Comunidad y Salud Jul-Dic, Vol. 6, Nº 2, Año 2008

FENOTIPO-GENOTIPO DE PACIENTES CON FIBROSIS QUÍSTICA. UNIDAD PROYECTO ARAGUA 1997-2007.

Artículo

.........................................................................

Phenotype - Genotype of Cystic Fibrosis Patients Diagnosed at Unidad Proyecto Aragua 1997-2007

Leidys Osorio1, Angel Gamboa2, Juana Cortez3, Nancy Moreno5 , María Fátima Baeta1, José Antonio Martínez4, Narviz Pulido5, Sol Sánchez1, Daniel Vivas1, Manuel Rolo1

RESUMEN

ABSTRACT

La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva multisistémica de evolución crónica progresiva y letal. Varios estudios de correlación fenotipogenotipo han identificado mutaciones relacionadas con formas clínicas severas y otras leves, esta asociación aún no ha sido investigada en los pacientes FQ diagnosticados en la Unidad Proyecto Aragua (UPA) de la Universidad de Carabobo Sede Aragua. Por tal motivo esta investigación es realizada a partir de la revisión de diez historias clínicas de pacientes con diagnóstico de FQ realizado en la UPA y atendidos en el Hospital Central de Maracay durante el período 1997-2007. El objetivo del trabajo fue determinar las características fenotípicas y relacionarlas con el genotipo. Los genotipos presentes fueron DeltaF508/Otra (33,3%), G542X/Otra (11,5%), Otra/Otra (55,6%); se formaron dos grupos según el genotipo: El Nº1, integrado por individuos con genotipo compuesto, donde uno de los alelos corresponde a una mutación severa; y en el Nº 2 se incluyeron los pacientes con mutaciones no identificadas y un paciente fallecido antes de investigar el genotipo. El promedio de la edad al diagnóstico es 1,92 años en el grupo 1 y 4,26 años en el grupo 2. La insuficiencia pancreática (IP) y las complicaciones digestivas son más severas en el grupo 1; los pacientes del grupo 2 presentan mayor heterogeneidad clínica. Se concluye que el genotipo es un buen predictor de la función exocrina pancreática ya que todos los pacientes con IP, tienen al menos una mutación severa. Se manifiesta la necesidad de indagar otras mutaciones y sugerimos un diagnóstico precoz y selectivo, que ayude a prevenir las complicaciones de esta patología y mejorar la calidad de vida de pacientes y sus familias.

Cystic fibrosis is an autosomal recessive and multisystemic disease of chronic progressive and lethal evolution. Several studies of fenotype-genotype correlations have identified mutations related to clinical severe and mild forms, this association still has not been investigated in the FQ patients diagnosed in the Unidad Proyecto Aragua (UPA) of Universidad de Carabobo Sede Aragua (University of Carabobo, Aragua Campus). This is a descriptive and retrospective investigation carried out from the review of ten patients’ case histories with FQ diagnosed in the UPA and attended at the Central Hospital of Maracay during the period 1997-2007. The aim of this work was to determine the phenotypic characteristics and to relate them to the genotype. The genotypes found were DeltaF508/ Other (33.3%), G542X/Other (11.5%), Other / Other (55.6%); the patients were classified according to genotype in two groups: Group Nº 1 integrated by individuals with composed genotype, where one of the allele corresponds to a severe mutation; and in group Nº 2 were included the patients with not identified mutations and a deceased patient before investigating the genotype. The mean age at diagnosis was 1.92 years in group 1 and of 4.26 years in group 2. The pancreatic insufficiency (IP) and the digestive complications are severe in group 1; the patients of group 2 showed major clinical heterogeneity. It is concluded that the genotype is a good predictor of the exocrine pancreatic function, since all the patients with IP, have at least a severe mutation. It demonstrates the need to investigate other mutations and we suggest a selective and early diagnosis, to help prevent the complications of this pathology and improve the quality of patients’ life and his families.

PALABRAS CLAVE: Fibrosis Quística; Fenotipo-Genotipo; Mutaciones; Autosómica recesiva.

KEY WORDS: Cystic Fibrosis; Phenotype-Genotype; Mutations, Autosomal Recessive.

1

Laboratorio de Genética Humana Unidad Proyecto Aragua Universidad de Carabobo. Sede Aragua. E-mail: [email protected] Unidad de Fibrosis Quística del Hospital Central de Maracay Estado Aragua. 3Profesional de ejercicio libre. 4Departamento de Biología Universidad Pedagógica Experimental Libertador Núcleo Maracay. 5Laboratorio de Biología Molecular. Universidad de Carabobo Sede Aragua. Correspondencia: [email protected] 2

1

INTRODUCCIÓN La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva letal más común en el centro de Europa y sus descendientes americanos con una incidencia de 1 en 2000 a 2500 1. El gen alterado de esta enfermedad está localizado en el brazo largo del cromosoma 7 y codifica una proteína de 1480 aminoácidos denominada reguladora de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Esta proteína funciona como un canal de cloro regulado por AMP cíclico, permitiendo el paso del cloro desde el citoplasma a la luz de las glándulas exocrinas. Cuando esta proteína no es sintetizada o funciona en forma defectuosa trae como consecuencia la deshidratación de las secreciones y una disminución del funcionalismo mucociliar, así como la inactivación de las defensinas.2 Las características más relevantes de la enfermedad son infecciones respiratorias recurrentes, síndrome de malabsorción, elevación en la concentración de los electrolitos sodio y cloro en el sudor y antecedentes familiares; estos son los cuatro pilares fundamentales del diagnóstico; sin embargo, también se describen otras manifestaciones menos frecuentes como íleo meconial, prolapso rectal, cirrosis biliar primaria, pólipos nasales, hemoptisis y en algunos casos diabetes y esterilidad masculina.3 Hasta la fecha se han reportado más de 1500 mutaciones asociadas a FQ, las cuales se han clasificado, según la consecuencia que éstas tienen sobre la proteína, en seis (6) categorías: I.- síntesis defectuosa (ejemplo G542X); II.- bloqueo en el procesamiento (ejemplo DeltaF508); III.- defecto en la regulación del canal de cloro (ejemplo G551D); IV.- conductancia alterada del canal de cloro (ejemplo R334W); V.- disminución de síntesis (ejemplo 3849+10KbC) y VI.- disminución de la estabilidad de la proteína (ejemplo Q1412X).Las mutaciones de los grupos I, II, III y VI son consideradas “severas” y las de los grupos IV y V “leves”.4 La mutación más frecuente en la población caucásica es la Delta F508, la cual consiste en la deleción de tres nucleótidos en el exón 10 del gen CFTR, ocasionando la pérdida de la fenilalanina en la posición 508. Su frecuencia es variable de acuerdo a la población, aunque se han reportado valores promedio entre 48% y 50% en España 5,6; 47,8% en México 7 ; 60,9% en Argentina8; 30,7% en Brasil 9,10; 35,4% en Colombia11; 37,1% en Ecuador12 y 29,2% en Chile3. Otras mutaciones como G542X, G551D, N1303K, y R553X, tienen una frecuencia entre 3-5% de acuerdo al origen étnico de la población3. En la mayoría de los países de Europa la

2

mutación G542X es la más frecuente después de la Delta F5084. En el caso de Venezuela se han encontrado frecuencias variables para la mutación Delta F508: 50% en Caracas13; 41,6% en Valencia 14; 32,5% en Maracay 15 y 26,79% en Maracaibo.16 En estudios de correlación fenotipo-genotipo, se han identificado mutaciones que resultan en formas clínicas más severas de FQ, como la mutación DeltaF508 y G542X, mientras que otras mutaciones como R334W y R117H determinan formas leves y se asocian a un mejor pronóstico3; no obstante, otros autores han evidenciado una relación compleja y variable donde hay otras causas que ayudan a determinar el cuadro clínico de la FQ como son: los factores ambientales, infecciosos, tabaquismo y factores genéticos moduladores, que hacen que el fenotipo establecido por una mutación específica varíe entre individuos y también de órgano a órgano.17 Esto se evidencia en el componente pulmonar de la enfermedad que es el más variable y menos predecible sólo con base al genotipo. Por otro lado, en el componente pancreático con el cuadro de malabsorción, el impacto de factores ambientales es menos marcado evidenciándose que el genotipo es un buen predictor de la función exocrina del páncreas y su conocimiento preclínico permitiría el diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno en pacientes con dos alelos predictores de insuficiencia pancreática.1 La atención integral de pacientes con FQ en el estado Aragua se realiza desde 1993, proceso que se inicia en la Unidad Proyecto Aragua (UPA), donde se efectúa el examen clínico y el estudio de cloruros en sudor de los pacientes referidos de instituciones de salud, pública o privadas y, luego en el laboratorio de Biología Molecular del Centro de Investigación y Apoyo Docente Asistencial se determinan las cinco mutaciones más frecuentes en el mundo; ambas dependencias pertenecen la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Carabobo, Sede Aragua. El seguimiento clínico de algunos casos se realiza en el Hospital Central de Maracay (HCM) en la Unidad de Fibrosis Quística. Desde 1997 hasta el 2007 se han diagnosticado 51 pacientes de FQ en la UPA, de los cuales diez (5,1%) tienen seguimiento clínico en el HCM. En este trabajo se realiza un estudio descriptivo de estos casos con el objetivo de determinar la variabilidad clínica de la enfermedad, la variabilidad genética y relacionar el fenotipo y genotipo. El análisis de toda esta información junto al conocimiento de otros factores ambientales, el diagnóstico temprano y tratamiento oportuno, disminuyen las complicaciones que presentan los pacientes y por ende mejora su calidad de vida.

Fenotipo-Genotipo de Pacientes con Fibrosis Quística. Unidad Proyecto Aragua 1997-2007.

MATERIAL Y MÉTODO Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo. Seleccionando como universo las 51 historias clínicas de los pacientes referidos por médicos de centros de salud pública y privada de la Región Central del país a la consulta de asesoramiento genético de la UPA, desde 1997 hasta 2007. Los criterios para la selección de la muestra fueron: resultados de la prueba de cloro en sudor superiores a 40 mEq/L en dos oportunidades y con diagnóstico clínico de FQ. La muestra está constituida por 10 historias clínicas de los pacientes con diagnósticos de FQ efectuado en la UPA y seguimiento clínico en la Unidad de Fibrosis Quística del HCM.

puntos, siendo el mayor puntaje la característica ausente. A menor puntaje mayor gravedad. El valor obtenido en el puntaje radiológico se le suma al puntaje de Shwachman, dando la ubicación clínica de afectación que los reúne en tres categorías: Leve (75-100); Moderado (41-74); Severo (Menor de 40).

PROCESAMIENTO Y ANÁLISIS DE DATOS Se realizó el análisis descriptivo de los resultados, mediante tablas de frecuencia para las variables sexo, lugar de procedencia, genotipo, desarrollo pondoestural, Sudan III, agentes patógenos y promedio para las variables como edad al diagnóstico, mEq/L y esteatocritos.

MÉTODOS Y TÉCNICAS RESULTADOS 1.-Se revisaron las historias clínicas y se obtuvo la información de las variables siguientes: a) sexo, b) edad, c) procedencia, d) edad al momento del diagnóstico, e) tipo de mutación, f) estado nutricional, g) signos y síntomas al momento del diagnóstico, h) complicaciones respiratorias con estudios de imagenología (informes de RX y TAC de tórax,senos paranasales), espirometría, micro-organismos patógenos más frecuentes en las vías respiratorias, i) función digestiva: evaluada como función pancreática suficiente o insuficiente definida por esteatorrea evidenciada por las pruebas de Sudan III, esteatocritos y la necesidad de ingesta de enzimas pancreáticas. Se anotó la ingesta o no de enzimas pancreáticas. 2.-Con el peso, talla, edad y sexo se realizo la clasificación del estado nutricional, según las gráficas de la Fundación de Crecimiento y Desarrollo Humano de la población venezolana (FUNDACREDESA)18 que los clasifica en normales (10 al 90%), zona crítica (3 al 10%) y desnutridos (menor del 3%). 3.-Los grados de afectación clínica y radiológica según el puntaje de Shwachman y de Brasfield.19 El puntaje clínico de Shwachman modificado contempla cinco categorías: Excelente, Bueno, Leve, Moderado y Severo, con una escala diferencial de 5 puntos entre la primera y la inmediata inferior con tres variables a evaluar: actividad general, examen físico y nutrición. A menor puntaje mayor gravedad de afectación. El puntaje radiológico de Brasfield modificado, parte de la evaluación radiológica del tórax normal de 25 puntos con cinco categorías: atrapamiento aéreo, engrosamientoperibronquial, lesiones quísticonodulares, lesiones grandes y estado general del tórax. Cada categoría patológica observada en la RX de tórax tiene 5

El 70% de los pacientes que conformaron la muestra procedían de la región central (6 del Estado Aragua y 1 del Estado Carabobo), 20% de la región occidental (1 del Estado Lara y 1 del Estado Trujillo) y 10% de la región de los Llanos (1 del Estado Apure). Las características de los pacientes en cuanto a sexo, edad, edad al diagnóstico, cloruros en sudor y el genotipo se presenta en la Tabla Nº 1. En relación a las mutaciones identificadas, se observa que en tres (33,3%) corresponde al genotipo DeltaF508/Otra; en uno (11,1%) al genotipo G542X/Otra y en cinco (55,6%) son mutaciones no identificadas y el genotipo se expresó como Otra/Otra. De un paciente se desconoce el genotipo porque murió antes de concluir el estudio. Los pacientes se agruparon de acuerdo al genotipo en dos grupos: el grupo Nº 1, integrado por los individuos de genotipo compuesto y donde uno de los alelos está identificado como una mutación severa y en el grupo Nº 2 están los pacientes con mutaciones aún no identificadas y también se incluyó la paciente fallecida cuyo genotipo no pudo ser determinado. El promedio de edad al diagnóstico para todo el grupo fue de 3,32 años; sin embargo, en el grupo 1 este promedio disminuye a 1,92 años; mientras que en el grupo 2 es de 4,26 años. En la Tabla Nº 2 se observan los valores de esteatocrito al inicio y al seguimiento clínico, en todos los casos positivos para malabsorción el promedio de esteatocrito ha disminuido en relación al valor inicial, lo cual está relacionado al consumo de enzimas pancreáticas. En la Tabla Nº 3 se presenta el diagnóstico pondoestatural al inicio y al seguimiento; el retraso pondoestatural a expensas de talla baja se presentó en todos los casos; el déficit pondoestatural está acentuado en los pacientes identificados con los números 2192, 2525 y 1708. Los agentes patógenos más frecuentes de la vía respiratoria

3

Tabla Nº 1 Descripción de los pacientes con Fibrosis Quística según sexo, edad, concentración de cloruros en sudor y genotipo

Código Paciente

Sexo

Edad al Diagnóstico

Edad actual

mEq/L

Genotipo

Grupo Nº 1

1156

Masculino

3 meses

7 años

70,9

Delta F508/Otra

1820

Masculino

5 meses

7 años

83,5

Delta F508/Otra

1154

Masculino

3 años

11 años

98,1

Delta F508/Otra

2192

Femenino

4 años

9 años

187,0

G542X/Otra

X==109,9 X 109,9

X X==1,92 1,92 Grupo Nº 2 2525

Masculino

7 meses

5 años

88,7

Otra/Otra

0157

Masculino

3 años

13 años

98,5

Otra/Otra

0998

Masculino

5 años

20 años

44,5

Otra/Otra

3528

Masculino

5 años

6 años

74,7

Otra/Otra

1708

Femenino

6 años

Falleció a los 14 años

108,0

No se realizó el estudio

3430

Femenino

6 años

7 años

82,4

Otra/Otra

XX==4,26 4,26

 

4

X X==82,8 82,8

Fenotipo-Genotipo de Pacientes con Fibrosis Quística. Unidad Proyecto Aragua 1997-2007.

Tabla Nº 2 Resultados de Valores de Sudan III y Esteatocritos reportados al momento del diagnóstico y seguimiento clínico en pacientes con Fibrosis Quística 1997-2007

Promedio Código Paciente

1156 1820 1154 2192 2525 0157 0998

Sudan III al diagnóstico

Esteatocritos al diagnóstico (%)

Promedio Sudan III al seguimiento

Esteatocritos al seguimiento (%)

Positivo

7,18

Positivo

2,65

Positivo

4,48

Negativo

-

Trazas

2,40

Negativo

-

Positivo

18,93

Positivo

14,80

Positivo

8,35

Negativo

-

Negativo

-

Negativo

-

Positivo

14,78

Trazas

3,63

3528

Trazas

-

Negativo

-

1708

Trazas

3,73

Negativo

-

3430

Negativo

-

Negativo

-

 

5

Tabla Nº 3 Diagnóstico Pondoestatural al momento del diagnóstico y seguimiento clínico en pacientes con Fibrosis Quística 1997-2007

Código Paciente

1156 1820 1154 2192 2525 0157 0998 3528 1708 3430

T/E

Desarrollo Pondoestatural al diagnóstico P/E P/T

-3 3 50 Talla baja con peso adecuado para la talla -3 10 25 Talla Baja 3 25 50 Talla baja con peso adecuado para la talla 3 25 50 Talla baja con peso adecuado para la talla -4 -3 10 Desnutrición actual con talla baja 3 10 10 Talla baja con peso adecuado para la talla 3 3 10 Desnutrición actual con talla baja 50 90 50 Normal 3 3 10 Desnutrición actual con talla baja -3 3 25 Talla baja con peso adecuado para la talla

 

T/E talla edad; P/E peso edad; P/T peso talla

6

Desarrollo Pondoestatural al seguimiento T/E P/E P/T 3 50 50 Talla baja con peso adecuado para la talla 75 90 90 Normal 3 50 75 Talla Baja 3 3 3 Déficit Pondo estatural severo -4 -3 3 Déficit Pondoestatural severo -3 -3 3 Déficit Pondoestatural severo 10 25 25 Talla baja 50 90 50 Normal 3 -3 -3 Déficit Pondoestatural severo -3 10 50 Talla Baja

Fenotipo-Genotipo de Pacientes con Fibrosis Quística. Unidad Proyecto Aragua 1997-2007.

se presentan en la Tabla Nº 4; es muy importante la patocronia de las infecciones respiratorias en los pacientes con FQ, las primeras infecciones son producidas por Staphylococcus aureus y después generalmente comienza la infección por Pseudomonas aeruginosa, la cual puede encontrarse sola al inicio o con otros gérmenes negativos, como Haemophilus y finalmente ocurre la colonización crónica por Pseudomona con probable resistencia a la antibioticoterapia, todo esto asociado al deterioro funcional pulmonar y junto a ella las exacerbaciones de la enfermedad respiratoria. En dos pacientes no se realizó estudio de microbiología, aunque éste fue indicado. El grado de afectación de la enfermedad determinado mediante los puntajes clínicos y radiológicos (los valores de volumen espiratorio forzado y capacidad vital forzada no fueron reportados en la

historia) se clasifican en leve (75 a 100), moderado (41 a 74 ) y grave (Menos de 40 ). En la tabla Nº 5 se observa que siete pacientes tienen una interpretación de afectación moderada, aunque en todos ellos el puntaje obtenido en la evaluación está en un rango entre 42-59 puntos, lo cual está en la parte baja de la escala. La descripción clínica de cada uno de los pacientes se presenta a continuación: Paciente 1156: Masculino, 3 meses de vida. Características clínicas iniciales de tos productiva constante, esteatorrea y neumonías frecuentes. Antecedente de un hermano que murió al cuarto mes de vida por neumonía a quien se le diagnosticó FQ. Al seguimiento clínico presenta insuficiencia pancreática, reflujo gastroesofágico, esofagitis, gastritis y duodenitis erosiva, permanece con talla baja y peso adecuado para la talla; consume enzimas pancreáticas. La enfermedad

Tabla Nº 4 Presencia de agentes patógenos en los pacientes con Fibrosis Quística 1997-2007

Código paciente

Total de Cultivos

Streptococcus

1156

2

1820

4

1154

0

2192

1

X

X

2525

1

X

X

0157

1

X

X

X

0998

1

X

X

X

3528

0

1708

1

X

X

3430

1

X

Staphilococcus aereus

Pseudomonas aeruginosa

X

X

X

X

Haemophilus influenzae

Candida

X

X

X

X

  7

pulmonar caracterizada por hiperreactividad bronquial y tos productiva; hipertrofia de cornetes. Edad actual 7 años. Grado de afectación moderado. Genotipo: Delta F508/Otra. Paciente 1820: Masculino, 5 meses de vida. Clínica de esteatorrea, hiporexia importante, tos productiva constante y talla baja. Al seguimiento clínico presenta neumonías a repetición, esofagitis, gastritis y duodenitis crónica severa. Insuficiencia pancreática, consume enzimas pancreáticas; reportes de esteatorrea negativo y adecuado desarrollo pondoestatural. Edad actual: 7 años. Grado de afectación moderado. Genotipo Delta F508/Otra. Paciente 1154: Masculino, 3 años. Síndrome de malabsorción, procesos respiratorios frecuentes e hipertrofia de cornetes, insuficiencia pancreática y reflujo gastroesofágico; asiste irregularmente a la consulta del seguimiento clínico. En la evolución clínica presenta hiperreactividad bronquial frecuente, reflujo gastroesofágico, esofagitis péptica, gastritis severa y duodenitis crónica; consume enzimas pancreáticas. Valores actuales negativos para Sudan III y Esteatocrito. Talla baja con peso adecuado para la talla. Edad actual: 11 años. Grado de afectación moderado. Genotipo: Delta F508/Otra. Paciente 2192: Femenino, 4 años. Al inicio, Neumonías multifocal frecuentes; síndrome de malabsorción, hepatomegalia. Talla baja y peso adecuado para la talla. Insuficiencia pancreática, recibe enzimas pancreáticas. No asiste con regularidad a la consulta; no tiene reportados estudios abdominales en la historia aunque están solicitados. Persiste la talla baja con peso adecuado para la talla. Edad actual: 9 años. Grado de afectación moderado. Genotipo: G542X/Otra. Paciente 2525: Masculino, 7 meses. Clínica inicial respiratoria severa con síndrome coqueluchoide que ameritó un mes de hospitalización. Desnutrición severa, insuficiencia pancreática, consume enzimas pancreáticas. Al seguimiento clínico se evidencia enfermedad pulmonar crónica, hepatomegalia y reporte antropométrico que sugiere déficit pondoestatural severo. Hipertrofia de cornetes. Tiene pendiente estudios de las vías digestivas. Hospitalizado con neumonía por Pseudomonas aeruginosa y Candida. Edad actual: 5 años Grado de afectación moderado. Genotipo: Otra/ Otra Paciente 0157: Masculino, 3 años. Características clínicas iníciales de neumonía multifocal en dos oportunidades, síndrome de malabsorción;

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hepatomegalia; talla baja con peso adecuado para la talla. Al seguimiento enfermedad pulmonar respiratoria crónica, insuficiencia pancreática; déficit pondoestatural severo. Hospitalización en dos oportunidades por sintomatología respiratoria con cultivo positivo para Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Edad actual 13 años. Grado de afectación moderado. Genotipo: Otra/Otra. Paciente 0998: Masculino, 5 años. Síntomas iniciales de tos productiva constante, síndrome de malabsorción, gastroenteritis, hipotonía del esfínter anal e hipertrofia de cornetes insuficiencia pancreatica, diagnóstico de desnutrición grave y más de tres hospitalizaciones al año por sintomatología respiratoria; cultivo positivo para Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans; al seguimiento enfermedad pulmonar crónica, proceso digestivo crónico severo, ingiere enzimas pancreáticas, diabetes mellitus insulino desde los 12 años de edad; psoriasis y litiasis renal. Edad actual 20 años. Diagnóstico presuntivo nutricional normal de talla baja. Grado de afectación moderado. Genotipo: Otra/Otra. Paciente 3528: Masculino, 5 años.Bronquitis recurrentes, esteatorrea, adecuado desarrollo pondoestatural, Sudan III y esteatocrito negativo. Al seguimiento clínico Rinitis, Rinosinusitis, Sinusopatia Esfeno-Etmoido-Maxilar y enfermedad pulmonar crónica. Asintomático digestivo. Sudan III y esteatocritos negativos. Pruebas cutáneas para alérgenos normales. Adecuado desarrollo pondoestatural. Edad actual 6 años. Grado de afectación leve. Genotipo: Otra/Otra. Paciente 1708: Femenino, 6 años. Las características clínicas respiratorias y digestivas iniciales estuvieron dadas por neumonías a repetición y síndrome de malabsorción. La paciente llevaba seguimiento irregular en el HCM, debido a que era evaluada en el hospital Militar Carlos Arvelo de Caracas. Los reportes encontrados en la historia clínica del HCM describen que recibió enzimas pancreáticas, desnutrición actual con talla baja; estuvo recluida en el servicio de pediatría por neumonía ocasionada por Pseudomonas aeruginosa, lo cual ocasionó su muerte en el 2007 a los 14 años de edad. No se logró tomarle muestras de sangre para la identificación del genotipo. Paciente 3430: Femenino, 6 años. Historia de asma bronquial desde el mes y medio de vida, tos productiva y diarreas recurrentes. Al diagnóstico inicial presenta síntomas de tos productiva constante, esteatorrea, talla baja con peso adecuado para la talla, hipocratismo digital e hipertrofia de cornetes. Sudan III

Fenotipo-Genotipo de Pacientes con Fibrosis Quística. Unidad Proyecto Aragua 1997-2007.

y esteatocritos negativo. Al seguimiento clínico se evidencia talla baja, enfermedad pulmonar crónica, asintomático de las vías digestivas, suficiencia pancreática. Cultivo positivo para Staphilococos aereus. Edad actual 7 años. Grado de afectación leve. Genotipo Otra/Otra.

DISCUSIÓN En este estudio se describen diez casos de pacientes con FQ, los cuales se dividieron en pacientes del grupo Nº 1 con genotipos compuestos, donde uno de los alelos no está identificado y el otro pertenece a mutaciones consideradas severas como DeltaF508 y G542X.4 El grupo Nº 2 está integrado por los pacientes que no poseen ninguna de las cinco mutaciones indagadas, es decir su genotipo aún no está definido. Las diferencias observadas en los dos grupos de pacientes en cuanto a la concentración de cloruros en sudor, muestran que la presencia de un alelo con mutación severa está acompañada de valores más altos, así en el grupo 1 el valor promedio es de 109,9 mEq/L (rango 70,9 – 187,0 mEq/L), mientras que en el grupo 2 es de 82,8 mEq/L (rango 44,5 – 108,0 mEq/L). Estas diferencias también están reportadas en pacientes argentinos, donde los sujetos con mutaciones severas como DeltaF508, aún en estado heterocigoto tienen valores promedio de cloruros en sudor de 94 mEq/L mientras que en aquellos con mutaciones no identificadas el promedio disminuye a 74 mEq/L20; resultados similares han sido obtenidos en otras poblaciones como Toronto 21 y Saguenay-Lac-Saint Jean22 ambas en Canadá. En todas estas investigaciones la determinación de cloruros fue realizada en sudor, aunque ésta también puede realizarse en lágrimas. El promedio de la edad al momento del diagnóstico para todos los pacientes estudiados es de 3,32 años; no obstante, en del grupo 1 disminuye a 1,92 años, mientras que en el grupo 2, fue de 4,26 años. Tomando en cuenta la edad promedio del diagnóstico para todo el grupo, éste se realiza en la edad preescolar (3 a 5 años), lo cual puede considerarse un diagnóstico tardío, esta situación puede deberse a la confusión que se presentaría con patologías de carácter infeccioso que cursan con problemas digestivos y respiratorios similares a los de FQ presentes en Venezuela y sólo una vez que han descartado estas patologías, se piensa en las enfermedades de origen genético. Cuando se trata de mutaciones con menor grado de severidad, los síntomas se manifiestan más tardíamente y la edad del diagnóstico es muy variable, por ejemplo en un paciente chileno, quien tiene una

mutación considerada leve el diagnóstico se realizó a los 18 años 17, mientras que en un grupo de franceses, donde 66,7% presentó mutaciones leves y algunas no identificadas, la edad fue de 4,8 años. 23 Los cuadros respiratorios frecuentes con los síntomas de tos constante, rinorrea, hiperreactividad bronquial y neumonías son las características clínicas iniciales presentes en todos los pacientes estudiados, este hallazgo es también el principal en todos los estudios de Fibrosis Quística realizados en el mundo; de manera que a pesar de ser una enfermedad multisistémica, la patología respiratoria con grados de afectación variables, es el modo más frecuente de presentación de FQ 17, 24. En cuanto al seguimiento de la patología respiratoria, la variabilidad de la exacerbación pulmonar se demuestra con los bajos puntajes de Brasfield Tabla Nº 5, a pesar que en ninguno de los casos tienen reportados oximetría de pulso ni las espirometrías como pruebas de funcionalismo pulmonar; se hace necesario realizar estas pruebas a todos los pacientes, con el fin de definir con mayor precisión el grado de afectación de la enfermedad, cuantificar la severidad de la misma, evaluar la respuesta al tratamiento y establecer su pronóstico. En seis de los pacientes se demuestra el compromiso respiratorio severo con diagnóstico microbiológico de Pseudomonas aeruginosa. Los otros casos tienen informes de cultivo de secreción que reportaron Staphylococcus aureus en cada una de las muestras analizadas, este microorganismo está considerado como el germen más frecuente durante los primeros años de vida y el causal de las primeras infecciones respiratorias de los pacientes; a partir de este invasor primario el Haemophilus influenzae tiene facilitada su entrada y posterior colonización al igual que lo encontrado en los reportes de la literatura. A diferencia de otros estudios donde la Candida sp coloniza en forma aislada 4, 19 en éste se identificó en todos los cultivos; esto puede ser debido al compromiso inmunológico en que se encuentran los pacientes o a la administración marcada de la antibioticoterapia. Tres pacientes del grupo 2, presentaron síntomas de Sinusitis Crónica con TAC de senos paranasales que evidenciaron el diagnóstico de sinusopatía. Esta forma de presentación clínica respiratoria se encuentra reportada en los estudios de los Consensos de FQ de Argentina19 Chile4 y en los trabajos realizados en Perú25 y Cuba 24. Al comparar la sintomatología digestiva se observa que en el grupo 1 (Tabla Nº 2), la esteatorrea constituye la manifestación más importante de la

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Tabla Nº 5 Grado de afectación de los pacientes con Fibrosis Quística 1997-2007

Código Paciente

Puntaje radiológico (Brasfield)

Puntaje clínico (Shwachman+ Brasfield)

Interpretación

1156

11

40+11=51

Moderado

1820

14

40+14=54

Moderado

1154

11

40+11=51

Moderado

2192

14

30+14=44

Moderado

2525

19

40+19=59

Moderado

0157

09

35+09=44

Moderado

0998

07

35+07=42

Moderado

3528

19

60+19=79

Leve

1708

02

15+02=17

Grave

3430

16

60+16=76

Leve

Leve (75-100); Moderado (41-74); grave (Menos de 40)

insuficiencia pancreática. En este grupo se observa además afectación digestiva severa con signos y síntomas que comprenden reflujo gastroesofágico, esofagitis, gastritis y duodenitis crónica severa. El reflujo gastroesofágico está relacionado con la hiperinsuflación pulmonar y el aumento de la presión intraabdominal por la tos y la relajación del esfínter esofágico inferior por los medicamentos. También ocurre déficit de lipasa, colipasa y otras enzimas, por la elevada secreción basal de ácidos en el estómago, combinada con la alteración de la secreción de bicarbonato en el páncreas y los conductos biliares, originando un pH intestinal más ácido; un moco viscoso intestinal y abundancia de células caliciformes que crean una barrera fisicoquímica para la difusión de nutrientes; los cambios en la conjugación de los ácidos biliares y la emulsión de las grasas contribuyen a la malabsorción.26

pulmonar crónica con exacerbaciones severas con un grado de afectación moderado para el paciente 2525 y severo para la paciente 1708 quien falleció (Tabla Nº 5), en ambos pacientes se postula la presencia de una mutación severa en por lo menos uno de los alelos. El niño 0157 presenta suficiencia pancreática, hepatoesplenomegalia, varices esofágicas e hipertensión portal, lo cual es indicio de un compromiso hepático avanzado; con Ig G positivas para hepatitis B y también quistes de Giardia lamblia. El paciente 0998, el de mayor edad en este estudio (20 años), presenta un fenotipo atípico, con valores repetidos de cloro en sudor alrededor de 44,5 mEq/L tiene insuficiencia pancreática, enfermedad digestiva crónica, diabetes mellitus insulino dependiente con aparición en la adolescencia. El íleo meconial y el prolapso rectal no ocurrieron en los pacientes de este estudio.

En el grupo 2, con mutaciones no identificadas hay diversidad en cuanto a las manifestaciones clínicas; los pacientes 3528 y 3430 son asintomáticos digestivos, tienen suficiencia pancreática, con enfermedad pulmonar crónica y de acuerdo al puntaje clínico de Shwachman + Brasfield el grado de afectación de la enfermedad es leve (Tabla Nº 5), lo cual puede corresponder a un genotipo con mutaciones leves. Los casos 2525 y 1708 presentan insuficiencia pancreática, enfermedad

Las mutaciones identificadas, están relacionadas con las manifestaciones clínicas digestivas más severas; estos resultados coinciden con Francia23, Argentina 19, Brasil 9,10, Chile 17,3; en todos estos casos se demuestra que el genotipo es muy buen predictor de las complicaciones digestivas.

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Los pacientes con déficit pondoestatural severo, con impresión diagnóstica de desnutrición

Fenotipo-Genotipo de Pacientes con Fibrosis Quística. Unidad Proyecto Aragua 1997-2007.

fueron colonizados por Pseudomonas aeruginosa produciendo la infección crónica más severa, la muerte en uno de ellos (1708) y el deterioro progresivo de la función respiratoria en el resto. Esta condición nutricional está estrechamente relacionada con el grado de compromiso de la función pulmonar; todo indica que la desnutrición y la insuficiencia pancreática pueden estar relacionadas a la frecuencia y cronicidad de las afecciones respiratorias como lo describe la literatura. 3,17 El compromiso nutricional en todos los pacientes estudiados pudo ser debido a la malabsorción, a la menor ingestión de alimentos por pérdida de apetito ocasionado a su vez por los procesos infecciosos respiratorios frecuentes y la tos crónica. En esta investigación se pone de manifiesto la necesidad de incluir las pruebas de espirometría y oximetría para evaluación de la funcionalidad pulmonar y estandarizar ensayos para el estudio de otras mutaciones identificadas en Latinoamérica como R334W y G85E12. Se evidencia que el genotipo es un factor predictivo de las complicaciones digestivas, mientras que las respiratorias pueden estar asociadas a otros

factores que incluyen el estado nutricional que a su vez involucra el estado socioeconómico y educativo de los pacientes y sus familias. Se demuestra que la atención profesional multidisciplinaria recibida, es de vital importancia desde el diagnóstico, ya que permitiría retrasar las complicaciones que genera esta patología, mejorando con ello la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

AGRADECIMIENTO Expresamos nuestro agradecimiento a todo el personal de la UPA y de la Unidad de Fibrosis Quística del HCM, que colaboró en la obtención de algunos datos para la elaboración de las historias clínicas. Al personal del Servicio de Historias Médicas del HCM, por su gran ayuda en la búsqueda de las historias. Al Prof. Jesús Ernesto Lisboa por la revisión del resumen en inglés. Al Sr. José Ángel Cortez de la Unidad de Apoyo al Investigador de la Sede Aragua, por la colaboración prestada durante la realización de las búsquedas bibliográficas.

Este trabajo recibió financiamiento LOCTI por intermedio de la empresa Automotores Aragua C.A. y del Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la Universidad de Carabobo (Ayuda Menor aprobada según acta Nº 352-05 a nombre del Prof. Manuel Rolo y Ayuda Menor aprobada según acta Nº 411-01, a nombre de la Prof. María Fátima Baeta).

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Recibido: Junio, 2008 Aprobado: Julio, 2008

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