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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 250 703

51 Int. Cl. : A61K 31/425

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ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 02767273 .2

86 Fecha de presentación : 30.07.2002

87 Número de publicación de la solicitud: 1414446

87 Fecha de publicación de la solicitud: 06.05.2004

54 Título: Pramipexol como anticonvulsivo.

30 Prioridad: 02.08.2001 DE 101 37 453

73 Titular/es:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG. Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, DE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Croenlein, Jens

16.04.2006

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Isern Jara, Jorge

ES 2 250 703 T3

16.04.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 250 703 T3 DESCRIPCIÓN Pramipexol como anticonvulsivo. 5

La invención se refiere al uso del 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-n-propilamino-benzotiazol, a su enantiómero (+) o (-), a sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles así como a sus hidratos y solvatos para la fabricación de un medicamento con efecto anticonvulsivo. Antecedentes de la invención

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El 2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiazol es un agonista de la dopamina, que ya es conocido por el estado de la técnica con el nombre de pramipexol. El pramipexol y los procedimientos para su obtención son conocidos por ejemplo por los documentos EP-A-186 087 y US-4 886 812. Es conocida sobre todo la posibilidad de utilizar el pramipexol para el tratamiento de la esquizofrenia y en especial para el tratamiento del parkinsonismo. Por el estado de la técnica se conoce además por ejemplo que el pramipexol disminuye el nivel de prolactina en el suero (DE-38 43 227). Descripción de la invención

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Se ha encontrado de modo sorprendente que el pramipexol puede utilizarse como anticonvulsivo en dosis terapéuticamente eficaces para el tratamiento de ataques cerebrales. La presente invención se refiere por tanto al uso del 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-n-propilamino-benzotiazol, eventualmente en forma del enantiómero (+) o del (-), eventualmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles así como de sus hidratos y solvatos para la fabricación de un medicamento con acción anticonvulsiva. La presente invención se refiere además al uso del 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-n-propilamino-benzotiazol, eventualmente en forma de su enantiómero (+) o de su enantiómero (-), eventualmente en forma de las sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles y de sus hidratos y solvatos para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de ataques cerebrales. En el marco de la presente invención, ataque cerebral se toma como sinónimo de crisis convulsiva cerebral.

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La invención se refiere además al uso del 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-n-propilamino-benzotiazol, eventualmente en forma de su enantiómero (+) o (-), eventualmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles o de sus hidratos o solvatos para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de crisis generalizadas (ausencias (= pérdida o interrupción momentánea de la conciencia), también ausencias atípicas, crisis mioclónicas, clónicas, tónicas y tónico-clónicas), crisis focales (simples y complejas) y crisis generalizadas secundarias.

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La presente invención se refiere con preferencia especial al uso del 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-n-propilaminobenzotiazol, eventualmente en forma de su enantiómero (+) o (-), eventualmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles así como de sus hidratos y solvatos para la fabricación de un medicamento destinado a prevenir y/o tratar un estado epiléptico.

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Para el tratamiento y/o prevención de las indicaciones médicas recién citadas, aparte de un monoterapia con pramipexol, pueden realizarse también como alternativa una terapia de combinación de pramipexol con uno o varios compuestos farmacéuticamente activos, con preferencia con otro compuesto. Para ello ha demostrado ser especialmente eficaz por ejemplo la combinación con otros anticonvulsivos.

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Para el tratamiento de los estados mencionados anteriormente, el pramipexol puede utilizarse por ejemplo en combinación con una o varias de las sustancias mencionadas a continuación, con preferencia con una de las sustancias siguientes: carbamazepina, oxcarbamazepina, ácido valproico, difenilhidantoína, etosuximida, mesuximida, fenobarbital, primidona, benzodiazepinas (con preferencia el diazepam, clonazepam o clobazam), corticotrofina, corticoides, bromuros (por ejemplo el bromuro potásico), sultiam, acetazolamida, felbamato, gabapentina, lamotrigeno, topiramato, vigabatrina, levetiracetam y zonisamida. En el marco de la presente invención, el pramipexol puede utilizarse en forma de racemato, en forma de su enantiómero (+) o de su enantiómero (-). Puede utilizarse además el pramipexol en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente compatibles así como eventualmente en forma de sus hidratos y/o solvatos. Según la invención se entiende por sales de adición de ácido farmacéuticamente compatibles aquellas sales que se eligen entre las sales de ácido clorhídrico, de ácido bromhídrico, de ácido sulfúrico, de ácido fosfórico, de ácido metanosulfónico, de ácido acético, de ácido fumárico, de ácido succínico, de ácido láctico, de ácido cítrico, de ácido tartárico o de ácido maleico, siendo preferidas en especial las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido acético. Tienen una importancia especial las sales del ácido clorhídrico. Por lo tanto, en el marco de la presente invención se emplean con preferencia especial los clorhidratos del pramipexol, siendo preferido en particular el diclorhidrato del pramipexol. Entre los hidratos del pramipexol es preferido en especial el diclorhidrato de pramipexol monohidratado. 2

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La dosificación del pramipexol dependerá en gran manera, como es obvio, del cuadro clínico. Por ejemplo y sin pretender reducir el objeto de la invención este ejemplo se puede utilizar el pramipexol en dosis diarias de 0,05 a 7,5 mg, con preferencia de 0,1 a 5 mg. Estas dosificaciones se refieren a la forma de base libre del pramipexol. Las dosificaciones recién mencionadas, referidas al diclorhidrato de pramipexol monohidratado que se utiliza con preferencia, equivaldrán a una cantidad de 0,07 a 10,65 mg, con preferencia de 0,14 a 7,1 mg de diclorhidrato de pramipexol monohidratado por día. Un procedimiento posible y que deberá entenderse solamente a título de ejemplo para la dosificación se refiere al pramipexol en forma de base libre: la valoración de la dosis individual a intervalos semanales en función del efecto y de la tolerancia. 1ª semana: 3 veces al día 1 tableta que contiene 0,088 mg de pramipexol; 2ª semana: 3 veces al día 1 tableta que contiene 0,18 mg de pramipexol;

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3ª semana: 3 veces al día 1/2 tableta que contiene 0,7 mg de pramipexol. Según la gravedad del cuadro clínico puede ser necesario eventualmente aplicar el pramipexol en dosis mayores. En tales casos puede ser conveniente administrar de 5 a 7,5 mg de pramipexol por día. 20

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En el marco de la aplicación de la presente invención, el pramipexol puede administrarse por vía oral, transdérmica, intratecal, inhalativa o parenteral. Las formas de aplicación idóneas son por ejemplo tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, zumos, emulsiones, polvos dispersables o emplastos. En lo tocante a las formas de presentación posibles de una formación de aplicación de la invención que pueda utilizarse por vía transdérmica se remite en este punto a los ejemplos de aplicación del documento US-5 112 842, a los que se remite explícitamente. Las tabletas en cuestión pueden fabricarse por ejemplo por mezclado del o de los principios activos con adyuvantes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes, tales como el carbonato cálcico, el fosfato cálcico o lactosa, con agentes desintegrantes, tales como el almidón de maíz o el ácido algínico, con agentes aglutinantes, tales como el almidón o la gelatina, con lubricantes, tales como el estearato magnésico o el tacto y/o con agentes para lograr el efecto “depot” (liberación retardada), tales como la carboximetilcelulosa, el acetoftalato de celulosa o el poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden constar incluso de varias capas. A continuación se facilitan algunos ejemplos de preparados farmacéuticos que pueden utilizarse según la invención. Estos ejemplos tienen una finalidad meramente ilustrativa, pero el objeto de la invención no se limita a los mismos.

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Tableta 1

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Componentes: diclorhidrato de pramipexol monohidratado manita almidón de maíz dióxido de silicio altamente dispersado, anhidro polivinilpirrolidona K25 estearato magnésico peso total:

mg 1,00 121,50 79,85 2,30 2,35 3,00 210,00

Tableta 2 Componentes: pramipexol manita almidón de maíz, seco almidón de maíz dióxido de silicio altamente dispersado, anhidro polivinilpirrolidona K25 estearato de magnesio peso total:

mg 0,5 122,0 61,8 18,0 2,4 2,3 3,0 210,0

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ES 2 250 703 T3 Tableta 3

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Componentes: pramipexol manita almidón de maíz dióxido de silicio altamente dispersado, anhidro polivinilpirrolidona K25 estearato magnésico peso total:

mg 0,25 61,00 39,90 1,20 1,15 1,5 105,00

Tableta 4 Componentes: pramipexol manita almidón de maíz seco almidón de maíz dióxido de silicio altamente dispersado, anhidro polivinilpirrolidona K25 estearato magnésico peso total:

mg 0,125 49,455 25,010 7,300 0,940 0,940 1,230 85,000

Solución inyectable 30

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diclorhidrato de pramipexol monohidratado cloruro sódico cloruro de benzalconio agua para inyección, hasta

0,3 mg 0,8 mg 0,01 mg 100 ml

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ES 2 250 703 T3 REIVINDICACIONES

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1. Uso del 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-n-propilamino-benzotiazol, eventualmente en forma de sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles así como de sus hidratos y solvatos, para la fabricación de un medicamento de acción anticonvulsiva. 2. Uso según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado a prevenir y/o tratar ataques cerebrales.

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3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se utiliza el 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-n-propilamino-benzotiazol en forma del enantiómero (+) o del enantiómero (-). 4. Uso según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, para la prevención y/o tratamiento de un estado epiléptico, crisis generalizadas (ausencias, también ausencias atípicas, crisis mioclónicas, clónicas, tónicas y tónico-clónicas) crisis focales (simples y complejas) y crisis secundarias generalizadas. 5. Uso según una de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, para la prevención y/o tratamiento del estado epiléptico.

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6. Uso según una de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque se emplea el pramipexol en combinación con uno o varios principios activos más. 7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque el principio activo se elige entre el grupo de los anticonvulsivos.

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8. Uso según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque el pramipexol se utiliza junto con uno o varios principios activos más, elegidos entre el grupo formado por la carbamazepina, oxcarbamazepina, ácido valproico, difenilhidantoína, etosuximida, mesuximida, fenobarbital, primidona, benzodiazepinas, corticotrofina, corticoides, bromuros, sultiam, acetazolamida, felbamato, gabapentina, lamotrigeno, topiramato, vigabatrina, levetiracetam y zonisamida.

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9. Uso según una de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizado porque el pramipexol se utiliza en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente compatible, que se elige entre las sales de los ácidos clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.

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10. Uso según una de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado porque el pramipexol se utiliza en dosificaciones diaria de 0,05 a 7,5 mg, con preferencia de 0,1 a 5 mg.

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