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Esteatohepatitis Alcohólica y no alcohólica
Esteato-‐hepatitis no alcohólica en el postrasplante hepático Esteatohepatitis Alcohólica y no alcohólica. Guías de Consenso de la AEEH en el manejo práctico del paciente con enfermedad hepática por alcohol y esteatohepatitis no alcohólica Sevilla, 27-‐28 Mayo 2016
Aspectos relevantes 1-‐ ¿Cuál es la prevalencia de pacientes que precisan un TH por EHNA (en los centros españoles)? 2-‐ ¿Es la mortalidad en lista de espera similar a la de otras indicaciones? 3-‐ ¿Es la supervivencia post-‐trasplante diferente entre los pacientes que se trasplantan por EHNA y los que se trasplantan por otras indicaciones? 4-‐ ¿Cuál es la prevalencia de recurrencia de la enfermedad primaria en los pacientes que se trasplantan por EHNA? 5-‐ ¿Cuál es la prevalencia de enfermedad grasa y EHNA en el hígado trasplantado, independientemente de la indicación de trasplante hepático (EHNA de novo)? 6-‐ ¿Cuáles son los factores de riesgo asociados con EHNA post-‐trasplante? 7-‐ ¿Cuál es la historia natural de la enfermedad por depósito de grasa y de la EHNA en el hígado trasplantado? 8-‐ ¿Cuál es el impacto de la recurrencia de EHNA en el injerto sobre la supervivencia del injerto? 9-‐ ¿Cuáles son las estrategias terapéuticas en pacientes con EHNA en el injerto hepático?
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH 2-‐ Mortalidad en LE-‐Fenotipo paciente 3-‐ Supervivencia post-‐TH 4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo, terapéutica 5-‐ EHNA de novo post-‐TH:historia natural, factores de riesgo, terapéutica 6-‐ Terapéutica 7-‐ Impacto de la EHNA en el donante
Historia natural de la enfermedad hepática por depósito de grasa
Adams LA et al, Gastroenterology 2005;; Angulo P et al, Gastroenterology 2015;; Younossi ZM et al, Hepatology 2016;; Rinella M and Charlton M, Hepatology 2016
Ingesta calórica y Enfermedad Hepática por Depósito de Grasa
Rinella M and Charlton M, Hepatology 2016
Tasas de Obesidad en el Mundo (IMC>30)
2 billones de adultos (39%): sobrepeso 600 millones: obesos (13% población mundial)
Indicación de TH en EEUU Wong et al Gastro 2015;; 148: 547-55.
*
*: I ndicación más frecuente de TH por patología no tumoral en > 65 años
Nonalcoholic Steatohepatitis is the Most Rapidly Growing Indication for Simultaneous Liver Kidney Transplantation in the United States. Singal AK et al, Transplantation 2016
Charlton M et al Gastro 2011;; 141 Kemmer N et al, Transplantation 2013;; 96
Cirrosis criptogénica/EHNA como indicación de TH en el HULF % of patients 100 90
80 70
p=0,02
60 Others etiologies LT
50
NASH-‐LT
40
30 20
10 0
0,8 % (n=4) NASH-‐LT
LT 1997-‐2001 no. (n=510)
2,7 % (n=14) NASH-‐LT
LT 2002-‐2006 no. (n=521)
Castelló B et al, manuscrito enviado a publicar
Prevalencia del Síndrome Metabólico en diversas etiologías
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH
2-‐ Mortalidad en LE-‐Fenotipo paciente 3-‐ Supervivencia post-‐TH 4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo, terapéutica 5-‐ EHNA de novo post-‐TH:historia natural, factores de riesgo, terapéutica 6-‐ Terapéutica 7-‐ Impacto de la EHNA en el donante
• CT para TH similar en NASH vs VHC • Causa diferente: comorbilidades en NASH, 72% vs socio-‐ psicológicas en VHC, 39% • NASH con MELD < 15: • Progresión MELD menor (1.3 vs 3.2 puntos MELD/año; p=0.003) • Probabilidad TH menor (27% vs 46%; p Mayor frecuencia DM, HTA, DL, obesidad AP de ECV con mayor frecuencia > prevalencia mujeres MELD al TH similar Menor tasa HCC
9 publicaciones hasta 2012; EHNA, n= 717 vs no-‐EHNA, n=3520
(n=63.902)
Musso G, P los one 2014
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH 2-‐ Mortalidad en LE-‐fenotipo
3-‐ Supervivencia post-‐TH 4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo, terapéutica 5-‐ EHNA de novo post-‐TH:historia natural, factores de riesgo, terapéutica 6-‐ Terapéutica 7-‐ Impacto de la EHNA en el donante
Supervivencia post-TH en pacientes TH por EHNA similar a la de otras indicaciones Charlton M et al; Gastroenterology 2011
Supervivencia a 3 años P=0.67 SRTR EHNA, n=1959 No EHNA, n=33,822
Supervivencia similar tras ajustar por edad, sexo, IMC y función renal
Afzali et al, Liver Transpl 2012; 18:29-‐37.
UNOS: 1997-‐2010 EHNA, n=1810 No-‐EHNA, n=51,928
Supervivencia post-‐TH en EHNA Vs no-‐EHNA : revision sistemática y metanálisis 9 publicaciones hasta 2012 EHNA, n= 717 vs no-‐EHNA, n=3520
• Supervivencia similar al primer (OR: 0.77; 95% CI, 0.59-‐1.00; P = .05), tercer (OR: 0.97; 95% CI, 0.67-‐1.40; P = .86) y quinto (OR: 1.09; 95% CI, 0.77-‐1.56; P = .63) año post-‐TH • Mortalidad de causa CV (OR, 1.65; 95% CI, 1.01-‐2.70; P = .05) y sepsis (OR, 1.71; 95% CI, 1.17-‐2.50; P = .006) superior en EHNA • Mortalidad por pérdida del injerto menor
Wang X et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2014
Supervivencia post-‐TH en pacientes obesos vs no obesos
-‐ -‐ -‐ -‐ -‐
Mayor mortalidad en LE de TH Menor probabilidad de ser trasplantado Supervivencia similar en obesos (“seleccionados”) vs no obesos Mayor morbilidad peritrasplante (costes superiores, estancia hospitalaria >) Menor supervivencia en subgrupos de riesgo (IMC > 40, obesidad + DM, Edad > 60 + IMC > 30 + DM + HTA) -‐ Efecto beneficioso del control adecuado de la DM
Heimbach J et al, Liver Transpl 2014
Impacto de la obesidad + DM en el pronóstico postTH • Cohorte Australiana multicéntrica; N=617 2002-‐2009 • Obesidad + DM asociado con peor pronóstico a los 5 años postTH. • Los pacientes obesos sin DM y los DM no obesos obtuvieron los mismos resultados que los pacientes no-‐obesos sin DM
Adams et al;; J Gastroenterol Hepatol 2016;; 31 Watt. AJT 2010
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH 2-‐ Mortalidad en LE 3-‐ Supervivencia post-‐TH
4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo 5-‐ EHNA de novo post-‐TH: h istoria n atural, factores d e riesgo 6-‐ Terapéutica 7-‐ Impacto de la EHNA en el donante
Incremento con el Tiempo de los Factores de Riesgo CV/SM Framingham Risk Score
Rubin A, et al. Transpl Int. 2013;;26:740−750.
DiMaira T et al, Liver Transplantation 2015
Esteatosis/EHNA en el injerto *
**
Yalamanchili K. Liver Transpl 2010; Contos MJ. Liver Transpl 2001; Seo S. Liver Transpl 2007; Dureja P. Transplantation 2011 ; Dumortier J. Am J Gastroenterol 2010; Bhagat V Liver Transpl 2009
Factores de Riesgo: • *IMC pre y post-‐TH, DM, HTA, DL, dosis acumulada esteroides • **IMC en TH y post-‐TH, DM, DL, HTA, OH-‐indicación
Progresión de la fibrosis Enfermedad grasa injerto recurrente (n=11) y de novo (n=80)
N=11
N=80
N=11
N=60 N=7
N=64
Vallin et al, Liver Transpl. 2014
EHNA como FR independiente de I. Renal y ECV post-TH Box and whisker p lots o f eGFR values for the NASH and n on-NASH groups at the b aseline: 3 months after LT, and 2 years after LT
Multivariate analysis of variables associated with CVE
HBV Non-NASH
120
NASH
PSC
100
PBC
eGFR mL/min/1.73m2
80
AIH
60
Alcohol
40
Cryptogenic
After OLT Factor
OR (95% CI)
P value
Older age at OLT, years
1.2 (1.1-1.3)
0.006
Male sex
2.0 (1.2-3.3)
0.01
Post-transplant diabetes
2.0 (1.3-3.3)
0.003
Post-transplant hypertension
1.8 (1.1-3.0)
0.02
MMF
2.0 (1.3-3.2)
0.003
NASH
20
HCV (Reference)
0 Baseline
3 Months
Houlihan DD, et al. Liver Transpl. 2011
2 Years
0
1
2
3
4
Hazard ratio (95% CI)
Albeldawi M, et al. Liver Transpl. 2012
5
6
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH 2-‐ Mortalidad en LE-‐Fenotipo paciente 3-‐ Supervivencia post-‐TH 4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo, terapéutica 5-‐ EHNA de novo post-‐TH:historia natural, factores de riesgo, terapéutica
6-‐ Terapéutica 7-‐ Impacto de la EHNA en el donante
Acciones para prevenir/tratar las complicaciones metabólicas post-‐TH
Pinto Marques C et al. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol.2013
Papel de los agentes IS en el desarrollo de complicaciones metabólicas post-‐trasplante
Jardine AG et al. Lancet 2011
Regímenes libres de esteroides: efecto en las complicaciones metabólicas
Sgourakis G, Transpl Int 2009
Niveles de TAC e I. Renal Niveles 40 (J Heimbach, comunicación personal)
77% no HTA
70% Buen Control
33% HTA
30% Pobre C ontrol
Controlled Non-‐controlled AHT
p
Female gender
(n = 280) 84 ( 30%)
(n = 122) 50 ( 41%)
0.03
Diabetes m ellitus a
73 ( 26%)
66 ( 54%)
0.000
Abdominal obesity b
139 ( 50%)
80 ( 66%)
0.003
Metabolic syndrome c
19 / 44 ( 43%)
13 / 17 ( 77%)
0.02
“Controlling diabetes after liver transplantation: room for improvement?” (Alvarez-Sotomayor D et al, Transplantation 2016) (n=344)
Cirugía muy compleja IMC entre 42 y 53 • Complicaciones quirúrgicas: 12,5% (con TH), 19% (preTH), 32% (postTH) • Reoperaciones: 12,5% (con TH), 9% (preTH), 20% (postTH) Eficacia elevada similar a la población general con pérdida de peso mantenida en el 55-‐65% de casos (seguimiento 2 años) Lazzati A et al. Obes Surg. 2015.
TH en paciente con EHNA/cirrhosis criptogénica: •Cribado anual síndrome metabólico (DM, HTA, DL..) •Dieta mediterránea (aceite oiliva extra virgen) • >/=2 tazas café • Asesoramiento nutricionista
En caso de: •Transaminasas elevadas •Esteatosis ecográfica •Fibrosis por fibroscan
Considerar Biopsia
Re-evaluar al año
EHNA No EHNA IC Nutrición / Ejercicio Vit E (800 IU/día) Metformina o T ZD si DM tipo II
Aspectos relevantes
1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH 2-‐ Mortalidad en LE-‐Fenotipo paciente 3-‐ Supervivencia post-‐TH 4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo, terapéutica 5-‐ EHNA de novo post-‐TH:historia natural, factores de riesgo, terapéutica 6-‐ Terapéutica
7-‐ Impacto de la EHNA en el pool de donante
RETH, informe anual 2015
Recomendaciones I -‐ Considerar la EHNA como causa principal o concomitante de cirrosis en el
paciente candidato a TH (Nivel alto, Calidad alta)
Recomendaciones II -‐ Debido a la alta asociación de EHNA con diabetes, obesidad, HTA, ECV y morbilidad peritrasplante, se recomienda un estudio minucioso del riesgo metabólico en los pacientes con EHNA (Nivel Alto, Calidad Alta) -‐ Se recomienda una aproximación multidisciplinar del paciente obeso/síndrome metabólico para establecer un plan de minimización de riesgos (endocrinología y nutrición, psicología, cardiología, hepatología, cirugía, anestesista) (Nivel Alto, Calidad Media) -‐ Se recomienda un cribado adecuado de la diabetes en pacientes con indicación de TH y una optimización del control diabético (Nivel Alto, Calidad Media) -‐ Se recomienda una evaluación cardiovascular exhaustiva en los pacientes con cirrosis por EHNA (Nivel Alto, Calidad baja) -‐ Se recomienda la pérdida de peso antes del TH para minimizar la morbilidad peritrasplante y mejorar la supervivencia en LE de TH (Nivel Alto, Calidad media-‐baja) -‐ Se recomienda un protocolo de ejercicio moderado con el doble objetivo de perder peso y mejorar la masa muscular (Nivel Alto, Calidad Media-‐Baja) -‐ La indicación de TH en individuos obesos con un IMC>35 y DM debería individualizarse y discutirse en equipo (Nivel Alto, Calidad Alta)
Recomendaciones III: -‐ No se recomienda la realización de biopsias hepáticas seriadas para determinar la progresión de la EHNA tras el TH (Nivel moderado, Calidad media) -‐ Puede necesitarse una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico de esteatosis/EHNA recurrente o de novo postTH o para excluir otras causas de alteración de la bioquímica hepática (Nivel alto, Calidad Alta) -‐ No se pueden dar recomendaciones específicas relacionadas con la prevención y/o el tratamiento de la esteatosis/EHNA post-‐TH salvo las generales de evitar la ganancia ponderal y realizar un control adecuado de las comorbilidades metabólicas (DM, DL e HTA) ( Nivel Alto, Calidad media) -‐ Se recomienda una monitorización estrecha de la función renal para diagnosticar y tratar precozmente la enfermedad crónica renal (Nivel Alto, Calidad Alta) -‐ Se recomienda utilizar una inmunosupresión individualizada con el objetivo de evitar corticoides y proteger la función renal (Nivel Alto, Calidad Media)