08/12/2012

En 1891 George Redmayne Murray (1865-1939) trató con éxito una paciente con mixedema inyectándole un extracto de tiroides de oveja

Farmacología de Tiroides

OSCAR GUTIÉRREZ M., MD., MSC

Cali 2012

HORMONAS TIROIDEAS

Las hormonas tiroideas se sintetizan fuera de las células

Tiroxina (T4)

Triyodotironina (T3)

Las células del tiroides captan yoduro

Las células del tiroides captan yoduro

I-

I-

II-

I-

1

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El yoduro es oxidado por un enzima

Las células sintetizan la proteína tiroglobulina

OH

I0

I-

I0

I-

I-

I-

I-

I-

El yodo se añade a la tiroglobulina

El aminoácido tirosina está en el interior del folículo formando parte de una proteína

OH

I-

I0

tirosina

IOH

OH

I-

Se añade yodo a los residuos de tirosina

I

Los residuos de tirosina se unen dos a dos

I

I OH

I OH

I

I

I

I

OH OH

2

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Los residuos de tirosina se unen dos a dos

I

Los residuos de tirosina se unen dos a dos

I

I OH

I OH

I

I

I

I

OH

Los residuos de tirosina se unen dos a dos

I

OH

Los residuos de tirosina se unen dos a dos

I

I OH

I O

I

I OH

I

I OH

Las células captan porciones de tiroglobulina La proteína se rompe liberando la hormona T4 I

I O

I

I

I

I O

I

T4 I

OH

3

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Las células captan porciones de tiroglobulina

I

Las células captan porciones de tiroglobulina

I O

I

I

I

I O

I

Las células captan porciones de tiroglobulina

I

La tiroglobulina se hidroliza liberando las hormonas tiroideas

I

I

I

I

O I

I

I I

I

I

T4

T3

I I

OH

I O

I

I O

I

La tiroglobulina se hidroliza liberando las hormonas tiroideas

O

I

I O

La tiroglobulina se hidroliza liberando las hormonas tiroideas

I

I

I O

I

OH

4

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Las hormonas tiroideas son liberadas Las hormonas tiroideas ajustan el nivel de actividad basal de las células, como el “ralenti” de un coche

T3

T3 I

I

I

I O

O I

I

I

energía

Glucosa Ácidos grasos

Las hormonas tiroideas ajustan el nivel de actividad basal de las células, como el “ralenti” de un coche

Las hormonas tiroideas se unen a receptores intracelulares y modifican la expresión de genes en el núcleo celular

T3, T4 T3, T4

T3, T4 Glucosa Ácidos grasos

T3, T4

receptor

energía

Efectos de las hormonas tiroideas:

La síntesis de hormonas tiroideas está controlada por el hipotálamo a través de la hipófisis

AUMENTO DE:

inhibición

Actividad de la bomba de sodio-potasio

TRH

Producción de calor Consumo de oxígeno, hidratos de carbono y de lípidos

inhibición

Degradación de proteínas TSH Actividad del sistema nervioso simpático

T3, T4

5

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En el plasma, la mayor parte de las hormonas tiroideas están unidas a proteínas

T4 T3 T4

T T4 4 T3 T4 T3 T4 T3 T3 T4

T3

T4

T3 T3 T4

T4 T3

T4 T3 T4 T3 T4 T4 T T4 3

T3 T4

T T4 4 T3 T4 T3 T4 T3

T3 T3

T3

La unión a proteínas amortigua los cambios en la concentración plasmática de hormona

T T4T4 4 T3 T4 T3 T4 T3 T4

La unión a proteínas amortigua los cambios en la concentración plasmática de hormona

T T T 3 3 T3 T4 4 T3 T4 T3 T4 T3

T4

T3

TT34T4

T T34 T4 T4 T T4 T4 3

T4

T T3 3 T4 T3 T4 T3 T3

T3 T4

T3

T4

T4

T4

T3

T3 T3 T4

T4 T3

T3 T4

T3

T4

T3 T4 T3 T4 T4 T T4 3

T4

T4 T4

T3

T3

La unión a proteínas amortigua los cambios en la concentración plasmática de hormona

T T T 3 3 T3 T4 4 T3 T4 T3 T4 T3

T T4T4 4 T3 T4 T3 T4 T3 T4

TT34T4 T T34 T4 T4 T T4 T4 3

T T3 3 T4 T3 T4 T3 T3

La unión a proteínas amortigua los cambios en la concentración plasmática de hormona

La producción de hormonas tiroideas aumenta en un clima frío

FRÍO

T T4T4 4 T3 T4 T3 T4 T3 T T3 3 T4 T4 T3 T3

T T T 3 3 T3 T4 4 T3 T4 T3 T4 T4

T3

CALOR

TRH

TT34T4

T T34 T4 T4 T T4 T4 3

energía

T3

TSH

T3, T4

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El metabolismo de las hormonas tiroideas a una forma inactiva puede servir para ahorrar energía en una situación de desnutrición

La disminución patológica de las hormonas tiroideas se denomina hipotiroidismo

T4

En el ayuno o desnutrición

T3 (activa)

T3 inversa (rT3) inactiva

El yodo se ingiere en la dieta principalmente en la sal de origen marino

La falta de yodo disminuye la secreción de hormonas tiroideas inhibición TRH

inhibición

TSH

T3, T4

La falta de yodo disminuye la secreción de hormonas tiroideas

La disminución de hormonas tiroideas induce un aumento compensador de TRH y TSH

inhibición

desinhibición

TRH

TRH

inhibición

inhibición

TSH T3, T4

TSH T3, T 4

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El aumento de TRH y TSH devuelve la secreción de hormonas tiroideas a la normalidad

El aumento de TSH provoca un crecimiento del tiroides

desinhibición

desinhibición

TRH

TRH

inhibición

inhibición BOCIO

TSH

TSH

T3, T4

T3, T4

Si la falta de yodo es acentuada, además se produce hipotiroidismo

La falta de hormonas tiroideas en la infancia produce retraso en el crecimiento y en el desarrollo mental (cretinismo)

desinhibición

TRH

inhibición

TSH

cretinismo

Enanismo hipofisario (falta de hormona de crecimiento)

T3, T4

Hipotiroidismo o mixedema Lentitud mental, apatía, cansancio

Cara hinchada

Voz áspera bocio

Latido cardiaco lento

La liberación excesiva de hormonas tiroideas produce hipertiroidismo.

Lentitud en los movimientos, debilidad muscular

La causa más frecuente de hipertoridismo es la enfermedad de Graves.

estreñimiento

Manos frías, intolerancia al frío Periodo menstrual retrasado

Piel fría y seca

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08/12/2012

La enfermedad de Graves se debe a la producción de autoanticuerpos contra el tiroides.

La enfermdad de Graves se debe a la producción de autoanticuerpos contra el tiroides.

inhibición

inhibición

TRH

TRH

inhibición

inhibición

TSH

T3, T4

TSH

autoanticuerpos

La enfermedad de Graves se debe a la producción de autoanticuerpos contra el tiroides. inhibición

T3, T4

autoanticuerpos

Efectos del hipertiroidismo:

Aumento del apetito y pérdida de peso

TRH

Intolerancia al calor Inquietud y nerviosismo inhibición

Fatiga y debilidad muscular Arritmias cardiacas TSH

Exoftalmos o protusión de los ojos

T3, T4

autoanticuerpos

Preparaciones Tiroideas • • • •

Levotiroxina Liotironina Liotrix Tiroides disecada

Sintéticos

Origen Animal

Tratamiento de reemplazo

Levotiroxina (T4) • Preparación de elección para tratamiento de reemplazo: - Estabilidad - Uniformidad de contenido - Bajo costo - No proteínas alergénicas - Vida media: 7 días

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Levotiroxina • • • -

Farmacocinética: Vía de administración: Oral, IV Absorción: Duodeno e íleon Biodisponibilidad: 80% Distribución: Unión a TGB (99.96%) Metabolismo: Desyodación (hígado, riñones y otros tejidos) Forma T3 y rT3 Eliminación: Heces, circulación enterohepática

-

para formar T3 y T3 reversa Eliminación:

Levotiroxina • Mecanismo de acción: - Conversión periférica de T4 a T3 por la 5 desyodinasa - Acción en receptores intracelulares - Síntesis de proteínas

Liotironina (T3) • Es 3 a 4 veces más potente que levotiroxina • No se recomienda para tratamiento de reemplazo • Es mejor utilizarla en la supresión a corto plazo de TSH - Vida media: 24h • Mayor riesgo de cardiotoxicidad • Mayor costo

Liotironina • • -

Farmacocinética: Vía de administración: Oral, IV Absorción: Duodeno e íleon Biodisponibilidad: 95% Distribución: Unión a TGB (99.6%) Metabolismo: Hepático Eliminación: Heces, circulación enterohepática

Efectos

Liotironina • -

Mecanismo de acción: Igual que el de la hormona tiroidea Acción en receptores intracelulares Síntesis de proteínas

Tejido Blanco

Efecto

Corazón

Cronotrópico Aumenta receptores B positivo Intensifica respuesta a catecolaminas Aumenta cadena pesada de miosina

Mecanismo

Tejido Adiposo

Catabólico

Estimula lipólisis

Músculo

Catabólico

Aumenta degradación de proteínas

Hueso

Desarrollo

Promueve el crecimiento y desarrollo normal

Sistema nervioso

Desarrollo

Promueve el desarrollo cerebral normal

Intestino

Metabólico

Aumenta velocidad de absorción de carbohidratos

Lipoproteína

Metabólico

Estimula la formación de receptores de LDL

Otros

Calorigénico

Estimula consumo de oxígeno por los tejidos conm actividad metabólica Aumenta índice metabólico

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Efectos Adversos • La toxicidad depende de la dosis. • -

Niños: Cansancio Insomnio Maduración y crecimiento óseo acelerado

Efectos adversos • Ancianos: - Fibrilación auricular - Osteoporosis acelerada ***Vigilar TSH sérica para comprobar que la sintomatología depende de las concentraciones elevadas de tiroxina***

Indicaciones • Mixedema y enfermedad arterial coronaria - Frecuente en edad avanzada - Se debe hacer cirugía (si esta indicada) antes de la administración de tiroxina - Cuidado con administrar tiroxina debido a el riesgo de angina, arritmias, o infarto al miocardio.

Efectos adversos • -

Adultos: Nerviosismo Intolerancia al calor Palpitaciones Taquicardia Pérdida de peso inexplicable

Indicaciones • Hipotiroidismo Levotiroxina Dosis: Niños Adultos Ancianos Administración: 1 vez al día en ayuno Concentraciones de equilibrio hormonal en 6 a 8 semanas. Determinar TSH y tiroxina séricas.

Indicaciones • Coma mixedematoso: - Estado terminal de hipotiroidismo no tratado - Signos y síntomas: *Debilidad *Estupor *Hipotermia *Hipoventilación *Hipoglucemia *Hiponatremia *Choque y muerte - Urgencia Médica

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Indicaciones

Indicaciones

• Coma mixedematoso: - Todas las preparaciones por vía IV - Dosis de carga de levotiroxina, para después seguir con dosis de mantenimiento - La liotironina puede utilizarse***

• Hipotiroidismo y embarazo: - Relacionado con infertilidad - Mujer embarazada tratada con tiroxina debe vigilarse - Aumento de dosis de tiroxina • El desarrollo del cerebro fetal requiere tiroxina materna • Aumenta el número de sitios de TBG

Indicaciones • -

Hipotiroidismo inducido por fármacos Se administra levotiroxina Se suspende medicamento causal Ejemplo: Amiodarona

Interacciones • Disminuye el número de sitios de unión a TBG - Andrógenos - Danazol - Glucocorticoides.

Interacciones • Aumenta el número de sitios de unión a TBG - Estrógenos - Embarazo - Anticoncepción oral - Tamoxifeno - Heroína - Metadona - Mitotano - Fluoracilo

Interacciones • Aumentan metabolismo de hormonas tiroideas por inducción enzimática - Fenobarbital - Rifampicina - Fenitoína - Carbamazepina

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Interacciones • -

Desplazamiento de T3 y T4 de TBG: Salicilatos Fenclofenaco Ácido mefenámico Furosemida

Interacciones • -

Alteración de absorción de T4 Colestiramina Colestipol Soya Salvado

Contraindicaciones • La liotironina debe evitarse en pacientes con cardiopatía.

Antitiroideos

Fármacos Antitiroideos • • • • • •

Tioamidas Inhibidores de aniones Yoduros Medios de contraste yodados Yodo radioactivo Fármacos Bloqueadores B adrenérgicos

Tioamidas Propiltiouraci lo

Metimazol

Carbimazol

El grupo tiocarbamida es esencial para la actividad antitiroidea

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PROPILTIOURACILO

Farmacocinética • • -

Vía de administración: Oral Absorción con rápidez Biodisponibilidad: 50-80% Metabolismo de Primer paso Distribución: Todo el organismo, con acumulación en la tiroides. Atraviesa BP - Metabolismo: Hepático - Eliminación: Renal, en forma de glucorónido - Vida media: 1.5h (no influye)

Efectos Adversos -

Malestar gastrointestinal Náuseas Exantema maculopapular pruriginoso Urticaria Vasculitis Hepatitis Dermatisis exfoliativa Artralgia aguda Linfadenopatía

Mecanismo de acción •

Evitar síntesis de hormonas tiroideas Inhibe acción de peroxidasa tiroidea Bloquea organificación de yodo Bloquea acoplamiento de yodotironinas Inhibe desyodación periférica Disminución de las reservas de T4 Efecto tardado: 3-4 semanas

Indicaciones • Puede ser utilizado en embarazo con hipertiroidismo • Enfermedad de Graves (enfermedad leve) - Puedes administrar levotiroxina en conjunto • Hipertiroidismo que se presenta con cardiopatía (antes de usar yodo radioactivo)

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Contraindicaciones • Alergia al metimazol

METIMAZOL

Mecanismo de acción

Farmacocinética • • -

Vía de administración: Oral Absorción con rápidez Biodisponibilidad: 100% Metabolismo de Primer paso Distribución: Todo el organismo, con acumulación en la tiroides. Atraviesa BP - Metabolismo: Hepático - Eliminación: Renal, en forma de glucorónido - Vida media: 6h (no influye)

Efectos Adversos -

Malestar gastrointestinal Náuseas Exantema maculopapular pruriginoso Urticaria Vasculitis Ictéricia Colestásica Dermatisis exfoliativa Artralgia aguda Linfadenopatía Agranulocitosis Alteraciones del gusto y olfato

-

Evitar síntesis de hormonas tiroideas Inhibe acción de peroxidasa tiroidea Bloquea organificación de yodo Bloquea acoplamiento de yodotironinas Inhibe desyodación periférica (mayor grado que propiltiouracilo) - Disminución de las reservas de T4 • Efecto tardado: 3-4 semanas

Indicaciones • Enfermedad de Graves (leve) - Tratamiento de elección: Administración una vez al día • Hipertiroidismo que se presenta con cardiopatía (antes de usar yodo radioactivo)

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Contraindicaciones

Inhibidores de Aniones

• Embarazo, se ha asociado a malformaciones congénitas.

Perclorato ClO4-

Pertecnetato TcO4Tiocianato SCN-

Inhibidores de aniones • Mecanismo de acción: - Bloquean captación de yoduros por la glándula tiroides - Inhiben mecanismo de transporte de yoduro (NIS) • Indicaciones: - Perclorato de potasio: Hipertiroidismo inducido por yoduros (inducido por amiodarona) • Efectos Adversos:

YODUROS

Mecanismo de acción • Inhiben organificación del yodo • Inhiben liberación de hormonas • Disminuyen tamaño y vascularidad de la glándula - Mejora de los síntomas de 2 a 7 días.

Efectos Adversos • -

Yodismo: Exantema acneiforme Inflamación de glándulas salivales Ulceraciones de las mucosas Conjuntivitis Rinorrea Fiebre medicamentosa Gusto metálico Trastornos hemorrágicos

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Indicaciones • Tormenta tiroidea • Preparación preoperatoria (Tiroidectomía) - Pacientes con glándulas muy grandes o multinodulares - 10 a 14 días antes se administra yoduro de potasio (5 gotas 2 veces al día)

Interdependencias • Interfieren con la captación de 131I por la glándula

Contraindicaciones • • • •

Uso de tioamidas*** Yodo radioactivo No deben utilizarse solos. Embarazo (uso crónico)

Medios de contraste yodados iohexol

Diatrizoato

Se utilizan para el tratamiento de hipertiroidismo pero no estan aprobadas para esa indicación

Mecanismo de acción • Inhiben rápidamente la conversión de T4 a T3 en (efecto rápido): - Cerebro - Hígado - Riñones - Hipófisis • Inhiben liberación de hormonas tiroideas (efecto prolongado)

Efectos adversos • No son muy tóxicos • Toxicidad similar a los yoduros • Su seguridad en el embarazo no se ha documentado

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Indicaciones

Yodo Radioactivo

• Concomitante útil en tormenta tiroidea 131I

Bajo costo, efectividad, ausencia de dolor, vía de administración oral

Farmacocinética • • • •

Solución de 131I de sodio Vía de administración: Oral Absorción rápida Distribución: Se acumula en tiroides (se incorpora a los folículos de almacenamiento). Atraviesa barrera placentaria • Vida media: 5 días

Indicaciones • Es el único isótopo utilizado para el tratamiento de la tirotoxicosis • Mayores de 21 años • Que no tengan cardiopatía, puede utilizarse inmediatamente • Bocio multinodular tóxico • Oftalmopatía

Mecanismo de acción • Emisión de rayos beta - Efectos farmacológicos: • Se observan semanas (6-12) después del tratamiento • Destrucción del parénquima tiroideo • Inflamación epitelial, necrosis, rotura folicular, edema, infiltración leucocitaria. - Efecto adverso: * Hipotiroidismo en 80% de casos

Contraindicaciones • No administrar a embarazadas o madres en lactancia

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Bloqueadores B adrenérgicos • • •

Sin actividad simpaticomimética intrínseca. Propanolol, metoprolol, atenolol Para tratamiento de tirotoxicosis Tormenta tiroidea Mejoría clínica del hipertiroidismo No alteran hormonas tiroideas Dialtizem (en asmáticos)

Hormona Paratiroidea

Sintesís, Almacenamiento y Liberación

• Se produce y almacena en la glándula paratiroides • Depuración rápida por hígado y riñones (VM corta) • Su liberación esta controlada por un mecanismo de retroalimentación (directamente por Calcio e indirectamente por Fosfato)

Funciones Hormona paratiroidea Intestino

Aumenta la absorción de calcio y fosfato (al aumentar la produccion de 1,25[OH]2D)

Riñón

Disminuye excreción de calcio, aumenta la de fosfato

Hueso

Aumenta resorcion de calcio y fosfato (dosis altas) Formacion de hueso (dosis bajas)

Efecto total

Hiperparatiroidismo • Hiperparatiroidismo primario y secundario • Sx: – – – – –

Nefrolitiasis Dolor (espalda, articular, abdomen) Depresión, cambios en la personalidad Estupor, coma Hueso (fragilidad, osteoporosis, fracturas)

Calcio Fosfato sérico sérico

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SC Forma recombinante de la PTH 1-34 Análogo de la PTH Estimula la formación de hueso nuevo EA: Náuseas, cefaleas, dolor de piernas Indicaciones: Tratamiento de la osteoporosis CI:

Teriparatida

Hipoparatiroidismo • Iatrogénico/Autoinmune/Genético • Calcio sérico bajo. Fosfato sérico alto • Sx: – – – –

Parestesias Dolor abdominal, en cara y cuello Piel reseca (cabello reseco, uñas quebradizas) Tetania

Cinacalcet VO • Alta unión a proteìnas (97%) • Metaboliza por CYP3A4 • MA: Calciomimètico. Activa el receptor sensible al calcio (CaR) • Bloquea la secreción de PTH • EA: náuseas, vómito, mareo, astenia • IT:

• • • • • •

– – – –

Hiperparatiroidismo Enfermedad de Paget Insuficiencia Renal Severa Hipercalcemia preexistente

Calcitonina

– Tx del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica – carcinoma paratiroideo.

Calcitonina • Hormona peptídica de 32aa. • Secretada por células parafoliculares de la tiroides. • Valores normales ♂