø Vìa de Kinasas

Ø IRβ

↑ Substancia P

Eventos Oxidativos

↑ Citokinas

Desequilibrio Intracelular Ca/Mg

Ø IRS-1 Respuesta fase aguda Ø ISP

Inflamación crónica

↓ Secreción Insulina ↓ Sensibilidad Insulina

↑ Glucosa ↑ Insulina

Guerrero-Romero F, Rodríguez-Morán M. Nova Science Publishers, Inc. NY U.S. 2010:

Hipótesis: La deficiencia de magnesio se asocia con el desarrollo alteraciones del metabolismo de la glucosa y diabetes tipo 2. Donde está la evidencia clínica ?

Estudios epidemiológicos Ensayos clínicos Estudios de cohorte

Estudios Epidemiológicos Autor

Diseño

Población

Ingesta de Magnesio

Sales et al

Transversal

Diabetes tipo 2

Mejora el control de glucemia

Bo et al

Intervención en estilo de vida

Adultos dismetabólicos

Mejora indicadores metabólicos, inflamatorios, y oxidatvos

Hopping et al

Seguimiento (14-a) cohorte multiétnica

Población general

Reduce el riesgo de diabetes en hombres y mujeres

Shi et al

Transversal

Población general

Factor de riesgo para diabetes

McKeown et al

Transversal

Ancianos

Inversamente asociada con la prevalencia de síndrome

Rumawas et al

Transversal

Cohorte Framingham

Reduce el riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2

Autor

Diseño

Población

Transversal

Niños Italianos

Asociado inversamente con la glucemia

Ma et al

Transversal

Resistencia Insulina Atherosclerosis Study

Asociado inversamente sensibilidad a la insulina

con

la

Kao et al

cohorte de adultos no-diabéticos. Seguimiento 6-a

Estudio Atherosclerosis Risk in Communities

No associación con el diabetes tipo 2 incidente

riesgo

de

Humphries et al

Seguimiento 3.4-a

Afro-Americanos jovenes

Posible asociación con resistencia a insulina

Estudio Atherosclerosis Risk in Communities

Asociado inversamente diabetes tipo 2

Mujeres Post menopáusica

Mejora la homeostasis de la glucosa y el metabolismo oxidativo

Bo et al

Ma et al

Nielsen et al

Transversal

Intervención en estilo de vida

Ingesta de Magnesio

Autor

Diseño

Población

Seguimiento 18-a en mujeres, 12-a en hombres

85,060 mujeres y 42,872 hombres de USA

Asociación diabetes

Song et al

Transversall

Cohorte Nurses' Health Study cohort

Asociación inversa con algunos, pero no todos, los marcadores de inflamación y disfunción endotelial

Kim et al

Seguimiento 20-a

Americanos nodiabéticos

Asociación inversa con incidencia de diabetes

Seguimiento 15-a

Sujetos aparentemente sanos

Disminuye el riesgo de desarrollo de síndrome metabólico

Fung et al

Seguimiento

Estudio Healthy women from Nurses Health

Asociación inversa con insulina de ayuno. Reduce el riesgo de desarrollo de diabetes

Kirii et al

Seguimiento 5-a

Individuos Asiáticos sanos

Asociación inversa diabetes tipo 2

Lopez-Ridaura et al

He et al

Ingesta de Magnesio inversa

con

con

riesgo

riesgo

de

de

Autor

Diseño

Población

Revisión de 8 estudios de cohorte

176 117 personas-año

Disminuye el riesgo de diabetes

Nanri et al

Seguimiento

Estudio Japan Public Health Center-based Prospective Study

Podría no estar asociado con riesgo de diabetes tipo 2

Larsson et al

Meta-análisis de estudios de cohorte

7 estudios de cohorte

Asociado inversamente con diabetes tipo 2 incidente

Song et al

Estudio de Casos-controles

Women's Health Study

Asociado inversamente con susceptibilidad de diabetes tipo 2

Transversal

National Health and Nutrition Examination Survey

La ingesta de magnesio por abajo de RDA se asocia a elevacion de PCR

Schulze et al

King et al

Song et al

Seguimienti 5-a

Women's Health Study cohort

Ingesta de Magnesio

Reduce el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, particularmente en mujeres con sobrepeso

Ensayo clínicos, aleatorizados, doble-ciego controlados Autor

Sal

n

Población

Conclusiones

Mejora sensibilidad a insulina

Mooren et al

Aspartato de Magnesio

52

Sujetos Normomagnesémicos, Sobrepeso, Insulino resistentes, No-diabéticos

Chacko et al

Citrato de Magnesio

14

Sujetos sanos con sobrepes

Efectos favorables en varias vías metabólicas de glucosa

Rodríguez-Morán et al

Cloruro de Magnesio

63

Diabetes tipo 2

Mejora sensibilidad a insulina y control metabólico

Guerrero-Romero et al

Cloruro de Magnesio

60

Sujetos insulinoresistentes Nodiabéticos

Mejora sensibilidad a insulina

Autor

Sal

n

Población

Conclusiones

Ancianos no obesos con diabetes tipo 2

Mejora la sensibilidad a la insulina y oxidación de la glucosa

Diabetes tipo 2

Poco impacto en parámetros bioquímicos relacionados a diabetes

Paolisso et al

Pidolato de Magnesio

Purvis et al

Cloruro de Magnesio

de Lordes Lima et al

Öxido de Magnesio

128

Diabetes tipo 2

Dosis elevadas y prolongadas son necesarias para mejorar el control de diabetes

Johnsen et al

Öxido de Magnesio

11*

Diabetes tipo 2 controlados

No efecto en control de diabetes

9*

28

de Valk et al

Aspartato de Magnesio

50

Diabetes tipo 2

No efecto en control de diabetes

Gullestad et al

Citrato de Magnesio

56

Diabetes tipo 2

No efecto en glucosa e insulina

*crossover trials

4 estudios no aleatorizados en pacientes con diabetes tipo 2 Los suplementos orales de magnesio:

Tienen efecto benéfico e importante en la glucemia (2 estudios) Cinar et al; Ykota et al

No tienen efecto significativo en glucemia, pero si en perfil de lípidos (1 estudio) Lal et al

Son útiles en el tratamiento de hiperlipidemia (1 estudio) Corica et al

Estudios de Cohorte Autor

Diseño

Guerrero-Romero et al

Seguimiento 10-a

n

1122

Población

Mexicanos sanos

conclusiones La hipomagnesemia se asocia con el desarrollo de IGT, IFG + IGT, y diabetes tipo 2.

Análisis de regresión de Poisson ajustado por edad, sexo, FHD, ICC y HOMA-IR

Guerrero-Romero F. et al. Eur J Clin Invest 2008; 38: 389

10.0

30.0

Ensayo clínico 60.0

N = 10

Efecto en glucemia: Favorable

4.2 8.3

No Poco claro

Estudios epidemiológicos 87.5

N = 24

Estudios epidemiológicos

n

%

Favorable

No

No Claro

Población general

18

75.4

16

1

1

Dismetabolismo

1

4.1

1

-

-

Ancianos

1

4.1

1

-

-

Niños

1

4.1

1

-

-

Jovenes

1

4.1

-

-

1

Mujeres postmenopausia

1

4.1

1

-

-

Diabetes

1

4.1

1

-

-

Estudios Aleatorios, controlados; doble Enmascarados

n

Salt

%

Favorable

No

Unclear

Normomagnesemic, overweight, insulin resistant, non-diabetic

1

Mg-Aspartate

10

1

-

-

Healthy overweight

1

Mg-Citrate

10

1

-

-

Non-diabetic insulin resistant

1

Mg-Chloride

10

1

-

-

Elderly non-obese diabetes

1

Mg-Pidolate

10

1

-

-

Controlled type 2 diabetes

1

Mg-Oxide

10

1

-

2

Mg-Chloride

20

2

-

-

1

Mg-Oxide

10

-

-

1

1

Mg-Aspartate

10

-

1

-

1

Mg-Citrate

10

-

1

-

Type 2 diabetes

Evidencia Estudios epidemiológicos

Sólida

Ensayos clínicos

Poco clara

Estudios de cohorte

Insuficiente

Suplementos de magnesio como adyuvantes en el tratamiento de diabetes tipo 2

Oral Magnesium supplementation improves insulin sensitivity in nondiabetic subjects with insulin resistance. A double-blind placebo-controlled randomized trial.

Guerrero-Romero et al. Diabetes Metab 2004; 30: 253-258

Glucose

Insulin

HOMA-IR

Guerrero-Romero et al. Diabetes Metab 2004; 30: 253-258

Oral Magnesium supplementation improves insulin secretion in non-diabetic subjects with insulin resistance. A double-blind placebo-controlled randomized trial

Guerrero-Romero F, Rodrıguez-Morán M. Eur J Clin Invest 2011; 41: 405-10

450

400

400

350

350

HOMA-β index

HOMA-β index

450

300 250 200 150

300 250 200 150

100

100

50

50

0 0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

Belfiore index

0.12

0.14

0.16

0.18

0 0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

Belfiore index

Guerrero-Romero F, Rodrıguez-Morán M. Eur J Clin Invest 2011; 41: 405-10

0.16

0.18

Oral Magnesium supplementation reduce inflammatory and proinflammatory markers in apparently healthy subjects. A randomized, double-blind controlled trial

Guerrero-Romero F, et al. In: Dietary Magnesium: New Research. Ed: Andrew W. Yardley; 2008 Nova Science Publishers, Inc

20

%

10 0 -10 MgCl2 Placebo

-20 -30 -40 -50

CRP

TNF

Guerrero-Romero F, et al. In: Dietary Magnesium: New Research. Ed: Andrew W. Yardley; 2008 Nova Science Publishers, Inc

A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials on the effects of magnesium supplementation on insulin sensitivity and glucose control

Simental-Mendia et al. Diabet Obes & Metab 2016; In press

Impact of magnesium supplementation on glycemic parameters

Simental-Mendia et al. Diabet Obes & Metab 2016; In press

Simental-Mendia et al. Diabet Obes & Metab 2016; In press

Insulin

Simental-Mendia et al. Diabet Obes & Metab 2016; In press

HOMA-IR

Simental-Mendia et al. Diabet Obes & Metab 2016; In press

Studies administering magnesium for