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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 232 977

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ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

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86 Número de solicitud europea: 98964084 .2

86 Fecha de presentación: 18.12.1998

87 Número de publicación de la solicitud: 1039874

87 Fecha de publicación de la solicitud: 04.10.2000

54 Título: Composiciones y método para el tratamiento de la alopecia.

30 Prioridad: 19.12.1997 US 994347

73 Titular/es: Morris A. Mann

21669 North 57th Avenue Glendale, Arizona 85308, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Mann, Morris A.

01.06.2005

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Cañadell Isern, Roberto

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01.06.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 232 977 T3 DESCRIPCIÓN Composiciones y método para el tratamiento de la alopecia. 5

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La presente invención se refiere en general a composiciones y métodos para el tratamiento de la alopecia. La alopecia constituye, desde hace miles de años un problema que afecta a la humanidad y a los animales. En muchas personas, la alopecia es la causante de turbaciones, problemas psicológicos, incluso depresión y puede afectar la imagen que tiene uno de sí mismo y las sensaciones sexuales. Se ha supuesto que la alopecia tiene etiologías diversas en hombres y mujeres, muchas de las cuales están relacionadas con esteroides gonadales. La alopecia es más común en los hombres (alopecia masculina o androgénica) que en las mujeres (p. ej. alopecia femenina). La investigación cosmética ha destinado millones de dólares y enormes cantidades de tiempo a la investigación para intentar resolver este problema. De por sí, la pérdida de cabello es un fenómeno natural. El crecimiento del cabello sigue un ciclo que comprende el nacimiento y el desarrollo del folículo, una fase estacionaria y una fase final, durante la cual se desprende cabello. Esta alternancia entre las fases de crecimiento (la fase anagénica), regresión (la fase catagénica) y el resto (la fase telegénica), se debe a la secreción específica del folículo capilar que actúa como glándula y produce, de forma progresiva, una gran cantidad de queratina que elimina y sustituye tras un período de reposo. El ciclo comienza con el desarrollo del folículo capilar, que emerge de la dermis y contiene grandes cantidades de células mesenquimatosas, siendo el resultado la formación de una papila dérmica. En la etapa final (la fase anagénica), las células que rodean la papila dérmica se dividen activamente cada 12 horas para producir células que se agrupan, crecen y comienzan a queratinizarse. Este es crecimiento del cabello. Durante la fase catagénica, ya no se produce la mitosis y el bulbo se desprende de la papila y emerge hacia la superficie. En la fase telegénica, el cabello está enteramente queratinizado y listo para ser eliminado. Después de 3 a 4 meses, comienza otro ciclo mitótico en la zona de germinación del cabello y se forma otro folículo capilar. Aunque se han utilizado diversas técnicas para tratar la alopecia, siguen necesitándose, en el estado de la técnica, métodos y composiciones para tratarla. La presente invención cubre esta necesidad y presenta además otras ventajas relacionadas. La presente invención ofrece una metodología eficaz para el tratamiento de la alopecia, y se basa en el descubrimiento de que la causa principal de todas las alopecias en los seres humanos y otros mamíferos de sangre caliente es una disminución de la inmunidad celular. Como la pubertad está relacionada con un aumento de los andrógenos y los estrógenos, y como la alopecia androgenética muy pocas veces comienza antes de la pubertad, existe una intervención de los factores hormonales. Se sabe que las deficiencias en la inmunidad celular son directamente responsables de la alopecia areata y la alopecia totalis. Se sabe también que el timo que regula la inmunidad celular involuciona en la pubertad. Se emitió por consiguiente la hipótesis de que existía una gran probabilidad de que un agente infeccioso fuese el responsable de la pérdida de cabello. La pérdida de cabello pocas veces ocurre sin inflamación. Se realizaron por lo tanto investigaciones para determinar la causa de la inflamación responsable de las diversas formas de alopecia. Para determinar el agente infeccioso, se desarrollaron sistemas químicos que solubilizan la queratina y sistemas químicos que producen una exfoliación importante. Se determinó, con gran sorpresa, que un hongo es el responsable de casi todos los casos de pérdida de cabello. Este hongo reside en la unión dérmica/epidérmica y se puede apreciar claramente con la radiación con lámpara (UV) de Wood. Los cultivos del cuero cabelludo revelan que este hongo es una especie de tricofito con una variación determinada por el sexo. El tipo de hongo que vive en el cuero cabelludo masculino es genéticamente diferente del tipo de hongo que vive en el cuero cabelludo femenino. Aunque no se acepte plenamente esta teoría, se cree que este hongo es el factor principal de la pérdida del cabello. Igualmente sorprendente resulta el descubrimiento de que este hongo es propagado por un ecto-parásito. Este organismo parasítico ha sido aislado, analizado bajo microscopio, resultando ser de la especie demodicidea. Hasta la fecha, este organismo parasitario se ha encontrado en todos los sujetos sometidos a prueba que padecen pérdida de cabello. La presente invención ofrece composiciones y métodos para resolver el problema de la infección fúngica y eliminar el ecto-parásito, mediante el tratamiento de la alopecia en el cuero cabelludo de un animal de sangre caliente que lo necesita, incluso en los seres humanos (a los que se hace referencia aquí de forma colectiva con el término de “paciente”). Tal como se utiliza aquí, la expresión “tratamiento de la alopecia” significa la estimulación y/o regeneración del crecimiento capilar por medio de la aplicación tópica de una cantidad eficaz de composición para la regeneración del cabello de la presente invención. Tal como se utiliza aquí, el término “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad de la composición para la regeneración del cabello que estimula y/o regenera el crecimiento capilar asociado con una pérdida de cabello (como la alopecia masculina). Las composiciones para la regeneración del cabello de la presente invención contienen Tα1 y/o Tβ4 y pueden contener opcionalmente un esteroide, un compuesto a base de indol, un mitócida, un bioflavanoide, un material antifúngico, un ácido graso antiinflamatorio y/o un potenciador de la absorción de la piel. Tal como se utilizan aquí, Tα1 y Tβ4 son extractos aislados de fracción 5 de timosina; un esteroide comprende tamoxifen citrato, progesterona, pregnenolona, espironolactona, pregneaolona, dehidroepiandrosterona (DHEA), 2

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diosgenina, compuestos a base de trifeniletileno y/o testolactona; un compuesto a base de indol comprende indol, melatonina, N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]acetamida, escatol y/ o indol-3-carbinol; un mitócida es una solución de surfactante, fragancia y penetrante de la piel, donde el penetrante de la piel comprende PX-13, el surfactante comprende surfactante Gemtek y la fragancia comprende mentol, bencil alcohol, eugenol, fenoxietanol, isopropil palmitato, isopropil miristato, bencil salicilato, feniletil salicilato, timol, isoamil salicilato, feniletil salicilato, surfactante Triton X-100, ácido benzoico, bencil benzoato, metil salicilato, fenol, ácido oleico, ácido caproico, y/o carbarilo; un bioflavanoide comprende querretin metil chalcona; un material antifúngico comprende ácido undecilénico, griseofulvina, terbinafina y/o un compuesto de azol; un ácido graso antiinflamatorio comprende triolato TES y/o PX-13; y un potenciador de la absorción de la piel comprende kelina, metil nicotinato, MSM-deci metil sulfóxido, dietilen glicol, ácido cítrico, ácido pirúvico, fenoxietanol, transcutol, surfactante Gemtek, fosfatidil colina, aceite MCT y/o agua. Los métodos de la presente invención para el tratamiento de la alopecia incluyen las siguientes etapas; limpiar el cuero cabelludo de un paciente con un agente limpiador; tratar el cuero cabelludo limpio con un sistema disolvente de queratina; aplicar una solución exfoliadora ácida al cuero cabelludo tratado de queratina; y aplicar una composición para la regeneración del cabello de la presente invención al cuero cabelludo exfoliado ácido. Los métodos de la presente invención comprenden además la etapa adicional de aplicar un anestésico tópico, una vez que el cuero cabelludo ha sido tratado con el sistema disolvente de queratina, pero antes de aplicar la solución exfoliadora ácida. Este anestésico tópico comprende de preferencia un surfactante que potenciará la penetración y una composición de solubilización que facilitará la penetración. Otra etapa opcional comprende la aplicación de una formulación de gel de urea hiperactivo para solubilizar las desigualdades presentes en la superficie del cuero cabelludo. Esta etapa opcional se realiza una vez que se ha aplicado la solución exfoliadora ácida pero antes de la aplicación de la composición para la regeneración del cabello. La limpieza del cuero cabelludo puede realizarse con un champú limpiador, que incluye un limpiador etoxilado de superficie dura, solución Gemtek. El sistema disolvente de queratina comprende una solución a base de urea, una solución a base de ácido acético y/o una formulación de gel de urea, donde la formulación de gel de urea comprende urea, ácido cítrico, peróxido de urea, propilen glicol, alcohol etoxilado y copolímero de ácido acrílico. La exfoliación ácida comprende un ácido fisiológico. El surfactante opcional y la composición de solubilización comprenden un surfactante Gemtek. La formulación del gel de urea hiperactiva opcional comprende urea, ácido cítrico, peróxido de urea, 2-fenoxietanol, propilen glicol, Gemtek SC-1000 y/o etioxidiglicol. Estos y otros aspectos de la presente invención se ponen de manifiesto en la siguiente descripción detallada. La figura ilustra la purificación de la fracción 5 de timosina del tejido del timo.

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Según lo indicado anteriormente, la presente invención presenta composiciones y métodos para el tratamiento de la alopecia por medio de la administración tópica de una composición para la regeneración del cabello al cuero cabelludo de un paciente que la necesita. La administración de la composición para la regeneración del cabello de la presente invención puede realizarse de cualquier forma que consista en administrar una cantidad eficaz de la composición para la regeneración del cabello al animal, incluso la administración a los folículos capilares. Por ejemplo, la administración puede realizarse mediante aplicación tópica, directamente al cuero cabelludo o a cualquier otra zona en la que se desee una estimulación capilar. La composición para la regeneración del cabello está formulada para la administración tópica. Las formulaciones tópicas adecuadas comprenden una o más composiciones para la regeneración del cabello en forma de líquido, loción, crema o gel. La administración tópica puede realizarse por aplicación directa sobre el cuero cabelludo u otra zona. Por ejemplo, dicha aplicación puede realizarse frotando la formulación (como loción o gel) sobre la piel del cuero cabelludo o aplicando por vaporización una formulación líquida. Toda cantidad de la formulación típica suficiente para acelerar la velocidad del crecimiento del cabello es eficaz y puede repetirse el tratamiento tantas veces como lo indique la evolución del crecimiento del cabello. Por consiguiente, en una realización de la presente invención, se proporciona una composición para la regeneración del cabello que comprende, como componente activo de la misma, ciertos extractos de timosina, específicamente un extracto que recibe el nombre de timosina fracción 5. También pueden estar presentes otros componentes en la composición para la regeneración del cabello de la presente invención, como por ejemplo: esteroide, un compuesto a base de indol, un mitócida, un bioflavanoide, un material antifúngico, un ácido graso anti-inflamatorio y un potenciador de la absorción de la piel. Cada uno de los componentes antes citados se expone con más detalle en lo que sigue. Timosin fracción 5

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Timosin fracción 5 (TF5) es una mezcla parcialmente purificada de polipéptidos preparada a partir de timos de ternera. Se ha realizado la preparación rutinaria de TF5 a partir de timo de ternera. No obstante, también se puede preparar utilizando tejidos de cerdo, ovino, murino, cabra, rata, pollo así como tejidos humanos. La preparación y el aislamiento de TF5 ya se ha descrito (Hooper et al., “The purification and Properties of bovine thymosin” (La purificación y las propiedades de la timosina bovina), Ann. NY Acad. Sci. 249:125, 1975). En la figura se ilustra una estrategia de purificación representativa. TF5 consta de por lo menos 40 a 50 polipéptidos diferentes cuando se concentra isoeléctricamente en placas de gel de poliacrilamida (pH 3,5-9,5). TF5 carece prácticamente de lípidos, carbohidratos y endotoxinas. Se ha demostrado que TF5 es eficaz para reconstituir las funciones inmunitarias en 3

ES 2 232 977 T3 animales que carecen de timo o inmunocarentes, en humanos con inmunodeficiencias primarias y en pacientes de cáncer con inmunosupresión. Un efecto principal de esta mezcla de péptidos es estimular la inmunidad celular. 5

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Dos de los ingredientes principales biológicamente activos en TF5 son la timosina α1 (Tα1), un péptido inmunomodulatorio de 28 aminoácidos (peso molecular 3.108 daltons) (Low et al., “The Chemistry and biology of Thymosin I. Isolation and characterization and biological activities of Tα1 and polypeptide β1 from calf thymus” (La química y la biología de la timosina I. Aislamiento y caracterización así como actividades biológicas de Tα1 y polipéptido β1 de timo de ternera) J. Bio. Chem. 254:981. 1979) y la timosina β4 (Tβ4), un péptido secuestrador de actina de 43 aminoácidos (peso molecular 4.963 daltons) (Low, T.L.K., and Goldstein, A.L.“Chemical characterization of thymosin β4” (Caracterización química de la timosina β4) J. Bio. Chem. 257: 1000, 1982). Tα1 y Tβ4 se encuentra en grandes cantidades en la naturaleza y sus secuencias de aminoácidos son idénticas en la mayoría de las especies mamíferas. Se han preparado más de una docena de preparaciones similares a TF5 a partir de tejidos de timo de ternera o de cerdo. Estos extractos tímicos como la timoestimulina (TP-1), TFX, timalina, timoject, tim-Uvocal, y otros son variaciones de la formulación de TF5 y son todos ellos preparaciones parcialmente purificadas que constan principalmente de mezclas de polipéptido con pesos moleculares de 15.000 o menos. Los componentes principales biológicamente activos de TF5 contienen Tα1 y Tβ4, así como concentraciones inferiores de otros péptidos de timosina purificados, bien caracterizados como protimosina a (Pro Tα1), Tα2 a Tα11 y Tβ3, Tβ a Tβ13, MB3S, MB40, ubiquitina, timulina (FTS), factor humoral tímico (THFα2) y timopolletina (TP). Los extractos similares a TF5, preparados con variaciones en el procedimiento utilizado originalmente para preparar TF5 pueden contener también α y β como ingredientes claves y cantidades más pequeñas de otros péptidos descritos en TF5 como Pro Tα3, FTS, THFα2, TP, ubiquitina y MB35 y MB40. La presente invención comprende TF5 y todos los extractos tímicos similares a TF5 que contienen Tα1 y/o Tβ4. Tα1 y Tβ2 se han caracterizado, con respecto a su aptitud para estimular y regular la inmunidad celular, por potenciar la cicatrización de heridas y por su capacidad de incrementar la resistencia a infecciones microbianas y reducir la adherencia microbiana (Baumann et al., Preclinical studies of thymosin α1 y thymosin β4 (Estudios preclínicos de la timosina α1 y la timosina β4 ) en Mauer H.R„ Goldstein, A.L., Hager, E.D., Thymic peptides in preclinical and clinical medicine (péptidos tímicos en la medicina preclínica y clínica), W. Zuckschwerdt Verlag Munich, Berna, Nueva York, páginas 13-17, 1977). Los términos TF5 o similares a TF5 tal como se utilizan en la presente solicitud, se refieren únicamente a aquellos extractos tímicos que comprenden Tα1 y/o Tβ4. Aunque pueden estar presentes otros péptidos en cierta concentración en preparaciones de TES o similares a TFS, es necesaria la presencia de Tα1 y/o Tβ4 en las preparaciones de TF5 o similares a TF5 para que se puedan utilizar en la presente invención, y de preferencia en una concentración que va desde 0,05 hasta 0,1% en peso por cada Tα1 y/o Tβ4. La importancia de las preparaciones de TF5 o similares a TF5 en la prevención de infecciones en pacientes inmunocomprometidos fue sugerida por vez primera en estudios de animales con inmunosupresión (Oates, K., Goldstein, A.L., Timosina. En: De Vita, D.T. Hellman, S., Rosenberg, S.A. (eds), Biological therapy of cancer (Terapia biológica del cáncer), 2ª ed., JB Lipencott, Filadelfia, página 705-718, 1995; Goldstein, A.L., “Clinical Applications of thymosin alfa-1,” (aplicaciones químicas de timosin alfa-1) Cancer Invest. 12:545-547, 1994). Estudios anteriores mostraron una tasa de supervivencia mayor de ratones con inmunosupresión, infectados con BCO, Candida o Crytococcus al tratarse estos animales con TF5, Tα1 o preparaciones similares a TF5 (Collins, F.M. y Morrison, N.E. “Restoration of T-cell responsiveness by thymosin: Expression of antituberculosis Immunity in mouse lungs” (Restauración de la capacidad de respuesta de célula T por medio de timosin: Expresión de inmunidad contra la tuberculosis en pulmones de ratones) Infect. Immun. 23:330, 1979; Bistoni et al., “Increase of mouse resistance to Candida albicans Infection by Thymosin a 1” (Aumento de la resistencia del ratón a infección por Candida albicans por medio de timosin a 1), Infect. Immun. 36(2):609-614, 1982). En ratones con depleción de célula T, se ha comprobado que TF5 restaura la inmunidad celular a Blastomyces dermatitidis (Longley, R.E. y Cozad, G.C., “Thymosin restoration of cellular Immunity to Blastomyces dermatitidis in T-cell depleted mice” (Restauración por timosina de la inmunidad celular a Blastomides dermatitis en ratones con depleción de célula T) Infect. Immun. 26(1):187-92, 1979). En estudios similares la inmunidad celular a Listeria monocytogenes se incrementó en ratones con mala alimentación en proteínas tras el tratamiento con TF5. La administración de TF5 o Tα1 también estimuló un incremento significativo en la cantidad de interferona (IFN) producida en ratones infectados con el virus de la enfermedad de Newcastle (Huang et al., “Thymosin Treatment modulates production of interferon” (El tratamiento con timosina modula la producción de interfona), J. Interferon Res. 1:411, 1981). En estudios similares en ratones, una inyección de TF5 o Toc 1 aumentó la resistencia a la infección por Candida albicans (Bistoni et al., “Increase of mouse resistance to Candida albicans Infection by Thymosin a 1” (Aumento de la resistencia del ratón a la infección por Candida albicans por medio de timosin a1) Infect Immun. 36(2):609-614, 1982; Salvin, S.B. y Neta, R., “Resistance and susceptibility to infection in inbred murine strains I. Variations in the response to thymic hormones in mice infected with Candida albicans” (Resistencia y susceptibilidad a la infección en cepas murinas inbred). I. Variaciones en la respuesta a las hormonas tímicas en ratones infectados con Candida albicans, Cell Immunol. 75:160, 1983. El aumento de la resistencia a infección por agente infeccioso tras la administración de TF5 se ha atribuido a un aumento en la liberación de citoquinas específicas como MIF e IFN (Salvin, S.B. y Neta, R., “Resistance and susceptibility to Infection in inbred murine strains.I. Variations in the response to thymic hormones in mice infected with Candida albicans” (Resistencia y susceptibilidad a infecciones en cepas murinas inbred. I. Variaciones en la respuesta a hormonas tímicas en ratones infectados con Candida albicans) cell Immunol. 75:160, 1983). Se ha comprobado también que la inyección de TF5 y Tα1 protege a los ratones con inmunosupresión de morfina o 5-fluoruracil (5FU) contra las infecciones oportunistas por C. albicans, Listeria monocytogenes, pseudomonas aeruginosa y Serratia marescens (Ishitsuka et al., “Protective activity of thymosin against oportunistic infections in animal models” (Actividad protectora de la timosina contra infecciones oportunistas en mo4

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delos animales), Cancer Immunol. Immunother. 14:145, 1983; Di Francesco et al., “Combined effect of flucoazole and thymosin α1 on systemic candidasis in mice immunosupressed by morphine treatments” (Efecto combinado de flucoazol y timosina α1 en candidasis sistémica en ratones inmunosuprimidos por medio de tratamientos con morfina, Clin. Ex. Immuno. 97: 347-352, 1994). La eficacia de Tα1 administrada en combinación con la amantadina fármaco antiviral y la interferona también se ha demostrado en ratones infectados con el virus de la gripe. Se ha comprobado que este nuevo protocolo de terapia de combinación aumenta la supervivencia a largo plazo, reduce las concentraciones víricas en los pulmones y restablece cierto numero de parámetros inmunológicos comprobados, tales como la actividad de los linfocitos citolíticos naturales, las respuestas citotóxicas del linfocito T y subconjuntos de linfocitos CD4+/CD8+ (D’Agostini et al., “Efficacy of combination therapy with amantadine, Tα1 and α/β IFN in mice infected with influenza A virus” (Eficacia de la terapia de combinación con amantidina, Tα1 y α/β IFN en ratones infectados con virus A de la gripe), Int. J. Immunopharmacol. 18:95-102, 1996). Los estudios clínicos en seres humanos en los que se utilizan diversas preparaciones de TF5 o similares a TF5 (p. ej. THF, TFX, TP-I) muestran que la administración de factores tímicos puede reducir la evolución de las infecciones víricas (p. ej. herpes zoster, herpes simplex, adenovirus, hepatitis y citomegalovirus) y aumenta el restablecimiento de la inmunidad T celular en estos pacientes (Ajiuti et al., “A placebo controlled trial of thymic hormone Treatment of recurrent herpes simplex labialis Infection in immuno-deficient host: Results after a 1 year follow up” (Una prueba controlada con placebo de tratamiento hormonal tímico de infección recurrente de herpes simplex labialis en huésped inmunodeficiente: Resultados tras un año de seguimiento), Clin. Immunol. Immunopathol. 30:11, 1984; Businco, L. y Rezza, E. “Therapy of viral disease in immunosuppressed patients with TP-1” (Terapia de enfermedad vírica en pacientes inmunosuprimidos con TP-1) Thymic Hormones and T-lymphocytes (A.F. Wigzel, ed), Academic Press, New York, p. 295, 1891; Demartino et al., “T-lymphocytes in children with respiratory infections: Effect of the use of thymostimulin on the alteration of T-cell subsets” (Linfocitos T en niños con infecciones respiratorias: Efecto de la utilización de timustimulina en la alteración de subconjuntos de célula T) Int. J. Tissue React. 6:223, 1984 Schulof, R.S. and Goldstein, A.L.“Clinical Applications of thymosin and other thymic hormones” (aplicaciones clínicas de timosina y otras hormonas tímicas) ”Recent Advances in Clinical Immunology (R.A. Thompson y N.R. Rose, eds), Churchill Livingstone, Edinburgh, p. 243, 1983 Trianin et al, “the role of THF a thymic hormone, as a regulator of T-cell differentiation in humans,” (La función de THF, una hormona tímica, como regulador de la diferenciación T-celular en seres humanos), Current Concepts in Human Immunology and Cancer Immunomodulation (Conceptos actuales de inmuno logia humana e inmunomodulación del cáncer) (Serrpu et al., eds) Elsevier Biomedical, Nueva York, p.295, 1981). Estos estudios sugieren que las preparaciones de TF5 o similares a TF5 pueden ser útiles para la prevención o la atenuación de infecciones en huéspedes inmunocomprometidos. También se han utilizado preparaciones de TF5 y similares a TF5 en prueba clínicas en pacientes con inmunodeficiencias primaria y secundaria. Se incluyen en esta categoría cierto número de síndromes relacionados con defectos congénitos del sistema inmunitario. Estos pueden incluir defectos de población de célula T, célula B o ambos linfocitos. Un incremento en el porcentaje y en los números de células formadoras de Erosette in vitro tras la incubación con preparaciones de TF5 ha sido referido por (Schulof, R.S. y Goldstein, A.L., “Clinical Applications of thymosin and other thymic hormones” (Aplicaciones tímicas de timosina y otras hormonas tímicas), ”Recent Advances in Clinical Immionology (R.A. Thompson y N.R. Rose, eds), Churchill Livingstone, Edimburgo, p. 243, 1983). Se han estudiado diversas preparaciones tímicas, como TF5, TP-1, TP5, timulina, THF y TPX en pruebas clínicas en niños con enfermedades de inmunodeficiencia primaria (Goldstein, A.L. “Clinical application of thymosin alpha-1” (Aplicaciones clínicas de timosina alfa-1), Cancer Invest. 12:545-547, 1994, Trianin et al., “The role of THF a thymic hormone, as a regulator of T-cell differentiation in humans” (la función de THF, una hormona tímica, como regulador de diferenciación T-celular), Current Concepts in Human Immunology and Cancer Immunomodulation (Conceptos actuales en inmunología humana e inmunomodulación del cáncer) (Serrpu et al, eds), Elsevier Biomedical, Nueva York, p. 295, 1981; Bach, J.F. y Dardenne, M. “Clinical aspects of thymulin (FTS);” (Aspectos clínicos de la timulina (FTS)), Thymic Hormones and Lymphokines (A.L. Goldstein, ed.) Plenum Press, Nueva York, p. 593, 1984; Davies, E.G. y Levinsky, R. J., “Experience in the use of thymic hormons for immunodeficiency disorders” (Experiencia en la utilización de hormonas tímicas para trastornos de la inmunodeficiencia), Thymic Factor Therapy, Vol. 16 (N.A. Byron y J.R. Hobbs, eds.) Serono Symposium Publications, Raven Press, Nueva York, p. 156, 1984; Goldstein, A. L.,“Thymosin alph-1: Chemistry, mechanism of action and Clinical Applications” (Timosina alfa 1: Química, mecanismo de acción y aplicaciones clínicas), Combination Therapies 2 (E.Garaci y A.L. Goldstein, eds), Plenum Press, Nueva York, pp. 39-48, 1993; Skotnicki et al., Biological Properties and Clinical use of call thymus extract TFX-Polfa (Propiedades biológicas y utilización clínica de extracto de timo de ternera TFX-Polfa), Thymic Hormones and Lymphokines (A.L. Goldstein, ed), Plenum Press, Nueva York, página 545, 1984; Wara et al., “Thymosin fraction 5 therapy in patients with primary immunodeficiency disorders” (Terapia con timosina fracción 5 en pacientes con trastornos de inmunodeficiencia primaria) Thymic Factor Therapy, Vol 16 (N.A. Byron y J.R. Hobbs, eds), Serono Symposia Publications, Raven Press, Nueva York, página 123, 1984). Estos estudios indican que los factores tímicos resultan útiles en la reconstitución de respuestas inmunitarias celulares y en la mejora del estado tímico de estos pacientes. La fracción Tα1 y la fracción Tβ4 han sido enteramente caracterizadas y se caracterizan por su aptitud para reducir la adherencia microbiana, potenciar la cicatrización de heridas y estimular la inmunidad celular. Por consiguiente, la aplicación tópica de estas fracciones tímicas particulares aumenta la capacidad de la piel para resistir infecciones fúngicas y otras y parece contribuir a la capacidad de la piel de establecer una reacción contra el hongo y eliminarlo. Se ha observado el crecimiento capilar en todos los casos en los que se aplicó la sustancia tras los tratamientos previamente mencionados. 5

ES 2 232 977 T3 Esteroides

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Una variedad de crecimiento fúngico bajo la influencia de esteroides. Se ha comprobado que los esteroides sexuales dihidrotestosterona (DHT), testosterona y estradiol protege las (hyphae) de los hongos del ataque humoral. DHT es más protectora que la testosterona, que es a su vez más protectora que el estradiol. Otros esteroides bloquean este efecto. Entre ellos están la progesterona, la espironolactona, la pregnenolona y la dihidroepiandrosterona (DHEA). Los indicados anteriormente tiene una eficacia de bloqueo relativa siendo la más potente la progesterona. Es interesante señalar que la diosgenina, un análogo progestágeno derivado de planta resulta casi tan efectiva como la progesterona. El efecto final de la inflamación fúngica es un incremento en la producción del factor del crecimiento epidérmico (EGF). Esto se ve claramente en la onicomicosis, donde se observa un exceso de crecimiento de queratina y un espesamiento concomitante de la uña. En el cabello, el resultado es un estrechamiento del poro, por el que está creciendo el cabello. El resultado final es la eliminación del cabello terminal, que queda sustituido por cabello fino de tipo lanugo. La papila dérmica, esta vez está obligada a asumir una fase de descanso. Hay que señalar que DHT, la testosterona y el estradiol promueven la formación del factor de crecimiento epidérmico (DHT>testosterona>estradiol). Las sustancias que bloquean la DHT, la testosterona, el estradiol y el EGF presentan, según se cree, cierto valor en la prevención y el tratamiento de la alopecia. Entre los antiestrógenos sistémicos que se han utilizado, se encuentra el tamoxiten citrato, una variedad de compuestos a base de trifeniletileno y testolactona.

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Hongo

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El hongo aquí descrito lo propaga al parecer Demodex. El ecto-parásito ingiere el hongo mientras se alimenta en una zona folicular dada y propaga el hongo al migrar desde dicha zona y defecar. La eliminación del hongo requiere agentes fungicidas adecuados, así como la eliminación de Demodex. Como agentes fungicidas apropiados se pueden citar, sin que esto suponga limitación, cetoconazol, miconazol, ácido undecilénico y KMnO4 . Material anti - fúngico

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Se ha comprobado que los diversos azoles, especialmente el cetoconazol desempeña una función importante en el tratamiento de la alopecia. El cetoconazol es importante ya que bloquea también la testosterona, DHT y el estrudiol no específicamente. Sin embargo, el tratamiento sistémico de este compuesto durante un largo período de tiempo tiene como resultado la pérdida de libido en hombres y mujeres. En el contexto del tratamiento tópico, este problema no se presenta y el efecto relativo a la alopecia es mucho más significativo. También pueden utilizarse el ácido undecilénico y una variedad de preparaciones sistémicas, entre las que se encuentra: grisocfulvia, terbinafina, fluconazol y otros azoles, así como ampotercina B y compuestos similares a la ampotercina. Bioflavanoides y factor de crecimiento epidérmico (EGF)

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45

Resulta sorprendente que los bioflavanoides puedan inhibir la producción del factor de crecimiento epidérmico (EGF). El más potente de estos, la quercetin metil chalcona, es soluble en agua. Este compuesto bloquea eficazmente el EGF en concentraciones relativamente bajas. Esto reduce enormemente la pérdida de cabello y contribuye notablemente al crecimiento del mismo. Las poliaminas también tienen esta capacidad. La putrescina, protamina, etc. promueven, todas ellas, el nuevo crecimiento del cabello al bloquear el EGF. No obstante, estas sustancias no son las preferidas en cosmética para el uso tópico, debido a su olor. Se ha visto que los compuestos que tienen bioflavanoides, especialmente quercetin metil chalcona, reducen enormemente la pérdida de cabello y facilitan el nuevo crecimiento capilar. Mitócidas

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La presencia de un ecto-parásito y su función en la alopecia impulsaron el desarrollo de un mitócida efectivo. Utilizando productos químicos a base de fragancia, un penetrante de la piel, de preferencia PX-13 y un surfactante, se descubrió que este parásito podía ser eliminado de modo efectivo. Al mismo tiempo, se comprobó que esta composición era capaz de matar eficazmente cualquier ácaro, insecto u organismo recubierto de quitina. Este hecho era completamente inesperado. Si bien algunos han reconocido la eficacia de mitades de fragancia en formato de aerosol, la novedad que representa la presente invención consiste en la administración simultánea de un surfactante y una composición antilipasa (como PX-13). En la Patente US 5,639,055, que se incorpora aquí a modo de referencia, se describe PX-13. El análisis cuantitativo de la eficacia se determinó con la especie Demotex. Este ácaro es particularmente resistente a los insecticidas y mitócidas acaricidas (como piretrinas, lindano) y otros inhibidores representativos de la fosfodiesterasa (como malation). Los tiempos de destrucción in vitro representativos de las diversas composiciones se recogen en el cuadro 1 y se comparan con el ejemplo preferido. Las diversas composiciones de fragancia también se recogen en el cuadro 1 junto con las gamas de componentes.

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ES 2 232 977 T3 CUADRO 1 Tiempos de destrucción para demodex in vitro 5

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1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Lindano Piretrinas mezcladas Malation Fragancia 1 Fragancia 2 Fragancia 3 PX-13 PX-13 + fragancias Ácido oleico de control Control (ácido caprílico/caprólico) (triglicérido de cadena media

Fragancia I Ácido benzoico Bencil benzoato Metil salicilato Fenol Timol Eugenol Bencil salicilato

% 15 50 9,5 0,5 5 5 15

Gama 0-80 0-90 0-100 0-80 0-80 0-80 0-90

Fragancia II Ácido benzoico Bencil benzoato Isoamil salicilato Fenol Timol Eugenol Bencil salicilato Feniletil salicil.

% 15 50 5 1 4,5 4,5 15 5

Gama 0-80 0-90 0-100 0-80 0-80 0-80 0-90 0-100

Fragancia III Ácido benzoico Bencil benzoato Metil salicilato Isoamil salicilato Feniletil salicil. Bencil salicilato Fenol Timol

% 15 50 5 5 5 10 0,5 4,5

Gama 0-80 0-90 0-100 0-100 0-100 0-100 0-80 0-80

38 min 92 min 27 min 15 min 12 min 17 min 3 min 45 min

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Los ingredientes anteriores aparecen en porcentajes en peso y se encuentran disponibles en el comercio, p. ej. en Brooks, Sigma (St. Louis, MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). Compuestos a base de indol

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Ciertos compuestos a base de indol tienen un efecto importante sobre la pérdida de cabello. Entre estos se encuentran, sin que esto suponga limitación alguna, el indol, escatol, indol-3-carbinol y la melatonina. Ejercen su efecto bloqueando los efectos de prácticamente todos los estrógenos. La melatonina se utiliza en altas dosis oralmente como agente eficaz de control de nacimiento y una combinación de indol-3-carbinol y melatonina resulta más potente que cualquiera de los dos solos. Además, estos compuestos tienen propiedades antifúngicas. Hay que señalar también que se encuentran concentraciones muy elevadas de indol en fragancia de jazmín y fragancias a base de flor de cítrico como naranjo y limonero. Se ha visto que la melatonina altera el modelo cíclico del crecimiento del cabello en los roedores (Houssay 1966 a, b; Rose et al., 1984). Se han desarrollado composiciones de melatonina y métodos de utilización de estas composi7

ES 2 232 977 T3 ciones de melatonina para el tratamiento del aspecto cosmético y físico del cuero cabelludo (Pierpaoli, W., Regelson, W. Composiciones de melatonina y sus usos. Patente US 4,746, 674 (1988)). 5

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15

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Se ha observado en varios sistemas el efecto de la melatonina en la producción de hormona esteroide (Ellis, 1972; Frehn et al., 1974; Ogle & Kitay, 1977). Se ha comprobado que la melatonina aumenta la reductasa 5-alfa de tubitos seminíferos para la progesterona y la testosterona. La melatonina redujo la síntesis de andrógeno en las células y los tubitos intersticiales testiculares (Ellis, 1972). En la actualidad se utilizan agentes moduladores de reductasa 5-alfa para tratar la alopecia masculina. La melatonina inhibe la proliferación celular estrogénica en células de cancer MCF-7 (Cos, S. Blask, D.E., La melatonina modula la actividad del factor de crecimiento en células de cáncer de mama humano MCF-7, J. Pineal Research 17:25-32 (1994). Molis et al., (1995) han mostrado que la melatonina reduce la expresión del receptor de estrógeno. Este grupo también mostró que la expresión por receptor-estrógeno ARN mensajero (mARN) queda inhibida por la melatonina en las células de cáncer de mama MCF-7 (Molis, T.M. Spriggs, L.L. Hill, S.M. Modulación de la Expresión mARN Receptor Estrógeno por Melatonina en células de cáncer de mama humano MCF-7, Mol. Endicrinol. 8: 1681-90 (1994). El mecanismo inhibitorio de la melatonina se refiere a efectos en la respuesta del ciclo celular resultante de un bloqueo de la estimulación de crecimiento estrogénico, quizás a través de efectos sobre la disponibilidad del receptor estrógeno (Crespo et al., 1994; Hill et al., 1992). La melatonina se incluye en la composición de la presente invención. Si bien no se quiere depender de ninguna teoría particular, se cree que la melatonina afecta la respuesta del folículo capilar a los efectos de estrógenos y andrógenos, inhibiendo de esta forma los hongos que ocupan el folículo capilar y causan la alopecia. Los indoles como la melatonina poseen una actividad antifúngica así como una acción bactericida, por lo que previenen o inhiben el crecimiento de patógenos fúngicos y otros (Tsotinis et al., 1997). La melatonina también puede ayudar a prevenir la caída del cabello debido a su actividad antioxidante (Reiter et al., 1997). Ácidos grasos antiinflamatorios Otra sustancia conocida como trioleato TES o PX-13 (Patente US 5,659,055) es capaz de reducir radicalmente la inflamación, y debido a su estructura, inhibir el crecimiento fúngico. La combinación de estas sustancias como mitad posterior al tratamiento potencia enormemente la regeneración del cabello.

35

Potenciador de absorción de la piel

40

Un potenciador de la absorción de la piel facilita la penetración y la solubilización de la composición para la regeneración del cabello en el cuero cabelludo del paciente. Un potenciador de la absorción de la piel puede ser: kelina, metil nicotinato, MSM-deci metil sulfóxido, dietilen glicol, ácido cítrico, ácido pirúvico, fenoxietanol, transcutol, surfactante Gemtek, fosfatidil colina, aceite MCT y agua. El siguiente cuadro 2 ofrece una gama de concentraciones de ingredientes que se pueden utilizar en el potenciador de absorción de la piel.

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CUADRO 2 Potenciador de absorción de la piel

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Kelina Metil nicotinato Deci metil sulfóxido Dietilen glicol Ácido Cítrico Ácido Pirúvico Fenoxietanol Transcutol Surfactante Gemtek Fosfatidil colina Aceite MCT Agua

0-10 0-20 0-60 0-90 0-45 0-45 0-85 0-90 0-20 0-10 0-30 0-80

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Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y se encuentran disponibles en el comercio como p. ej. Brooks, Sigma (St.Louis, MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). 8

ES 2 232 977 T3 El siguiente cuadro 3 presenta una formulación preferida del potenciador de absorción de la piel. CUADRO 3 Potenciador de absorción de la piel

5

Kelina Metil nicotinato MSN Deci metil sulfóxido Dietilen glicol Ácido Cítrico Ácido Pirúvico Fenoxietanol Transcutol Surfactante Gemtek Fosfatidil colina Aceite MCT Agua

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0,1 0,2 2 4 4 2 6 4,7 0,25 0,1 2 74,65

Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y se encuentran disponibles en el comercio como p. ej. Brooks, Sigma (St.Louis, MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). 25

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Ecto-parásito El problema secundario del ecto-parásito se puede solucionar de forma rápida o crónica. La eliminación rápida con agentes como carbaril, lindano, malation y otros inhibidores irreversibles de fosfodiesterasa es una posibilidad viable. Sin embargo, comprobamos sorprendentemente, que el oleato de cobre era un agente más eficaz a largo plazo, ya que afectaba el crecimiento fúngico así como al ecto-parásito. El oleato de cobre causaba la muerte instantánea del ectoparásito in vitro y la administración a largo plazo también inhibía el crecimiento. Otras sustancias antifúngicas que han demostrado ser eficaces son los diversos derivados del azol, ácido undecilénico y otras sustancias como KMnO4 . Aunque el oleato de cobre resulta eficaz para eliminar el Demodex, puede causar una decoloración amarilla del cabello gris o rubio. Esto hace que resulte menos adecuado desde el punto de vista cosmético. Se ha comprobado sin embargo, sorprendentemente, que PX-13 potencia radicalmente la penetración de prácticamente todos los agentes mitócidas a través del revestimiento quitinoso de Demodex. Esto incluye una diversidad de insecticidas diferentes y sustancias que no suelen ser insecticidas. Las sustancias conocidas como insecticidas eficaces son eficaces a concentraciones mucho menos menores de lo que normalmente se podría esperar. Las composiciones no insecticidas que han demostrado ser eficaces contra el Demodex incluyen, sin que esto suponga limitación, una variedad de mitades diferentes de fragancia. Estas comprenden fragancias fenólicas así como cierto número de fragancias a base de salicilato en un vehículo que contiene surfactante. En el cuadro 4 se ofrece una fragancia representativa a base de salicilato. CUADRO 4 Fragancia a base de salicilato

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ES 2 232 977 T3 Inmunidad celular (CMI) y alopecia

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La importancia de la inmunidad celular y la alopecia no se tiene que subestimar. Se ha visto que una variedad de factores diferentes potencian la CMI. Entre estos factores, sin que esto suponga limitación, se encuentran: péptidos tímicos, inosin pradonex y diversos congéneres así como interferona y proteínas similares a la interferona. Se ha visto que se produce de forma invariable una infiltración celular redonda conjuntamente con la pérdida de cabello. Las citoquinas inflamatorias que se producen como resultado de esta infiltración pueden contribuir a la pérdida de cabello. Por consiguiente, se cree que un desequilibrio entre las células redondas y los granulocitos es responsable de la pérdida de cabello. Es deseable por lo tanto inducir la migración de granulocitos por toda una serie de razones, inclusive la aptitud de los granulocitos para fagocitar y eliminar de forma efectiva los ecto-parásitos. La inducción y la regulación de la migración de los granulocitos y macrófagos se pueden realizar de toda una serie de maneras, como, sin que esto suponga limitación, utilizando péptidos tímicos y factores migratorios de granulocitos como los ilustrados en el cuadro 5.

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CUADRO 5

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Crecimiento del nervio y del cabello 35

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Una de las primeras estructuras en atrofiarse cuando va progresando la pérdida de cabello es el nervio que suministra el folículo capilar dado. Por consiguiente, es importante en todas las alopecias que el crecimiento del nervio y la regeneración influyan positivamente en el restablecimiento del cabello a la fase anágena. Se conoce toda una serie de factores diferentes que facilitan la regeneración del nervio. Estos incluyen, sin que esto suponga limitación, factores de crecimiento del nervio como NGF-1, un péptido. Otros factores conocidos por aumentar las conexiones oxodentríticas así como el crecimiento del nervio comprenden aminas terciarias sustituidas, como piracetam, aniracetam y similares. Otros factores que resultan útiles en este sentido, son los extractos ginkgo biloba, conjuntamente con sustancias que potencias el flujo sanguíneo. Se pueden citar, sin que esto suponga limitación, nitratos orgánicos, kelin, minoxidil, ácido nicotínico y derivados del ácido nicotínico, como ilustran los ingredientes del cuadro 6. Además, hay que señalar que una combinación de factores de crecimiento del nervio y de factores de inmunomodulación resulta mejor que cualquiera de ellos por separado para inducir el crecimiento capilar (es decir conversión de telogénico a anagénico), tal como lo ilustra la composición del cuadro 7. CUADRO 6

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ES 2 232 977 T3 CUADRO 7

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Metodología para el tratamiento de la alopecia 25

30

En el método de la presente invención, se realizan las siguientes etapas en el orden indicado: (1) limpieza del cuero cabelludo con un agente limpiador; (2) tratamiento del cuero cabelludo limpiado con un sistema disolvente de queratina; (3) aplicación de un anestésico tópico (opcional); (4) aplicación de una solución exfoliadora ácida; (5) aplicación de una fórmula de gel de urea hiperactivo (opcional) y (6) aplicación de una composición para la regeneración del cabello. Este procedimiento ha dado como resultado un crecimiento del cabello en el 100% de los sujetos probados, inclusive personas con alopecia androgenética, alopecia total, alopecia universales y alopecia areata. Además, con la utilización de los métodos y las composiciones de la presente invención, todas las personas sometidas a prueba han experimentado en cierto modo un nuevo crecimiento del cabello con cabellos terminales. Etapa 1

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Limpieza del cuero cabelludo La limpieza del cuero cabelludo es la primera etapa en el método de la presente invención para tratar la alopecia. La limpieza implica la utilización de sustancias que comprenden, sin que esto suponga limitación, toda una serie de surfactantes diferentes capaces de solubilizar estructuras esteroides. La más eficaz es la solución Gemtek, que es una composición protegida por derechos de propiedad, desarrollada y vendida por Gemtek (Phoenix, Arizona). Esta composición es un limpiador etoxilado de superficie dura capaz de solubilizar incluso la lanolina. Se mezcla con cierto número de otros surfactantes actualmente disponibles. Esta combinación resulta muy eficaz para solubilizar prácticamente todas las estructuras a base de esteroides. En el cuadro 8, se muestra la composición de un champú de limpieza según la invención. CUADRO 8

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Champú de limpieza Agua desmineralizada Alcoholes etoxilados (solución Gemtek) Sodio laureth sulfato Lauril sulfato de té Cocamidopropil betaina Cocamida DEA Ácido cítrico EDTA Tetrasodio Acetamida cuaternizada MEA Polisorbato-60 Polisorbato-SO Copolímero en bloque PEG-PPG Fragancia, Conservador y Colorantes

11

20,0-50,0 0,2-5,0 5,0-25,0 5,0-25,0 2,0-10,0 1,0-5,0 0,1-1,0 0,1-2,0 0,1-5,0 0,1-5,0 0,1-5,0 0,001-5,0 Según se requiera

ES 2 232 977 T3 Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y lo comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis, MO) y Aldrich (Milwaukee, WI), excepto los alcoholes etoxilados que se obtuvieron en Gemtek (Phoenix, AZ). 5

Etapa 2 Aplicación de sistema disolvente de queratina

10

15

Después de utilizar un material adecuado a base de surfactante para limpiar el cuero cabelludo u otras áreas afectadas, se aplica un sistema disolvente de queratina. Los sistemas disolventes de queratina pueden ser urea, que puede solubilizar eficazmente la queratina o soluciones a base de ácido acético, que solubilizan la queratina. No obstante, hay que señalar que existe un margen de seguridad con la urea, que no se encuentra presente en el caso del ácido acético. Por consiguiente, se ha utilizado en mayor medida una solución a base de urea. Los sistemas disolventes de queratina de la presente invención son: formulación de gel de urea, formulación de gel de urea hiperactiva y también soluciones a base de ácido acético. Fórmula a base de ácido acético

20

El siguiente cuadro 9 presenta una gama de concentraciones de ingredientes que se pueden utilizar en la solución a base de ácido acético. CUADRO 9 Fórmula a base de ácido acético

25

Ácido acético Propilen glicol PEG-40 Fenoxietano Tergitol 1557 PEG-400

30

35

0,1-100 0,1-99 0,1-99 0,1-99 0,1-90 0,1-99

Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y los comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis; MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). El cuadro 10 siguiente presenta una formulación preferida de la solución a base de ácido acético. CUADRO 10

40

Fórmula a base de ácido acético Ácido acético Propilen glicol PEG-40 Fenoxietano Tergitol 1557 PEG-400

45

50

15 50 12 6 1 16

Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y los comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis; MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). 55

Fórmula de gel a base de urea El cuadro 11 siguiente presenta una gama de concentraciones de ingredientes que se pueden utilizar en la formulación de gel de urea.

60

CUADRO 11 Fórmula de gel de urea

65

Grado reactivo urea Ácido cítrico NF Peróxido de urea Propilen glicol NF

1,0-40,0 0,1-10,0 0,1-5,0 20,0-90,0 12

ES 2 232 977 T3 CUADRO 11 (continuación) Alcoholes etoxilados Copolímero de ácido acrílico Añadir perlas de polietileno abrasivo

5

2,0-20,0 0,1-1,0 0,1-1,0

Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y los comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis; MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). 10

Etapa opcional 3 Anestésico tópico a base de fragancia 15

20

A continuación, resulta útil aplicar un anestésico tópico a base de fragancia única antes de la administración tópica de la solución exfoliadora ácida, ya que el anestésico tópico disminuye en gran medida la sensación desagradable de la solución exfoliadora ácida. Esta composición facilita también la penetración de la solución ácida y se ha comprobado, sorprendentemente, que tiene propiedades antifúngicas y antiparásitas in vitro. Esta composición redujo la sensación desagradable en gran medida, un 60% o más, e incrementó la penetración un 35% según medidas realizadas por tecnología de colorante fluoresceína. En el cuadro 12, se presenta un anestésico representativo a base de fragancia.

25

CUADRO 12 Fragancia anestésica

30

35

40

Mentol Bencil alcohol Eugenol Fenoxietanol Isopropil palmitato Isopropil miristato Bencil salicilato Feniletil salicilato Timol Isoamil salicilato Triton X-100 surfactante

0-50 0-80 0-50 0-80 0-80 0-80 0-50 0-50 0-50 0-50 0-50

Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y los comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis; MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). 45

El cuadro 13 siguiente presenta una formulación preferida de la fragancia anestésica. CUADRO 13 50

Fragancia anestésica

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60

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Mentol Bencil alcohol Eugenol Fenoxietanol Isopropil palmitato Isopropil miristato Bencil salicilato Feniletil salicilato Timol Isoamil salicilato Triton X-100 surfactante

13

9,5 19 0,95 19 19 19 1,42 1,42 4,75 1,21 4,75

ES 2 232 977 T3 Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y los comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis; MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). Etapa 4 5

Sistemas de exfoliación ácida

10

15

La aplicación del anestésico tópico opcional a base de fragancia va seguido de la aplicación de un sistema a base de ácido con la composición que se indica en el cuadro 6. Esta composición incluía una serie de ácidos fisiológicos, inclusive ácido cítrico y ácido pirúvico, en combinación con un surfactante que potenciará la penetración y un sistema de solubilización que facilitará también la penetración. El sistema exfoliador ácido permanece sobre el cuero cabelludo durante aproximadamente 1 minuto a 8 horas o más. Si el sistema de exfoliación ácida permanece sobre el cuero cabelludo más de unos 30 minutos, puede colocarse sobre la cabeza, cubriendo el cuero cabelludo con un gorro oclusivo. Tal como se utiliza aquí, gorro oclusivo se refiere a cualquier estructura que, una vez colocada sobre el cuero cabelludo de la cabeza, evita que el sistema de exfoliación ácida salga de la superficie del cuero cabelludo. El siguiente cuadro 14 presenta una gama de concentraciones de ingredientes que se pueden utilizar en la solución exfoliadora ácida.

20

CUADRO 14 Exfoliacion ácida 25

30

35

40

Ácido cítrico-NF Ácido salicílico-NF Metil salicilato 1-Mentol Polisorbato-80 2-Fenoxietanol Ácido pirúvico Tergitol 15-S-7 Metil nicotinato Alcohol etílico, SD-40 Agua desmineralizada

2,0-30,0 1,0-20,0 1,0-20,0 0,1-10,0 0,1-10,0 0,5-10,0 0,1-20,0 0,1-5,0 0,1-1,0 10,0-50,0 10,0-50,0

Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y los comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis; MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). En el cuadro 15, se presenta un sistema de exfoliación ácida representativo

45

CUADRO 15 Exfoliación ácida 50

55

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65

Ácido cítrico Ácido salicílico Metil salicilato Mentol Polisorbato-80 2-Fenoxietanol Ácido pirúvico Tergitol 15-S-7 Metil nicotinato Alcohol SD40 (190) Agua desmineralizada

20,00 10,00 10,00 1,00 3,00 6,00 10,00 1,0 0,50 23,00 15,50

Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y los comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis; MO) y Aldrich (Milwaukee, WI).

14

ES 2 232 977 T3 Etapa opcional 5 Aplicación de fórmula hiperactiva de gel de urea 5

La formulación de gel de urea hiperactiva resulta eficaz para solubilizar las desigualdades presentes en la superficie del cuero cabelludo, antes de la aplicación de la composición para la regeneración del cabello. El cuadro 16 siguiente presenta una formulación preferida del gel de urea hiperactivo.

10

CUADRO 16 Fórmula de gel urea hiperactivo Urea Ácido cítrico Peróxido de urea 2-fenoxietanol Pluronic F-127 Propilen glicol Gemtek SC-1000 Etoxidiglicol Perlas de polietileno

15

20

20,00 4,00 1,00 15,00 3,00 41,00 10,00 5,00 1,00

25

Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y los comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis; MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). Etapa 6 30

Aplicación de la composición para la regeneración del cabello

35

Las sustancias utilizadas en la composición para la regeneración del cabello de la presente invención suelen ser diferentes para hombres y mujeres. La composición para hombres no contiene progestágenos, mientras que la composición para mujeres si que lo contiene. La inclusión de Tα1 y/o Tβ4 en la composición contribuye a reforzar la inmunidad celular. El cuadro 17 siguiente ilustra una composición preferida para la regeneración de cabello para hombres.

40

CUADRO 17 Composición para la regeneración del cabello (hombres) 45

50

55

60

Cetoconazol PX-13 Timosina fracción 5 Diosgenina Melatonina Indol-3-carbinol Fragancia Fenoxietanol Potenciador de absorción de la piel Pregnenolona DHEA Querretin metil chalcona L-Tiroxina Vehículo

1 5 0,1 0,2 0,025 0,1 1 6 10 0,2 0,1 1 0,003 c.s.

Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y los comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis; MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). 65

15

ES 2 232 977 T3 El cuadro 18 siguiente presenta una gama de concentraciones de ingredientes que se pueden utilizar en la composición para la regeneración del cabello de hombres. 5

CUADRO 18 Composición para la regeneración del cabello (hombres)

10

15

20

25

Cetoconazol PX-13 Timosina fracción 5 Diosgenina Melatonina Indol-3-carbinol Fragancia Fenoxietanol Potenciador de absorción de la piel Pregnenolona DHEA Querretin metil chalcona L-Tiroxina Vehículo

0-10 0-50 0,01-10 0-20 0-10 0-20 0-10 0-90 0-90 0-10 0-10 0-50 0-1 c.s.

Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y los comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis; MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). 30

El cuadro 19 siguiente presenta una fórmula preferida para una composición para la regeneración del cabello de mujeres. 35

CUADRO 19 Composición para la regeneración del cabello (mujeres)

40

45

50

55

Cetoconazol PX-13 Timosina fracción 5 Progesterona Melatonina Fenoxietanol Potenciador de absorción de la piel Fragancia Indol-3-carbinol Pregnenolona DHEA Querretin metil chalcona L-Tiroxina Vehículo

1 5 0,1 0,2 0,025 6 10 1 0,1 0,2 0,1 1 0,003 2,5

Los ingredientes anteriores se indican en porcentaje en peso y los comercializan proveedores como Brooks, Sigma (St.Louis; MO) y Aldrich (Milwaukee, WI). 60

El cuadro 20 siguiente presenta una gama de concentraciones de ingredientes que se pueden utilizar en la composición para la regeneración del cabello de mujeres. 65

16

ES 2 232 977 T3 CUADRO 20 Composición para la regeneración del cabello (mujeres) 5

10

15

20

Cetoconazol PX-13 Timosina fracción 5 Progesterona Melatonina Fenoxietanol Potenciador de absorción de la piel Fragancia Indol-3-carbinol Pregnenolona DHEA Querretin metil chalcona L-Tiroxina Vehículo

25

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17

0-10 0-50 00,1-10 0-20 0-10 0-90 0-90 0-10 0-20 0-20 0-20 0-50 0-1 c.s.

ES 2 232 977 T3 REIVINDICACIONES 1. Composición para la regeneración del cabello que comprende Tα1, Tβ4 o una combinación de los mismos, en la que la composición está formulada para la administración tópica y tiene forma de líquido, loción, crema o gel. 5

2. La composición de la reivindicación 1, en combinación con por lo menos un componente elegido entre: un esteroide, un compuesto a base de indol, un mitócida, un bioflavenoide, un material antifúngico y un ácido graso antiinflamatorio. 10

3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, que comprende fracción 5 de timosina como fuente de Tα1 y Tβ4. 4. La composición de la reivindicación 2, en la que el esteroide es tamoxifen citrato, progesterona, pregnenolona, espironolactona, pregneaolona, dehidroepiandrosterona (DHEA), diosgenina, compuestos a base de trifenil etileno o testolactona.

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5. La composición de la reivindicación 2 a 4, en la que el compuesto a base de indol es indol, melatonina, N-[2-(5metoxi-1H-indol-3-il)etil]acetamida, escatol o indol-3-carbinol. 20

6. La composición de la reivindicación 2 a 5, en la que el mitócida es una solución de surfactante, fragancia y penetrante de la piel. 7. La composición de la reivindicación 6, en la que el penetrante de la piel es PX-13. 8. La composición de la reivindicación 6, en la que el surfactante es surfactante Gemtek.

25

9. La composición de la reivindicación 6, en la que la fragancia es mentol, bencil alcohol, eugenol, fenoxietanol, isopropil palmitato, isopropil miristato, bencil salicilato, feniletil salicilato, timol, isoamil salicilato, surfactante Triton X-100, ácido benzoico, bencil benzoato, metil salicilato, fenol, ácido oleico, ácido caproico, o carbarilo. 30

10. La composición de la reivindicación 2 a 9, en la que el bioflavanoide es querretin metil chalcona. 11. La composición de la reivindicación 2 a 10, en la que el material antifúngico es ácido undecilénico, griseofulvina, terbinafina o un compuesto de azol.

35

12. La composición de la reivindicación 11, en la que el compuesto de azol es cetoconazol o fluconazol. 13. La composición de la reivindicación 2 a 11, en la que el ácido graso antiinflamatorio es triolato TES o PX-13.

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14. La composición de la reivindicación 1, que comprende Tα1, Tβ4, un esteroide, un compuesto a base de indol, un mitócida, un bioflavanoide, un material antifúngico y un ácido graso antiinflamatorio. 15. La composición para la regeneración del cabello de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se utiliza en un método para el tratamiento de la alopecia, método que incluye la etapa de administrar de forma tópica la composición para la regeneración del cabello en una zona en la que se desea una estimulación capilar.

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16. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 15, en la que el método comprende las siguientes etapas: limpieza del cuero cabelludo con un agente limpiador, tratamiento del cuero cabelludo limpio con un sistema disolvente de queratina, aplicación de una solución ácida exfoliadora para el cuero cabelludo tratado con queratina, y aplicación de la composición para la regeneración del cabello al cuero cabelludo exfoliado con ácido. 50

17. La composición para la regeneración del cabello que comprende además un esteroide, un compuesto a base de indol, un mitócida, un bioflavanoide, un material antifúngico o un ácido graso antiinflamatorio. 55

18. El compuesto para la regeneración del cabello de la reivindicación 16, con la particularidad de que la limpieza del cuero cabelludo se realiza con un champú limpiador. 19. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 18, en la que el champú limpiador comprende un limpiador etoxilado de superficie dura.

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20. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 19, en la que el limpiador etoxilado de superficie dura es una solución Gemtek. 21. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 20, en la que el sistema disolvente de queratina es una fórmula a base de ácido acético o una fórmula de gel a base de urea.

65

22. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 21, en la que la fórmula de gel a base de urea comprende por lo menos uno de los productos siguientes: urea, ácido cítrico, peróxido de urea, propilen glicol, alcoholes etoxilados o copolímero de ácido acrílico. 18

ES 2 232 977 T3 23. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 22, que comprende además la etapa de aplicar un anestésico tópico antes de aplicar la solución exfoliadora por ácido. 5

24. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 23, en la que el anestésico tópico contiene una fragancia o el anestésico tópico es una fragancia. 25. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 24, que comprende además un surfactante o una composición de solubilización.

10

26. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 16, en la que solución de exfoliación por ácido comprende por lo menos un ácido fisiológico. 27. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 26, en la que el ácido fisiológico es ácido cítrico, ácido ascórbico o ácido pirúvico.

15

28. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 16, en la que la solución de exfoliación por ácido se deja sobre el cuero cabelludo durante aproximadamente 1 minuto. 20

25

29. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 16, en la que solución de exfoliación por ácido puede permanecer sobre el cuero cabelludo durante aproximadamente 1 hora, colocándose sobre dicho cuero cabelludo un gorro oclusivo. 30. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 16, en la que la solución de exfoliación por ácido puede permanecer sobre el cuero cabelludo hasta aproximadamente 8 horas y se coloca un gorro oclusivo sobre la cabeza que cubre el cuero cabelludo. 31. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 16, que comprende además la etapa de aplicar una formulación de gel de urea hiperactiva para solubilizar las desigualdades presentes en la superficie del cuero cabelludo antes de aplicar la composición para la regeneración del cabello.

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32. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 31, en la que la formulación de gel de urea hiperactiva contiene por lo menos uno de los productos siguientes: urea, ácido cítrico, peróxido de urea, 2fenoxietanol, propilen glicol, Gemtek SC-1000 o etoxidiglicol. 35

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33. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 17, en la que el esteroide es tamoxiten citrato, progesterona, pregnenolona, espironolactona, pregneaolona, dehidroepiandrosterona (DHEA), diosgenina, compuestos a base de trifeniletileno o testolactona. 34. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 17, en la que el compuesto a base de indol es melatonina, N-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]acetamina, escatol e indol-3-carbinol. 35. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 17, en la que el ácido graso antiinflamatorio es triolato TES o PX-13.

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36. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 17, en la que el mitócida es una solución de surfactante, fragancia y penetrante de la piel. 37. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 36, en la que el penetrante de la piel es PX-13.

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38. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 36, en la que el surfactante es un surfactante Gemtek. 55

60

39. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 36, en la que la fragancia es mentol, bencil alcohol, eugenol, fenoxietanol, isopropil palmitato, isopropil miristato, bencil salicilato, feniletil salicilato, timol, isoamil salicilato, Triton X-100 surfactante, ácido benzoico, bencil benzoato, metil salicilato, fenol, ácido oleico, ácido caproico, o carbarilo. 40. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 17, en la que el bioflavanoide es querretin metol chalcona. 41. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 17, en la que material antifúngico es ácido undecíclico, griseofulvina, terbinafina o un compuesto de azol.

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42. La composición para la regeneración del cabello de la reivindicación 41, en el que el compuesto de azol es cetoconazol o fluconazol.

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