FARMACODINAMIA FARM 107

Dra Maria Angélica Hidalgo G. Instituto de Farmacología 2009

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FARMACODINAMIA

Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos, y su mecanismo de acción

INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR

Fármaco

+

Receptor

k+1 K-1

Fármaco Receptor

Teoría de ocupación de receptores

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TEORÍA DE RECEPTORES

Postulados de Clark

f=

[F] KD + [F]

- La unión Fármaco-Receptor es un proceso reversible. - A mayor número de Receptores “ocupados” mayor efecto farmacológico. - La respuesta máxima se alcanza cuando TODOS los receptores están ocupados.

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F

+

k1

R

k2

FR

k1 : constante tasa asociación; k2 : constante tasa disociación complejo FR ⇒

[FR] = k1 x [ F] x [R] – k2 x [FR]

en equilibrio ⇒

δ[FR]/ δ t = 0 k1 x [F] x [R] = k2 x [FR]

o también ⇒

* KD = k2 = [F] x [R] k1 [FR]

KD : constante disociación en el equilibrio

* Constante de afinidad = KA = 1/KD

Fracción de receptores ocupados por el agonista = f

f=

[FR]

[R] + [FR] expresado en K y [F]; *

f=

KA x [F] 1 + KA x [F]

f=

[F] KD + [F]

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MODELOS DE OCUPACIÓN DE RECEPTORES • ARIENS (1954)

Respuesta =

[A]α [A] + KD

α : actividad intrínseca α = 1, respuesta máxima del agonista 0 < α < 1 , respuesta parcial del agonista α = 0, no respuesta del agonista

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• STEPHENSON (1956)

Respuesta = F(s) = F

{

[A] e [A] + KD

}

[A] ε [Rt] [A] + KD

}

s : estímulo e : eficacia (agonista)

• FURCHGOTT (1972)

Respuesta = F(s) = F

{

ε : eficacia intrínseca (agonista) Rt : número de receptores (tejido)

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AFINIDAD: capacidad de un fármaco de unirse a un receptor POTENCIA: cantidad de fármaco necesaria para producir una respuesta dada EFICACIA: capacidad de un fármaco de producir una respuesta luego de la unión a un receptor

CURVA DOSIS-RESPUESTA

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AGONISTA Ligando que se une a receptores y altera la proporción de ellos que están en forma activa, resultando en una respuesta biológica. AGONISTA TOTAL: desarrolla la respuesta máxima de un tejido. AGONISTA PARCIAL: en un tejido dado, bajo condiciones especificas, no puede desarrollar la totalidad de la respuesta del tejido (aún cuando se aplique en altas concentraciones, ocupando la totalidad de los receptores). AGONISTA INVERSO: reduce la actividad constitutiva de un receptor.

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ANTAGONISTA Compuesto que reduce la acción de otro (agonista)

NO COMPETITIVO: reduce la unión o acción del agonista. COMPETITIVO: competitivo reversible competitivo irreversible

Nature Reviews Drug Discovery 4, 919-927 (November 2005)

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ANTAGONISMO QUÍMICO: combinación de dos sustancias en solución.

ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO: antagonista reduce la concentración de fármaco activo

ANTAGONISMO FISIOLÓGICO: dos compuestos se unen a un mismo receptor y originan efectos opuestos en el organismo

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TEORIA DE DOS ESTADOS

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TEORIA DE DOS ESTADOS

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Bibliografía • Goodman y Gilman, (2006). Las bases farmacológicas de la terapéutica • Rang, H. P. (2004). Farmacología • Kenakin, T. (2004) Efficacy as a Vector: the Relative Prevalence and Paucity of Inverse Agonism. Mol Pharmacol. 65, 2-11.

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&lis t_uids=14722230&query_hl=2&itool=pubmed_docsum)

FÁRMACOS SE UNEN A SU BLANCO FARMACOLÓGICO MEDIANTE INTERACCIONES:

- Iónicas - Uniones de hidrógeno - Hidrófobas - Fuerzas de van der Waals - Covalentes

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Dianas o blancos farmacológicos

(*) Insulina Corticoides

Anestésicos locales

Benzodiacepinas ( Sulfonilureas

*)

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Ácido acetilsalicílico Ciclosporina

Fluorouracilo

Prednisona

Omeprazol

Anfetamina

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TIPOS DE RECEPTORES

Canales iónicos controlados por ligandos (receptores ionotrópicos)

Tiempo: milisegundos Ej: receptor de GABA

Receptores acoplados a proteína G (receptores metabotrópicos)

Tiempo: segundos Ej: receptores adrenérgicos

Receptores tirosina quinasa

Tiempo: horas Ej: receptor de insulina

Receptores nucleares

Tiempo: horas Ej: receptor estrógenos

de

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CARACTERISTICAS DE RECEPTORES

Type 1 Ligand-gated ion channels

Type 2 G-protein-coupled receptors

Type 3 Kinase-linked receptors

Type 4 Nuclear receptors

Location

Membrane

Membrane

Membrane

Intracellular

Effector

Ion channel

Channel or enzyme

Enzyme

Gene transcription

Coupling

Direct

G-protein

Direct

Via DNA

Examples

Nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), gammaaminobutyric acid type A (GABAA)

Muscarinic acetylcholine receptor (mAChR), adrenoceptors

Insulin, growth factor, cytokine receptors

Steroid, thyroid hormone receptors

Structure

Oligomeric assembly of subunits surrounding central pore

Monomeric (occasionally dimeric) structure comprising seven transmembrane helices

Single transmembrane helix linking extracellular receptor domain to intracellular kinase domain

Monomeric structure with separate receptor and DNA-binding domains

Canales iónicos controlados por ligando

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Receptores nucleares

Receptor tirosina quinasa

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Receptor acoplado a proteína G

Activación de proteína G

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PROTEINA G

Neves et al., (2002) Science (296), 1636 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=12 040175&query_hl=5&itool=pubmed_docsum)

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TIPOS DE

EFECTO

PROTEÍNA G Gs

Activa Adenilil ciclasa, aumenta cAMP

Gi

Inhibe Adenilil ciclasa, reduce cAMP

Gq

Activa PLC-β (IP3, DAG, Ca2+, PKC)

G12, 13

Activa proteínas GTPasa (Rho)

Efecto de la activación de proteína Gs

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Efecto de la activación de proteína Gq

DESENSIBILIZACIÓN ALTERACIÓ ALTERACIÓN DE LOS RECEPTORES PÉRDIDA DE RECEPTORES AGOTAMIENTO DE LOS MEDIADORES DEGRADACIÓ DEGRADACIÓN METABÓ METABÓLICA ADAPTACIÓ ADAPTACIÓN FISIOLÓ FISIOLÓGICA

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DESENSIBILIZACION DE RECEPTORES

Heteróloga

un agonista puede desensibilizar otros receptores (fosforilación mediada por PKA y PKC)

Homóloga

un agonista desensibiliza a su propio receptor (fosforilación mediada por GRK, arrestina, endocitosis)

- internalización - degradación - inactivación

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Bibliografía • Goodman y Gilman, (2006). Las bases farmacológicas de la terapéutica • Rang, H. P. (2004). Farmacología • Neves et al., (2002) Science (296), 1636 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=Ab stractPlus&list_uids=12040175&query_hl=5&itool=pubmed_docsum)

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