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Hipertensión e hiperuricemia R. Torres Jiménez y J. García Puig Servicios de * Bioquímica Clínica y ** Medicina Interna. Hospital de La Paz. Madrid.

La asociación entre hipertensión e hiperuricemia es conocida. Los sujetos hipertensos con hiperuricemia presentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares. La fisiopatología de la hiperuricemia en el sujeto hipertenso puede ser múltiple. Por una parte, la menor excreción de uratos puede estar asociada al tratamiento diurético, a la lesión renal hipertensiva (nefroesclerosis) o a la insulinorresistencia que con frecuencia acompaña a la hipertensión arterial. Por otro lado, la disfunción endotelial, presente en la hipertensión arterial, puede ocasionar una hipoxia tisular con aumento de los sustratos para la enzima xantina oxidasa (XO), cuyo producto final es el ácido úrico. Las consecuencias de esta hiperuricemia pueden ser lesiones renales y/o articulares gotosas. Además, la aparición de hiperuricemia denota bien un deterioro de la función renal o bien una sobreactividad de XO. Esta última es una fuente de radicales libres que son causa a su vez de disfunción endotelial y de resistencia a la insulina. La presencia de hiperuricemia en un sujeto hipertenso debe alertarnos para extremar las precauciones en el control global de su riesgo cardiovascular.

There is a proven association between hypertension and hyperuricemia. Hypertensive patients with hyperuricemia present a higher risk of cardiovascular events. The source of hyperuricemia in hypertensive patients could be multiple. On one side, a diminished urinary uric acid excretion could be attributed to diuretic treatment, hypertensive renal damage (nephrosclerosis) or insulin-resistance associated to arterial hypertension. On the other hand, endotelial dysfunction associated to hypertension may be the cause of tissue hypoxia with an increase of the substrates for the xanthine oxidase (XO) enzyme. The end product of xanthine oxidase is uric acid. The consequences of increased serum urate levels could be kidney and/or articular damage. Hyperuricemia may be related to a decreased renal function or to XO overactivity, associated to free-radicals production being these radicals mediators of endotelial dysfunction and insulinresistance. Thus, the observation of hyperuricemia in a hypertensive patient may be a signal for a careful global control of the cardiovascular risk

Palabras clave: hipertensión, ácido úrico, xantina oxidasa, endotelio, insulina, riesgo cardiovascular.

Key words: hypertension, uric acid, xanthine oxidase, endothelium, insulin, cardiovascular risk.

Hypertension and hyperuricemia

Torres Jiménez R, García Puig J. Hipertensión e hiperuricemia. Hipertensión 2002;19(6):279-84.

El ácido úrico como factor de riesgo cardiovascular en la hipertensión arterial Desde hace más de 50 años diversos estudios epidemiológicos han evaluado la relación entre la hiperuricemia y el riesgo de enfermedad cardiovascular. La asociación entre la hiperuricemia y la aparición de eventos cardiovasculares se ha demostrado en varios estudios1-7, pero todavía no se ha podido precisar si la hiperuricemia es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular. Se considera un factor de riesgo cardiovascular aquel factor amCorrespondencia: J. García Puig. Servicio de Medicina Interna. Hospital General, pta. 10.a Hospital de La Paz. Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid.

biental, personal, genético o de cualquier otro tipo, cuya presencia indica un riesgo incrementado de padecer algún evento cardiovascular. La asociación del factor de riesgo con el incremento del riesgo debe ser estadísticamente significativa e independiente de otros factores. A pesar de los estudios realizados, todavía se discute si la hiperuricemia es un factor de riesgo independiente, al lado de la hipercolesterolemia, el tabaquismo o la hipertensión, o si su asociación con el aumento del riesgo cardiovascular depende de otros factores1, 2. Alrededor de un tercio de los pacientes hipertensos presentan hiperuricemia. En hipertensos y diabéticos3-5 la asociación entre hiperuricemia y aparición de eventos cardiovasculares parece más nítida que en la población general. El análisis de la base de datos del National Health and Nutrition Survey (NHANES III) puso de manifiesto que pacientes hipertensos con uricemias entre 5,0 y 6,9 mg/dl presentaban un riesgo relativo (RR) de eventos coronarios y cerebro-

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vasculares significativamente incrementado (RR: 1,32 y 1,15, respectivamente)6. Uricemias por encima de 7,0 mg/dl se asociaban con incrementos de riesgo aún mayores (2,2 y 1,5). Según confirman diversos estudios este aumento del riesgo es independiente de otros factores y se asocia a la hiperuricemia. En el estudio SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program)7, realizado en 7.978 sujetos hipertensos, los niveles basales de ácido úrico en suero fueron un predictor, independiente de otros factores de riesgo, de los eventos cardiovasculares en todos los subgrupos de pacientes analizados. En un análisis multivariable, un aumento de la uricemia en 1 mg/dl produjo en estos sujetos hipertensos el mismo efecto que un incremento de 10 mmHg de presión sistólica o de 20 mg/dl de colesterol sérico (incremento del 10 % sobre los eventos cardiovasculares). Una de las posibles causas de asociación entre hipertensión e hiperuricemia es el uso de diuréticos en el tratamiento de la hipertensión. Franse et al8 analizaron el efecto de los diuréticos sobre la uricemia en los participantes en el estudio SHEP y encontraron que tras un año de tratamiento un 50 % de los pacientes tratados con diurético había incrementado sus cifras de uricemia al menos 1 mg/dl. Pero además estos pacientes con aumento de la uricemia de 1 mg/dl o más tras el tratamiento tenían el mismo riesgo de infarto de miocardio que los tratados con placebo. El riesgo cardiovascular de los pacientes tratados con diuréticos en los que no se incrementó la uricemia fue menor que el riesgo de los que recibieron placebo. En el estudio PIUMA, Verdechia et al9 analizaron la uricemia basal de un grupo de 1.720 sujetos hipertensos que fueron seguidos durante 12 años, al cabo de los cuales se registraron 184 eventos cardiovasculares. Estos autores encontraron que los niveles de ácido úrico basales se asociaban de manera independiente con la aparición de eventos cardiovasculares. Además de su asociación con los eventos cardiovasculares, los niveles de ácido úrico también se han asociado con la resistencia a la acción de la insulina en sujetos hipertensos y con otros componentes del síndrome de resistencia a la insulina10.

¿Cuál es el origen de la hiperuricemia asociada a la hipertensión? En el hombre el ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas. Esto es así porque el ser humano carece de la enzima uricasa, que en la mayoría de los animales transforma el ácido úrico en alantoína. El acido úrico se sintetiza fundamentalmente en el hígado mediante 280

la acción de la enzima xantina oxidasa y es liberado a la circulación donde menos del 4 % circula unido a proteínas. Al ser un ácido débil (pKa 5,75), a pH 7,4 y a 37° C alrededor del 98 % del ácido úrico está ionizado y se encuentra en forma de urato monosódico. La concentración sérica de uratos no es constante a lo largo de la vida. La uricemia media de los niños es de 3 a 4 mg/dl. La pubertad se asocia a un incremento de la uricemia (de 1 a 2 mg/dl) en los hombres que no se produce en las mujeres. Por ello en el adulto la uricemia media es superior en los hombres que en las mujeres. Este hecho está relacionado con un mayor aclaramiento renal de urato en las mujeres, que algunos autores han atribuido al efecto de los estrógenos sobre el manejo tubular de urato11 y que nosotros hemos demostrado que no se debe a fluctuaciones del 17β-estradiol (el estrógeno más relevante) 12 . Tras la menopausia estas diferencias desaparecen y la incidencia de gota aumenta en las mujeres13. A concentraciones normales de sodio, el suero está supersaturado de urato monosódico a concentraciones superiores a 6,5 mg/dl de ácido úrico14. Atendiendo a la solubilidad del urato y a las variaciones entre mujeres y hombres, la hiperuricemia se define como una concentración sérica de urato ≥ 7,0 mg/dl en varones y ≥ a 6,5 mg/dl en las mujeres. Los niveles séricos superiores a 7,0 mg/dl se han asociado con un aumento del riesgo de padecer gota o nefrolitiasis15. Aproximadamente dos tercios del ácido úrico sintetizado cada día se eliminan por vía renal (~400-700 mg/24 h = 238-416 mmol/24 h). El resto es excretado con distintas secreciones a la luz intestinal donde las bacterias intestinales degradan el ácido úrico a alantoína y CO2 (uricolisis intestinal). Desde un punto de vista fisiopatológico, el aumento de la concentración sérica de uratos puede deberse a un incremento de la producción de ácido úrico y/o a una disminución de la excreción renal de ácido úrico. No se ha descrito hiperuricemia por disminución de la eliminación intestinal de ácido úrico. Aumento de la producción de ácido úrico Una producción incrementada de ácido úrico condiciona aumento del contenido corporal de uratos, hiperuricemia, y en muchos pacientes una elevada excreción renal de ácido úrico. Ciertos defectos enzimáticos congénitos como la sobreactividad de fosforribosilpirofosfato sintetasa (PRPP) y deficiencia de hipoxantina fosforibosil transferasa (HPRT) inducen un aumento de la producción de ácido úrico. Las enfermedades hematológicas, procesos neoformativos, psoriasis y la sobreingestión de purinas se ca-

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racterizan por un aumento del catabolismo de los ácidos nucleicos. En ciertas glucogenosis, metabolismo del alcohol, ejercicio físico intenso, miopatías metabólicas e hipoxia tisular (insuficiencia cardíaca o respiratoria y shock) se produce un incremento del catabolismo de la adenosina trifosfato (ATP). Parte de la adenosina monofosfato (AMP) resultante puede entrar en la vía degradativa de los nucleótidos purínicos, dando lugar a un aumento de la síntesis de ácido úrico. Disminución de la excreción renal de ácido úrico La mayor parte del urato circulante es filtrado libremente por el glomérulo renal. La eliminación renal del ácido úrico es un proceso complejo en el que intervienen mecanismos de reabsorción y secreción tubular16, 17. En las porciones proximales del túbulo renal el urato filtrado se reabsorbe casi en su totalidad (98 %-100 % del urato filtrado). Posteriormente, el urato es secretado a la luz tubular y antes de ser eliminado experimenta una última reabsorción tubular (reabsorción postsecretora). La excreción final de ácido úrico está esencialmente determinada por la secreción tubular de uratos y en condiciones normales viene a ser de un 10 % de la carga filtrada (uricemia por filtrado glomerular). El mecanismo de la secreción tubular de uratos se realiza mediante un transporte activo, y este mecanismo es compartido por otros ácidos orgánicos. La reabsorción tubular de uratos está ligada a un mecanismo intercambiador de sodio/hidrógeno. La insulina aumenta la reabsorción de sodio y puede incrementar la reabsorción tubular de uratos (fig. 1)18. La determinación de la concentración sérica y de la excreción de uratos en orina de 24 horas en condiciones normales y tras una dieta pobre en purinas permite clasificar el origen de la hi-

Fig. 1. Mecanismo fisiopatológico de la hiperuricemia en la hipertensión arterial esencial. La resistencia a la insulina selectiva indica la limitación de la insulina para el transporte de glucosa, estando preservadas otras acciones de la insulina como la retención renal de sodio. La hiperinsulinemia aumenta el pH intracelular y estimula el intercambiador sodio-hidrogenión, lo que favorece la reabsorción tubular de aniones como el urato.

peruricemia19. Con estas determinaciones se pueden calcular el aclaramiento de úrico y creatinina. Si el aclaramiento de creatinina es normal, la hiperuricemia se atribuye a infraexcreción renal de uratos cuando la eliminación de urato está descendida en relación con los niveles de úrico en sangre. La hiperuricemia por exceso de producción de ácido úrico se acompaña de una elevada excreción de urato en orina. En la hipertensión arterial los mecanismos responsables del aumento de los niveles circulantes de ácido úrico son una disminución de su eliminación o un aumento de su producción. Disminución de la excreción renal Algunos autores han sugerido que la hiperuricemia en los sujetos hipertensos es consecuencia del daño vascular renal ocasionado por la hipertensión, y se acompaña en muchos casos de nefroesclerosis. Los niveles de ácido úrico en sujetos hipertensos se han correlacionado de manera directa con la resistencia vascular renal y de forma inversa con el flujo vascular renal20. La vasoconstricción renal es el hallazgo más frecuente en la fase inicial del daño renal en sujetos hipertensos21. Esta vasoconstricción facilitaría una mayor reabsorción tubular de uratos dando lugar a hiperuricemia. La hiperuricemia puede estar presente en sujetos hipertensos sin enfermedad renal clínica y constituye un indicador de daño renal incipiente y su hallazgo constituiría un marcador indirecto de afectación renal hipertensiva22. Otro mecanismo que se ha postulado para explicar la hiperuricemia asociada a hipertensión es una infraexcreción de uratos vinculada con un aumento de la reabsorción tubular de sodio mediado por la insulina5. El urato filtrado se reabsorbe gracias a un transportador de membrana de aniones. La insulina reduce la excreción renal de sodio, con lo que aumenta el pH intra-

Luz tubular Hipertensión

Resistencia insulínica e hiperinsulinemia Hiperuricemia

Reabsorción tubular de urato

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Célula tubular

Na +

Na +

H+

H+

A-

A-

OH

OH

Reabsorción de aniones

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celular. Este aumento del pH estimula la capacidad del transportador Na+-H+, facilitando la reabsorción de aniones orgánicos como el bicarbonato, cloro o urato. En un estudio transversal Cappuccio et al23 encontraron una correlación inversa, estadísticamente significativa e independiente, entre la uricemia y la reabsorción tubular de sodio. Por otra parte, en la hipertensión esencial se ha descrito una resistencia selectiva a la acción de la insulina con hiperinsulinemia24. Esta hiperinsulinemia ocasionaría un aumento de la reabsorción de sodio25 que se acompañaría de aumento de la reabsorción de uratos e hiperuricemia. Por último hay que tener en cuenta que el tratamiento con diuréticos se asocia de forma significativa con un incremento de los niveles de ácido úrico en sangre. Aumento de la producción de uratos Diversos estudios experimentales y clínicos 26 han encontrado en sujetos hipertensos una disfunción endotelial, que se pone de manifiesto por una anómala respuesta a la vasodilatación inducida por acetilcolina27. El endotelio vascular constituye el revestimiento interno de capilares y vasos sanguíneos y representa un órgano endocrino y metabólico muy activo. En general se puede decir que el fenotipo del endotelio normal es vasodilatador, antiagregante de leucocitos circulantes, antitrombótico y antiproliferativo28. La lesión del endotelio destruye este delicado balance y contribuye al inicio del desarrollo de la placa aterosclerótica y a su progresión. Aparece, por tanto, antes de que se establezca el diagnóstico clínico de arteriosclerosis y desempeña un papel crucial en la patogénesis de los eventos isquémicos en pacientes con enfermedad cardiovascular (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica o fracaso renal)29. La diabetes mellitus, la obesidad, la hipertensión y la dislipidemia son condiciones que se asocian a disfunción endotelial. Otros factores de riesgo cardiovascular como tabaquismo, hiperhomocisteinemia o déficit de estrógenos en mujeres también se han asociado a disfunción endotelial30-32. En humanos el ácido úrico se sintetiza por acción de la XO a partir de la xantina. La XO o xantina óxido-reductasa es una molibdoenzima capaz de catalizar la oxidación de hipoxantina y xantina, entre otros sustratos. La xantina óxido-reductasa puede existir en dos formas intercambiables, xantina oxidasa y xantina deshidrogenasa. Esta última reduce NAD+, mientras que la xantina oxidasa utiliza oxígeno molecular dando lugar a O2– y H2O2. La actividad xantina deshidrogenasa presente en el endotelio 282

vascular es convertida en xantina oxidasa en condiciones de isquemia e hipoxia a través de la activación de una proteasa. La disfunción endotelial presente en la hipertensión condicionaría un menor aporte de oxígeno a los tejidos, lo que determina una mayor degradación de ATP ya que la escasez de oxígeno reduce la síntesis de ATP en la mitocondria33. La mayor degradación de ATP ocasionaría un aumento de los niveles de AMP que es metabolizado a inosina monofosfato (IMP), hipoxantina y xantina. El aumento de los sustratos de la XO ocasionaría un aumento de los niveles plasmáticos de ácido úrico y un aumento de radicales libres. Lacy et al34 han encontrado un elevación de peróxido de hidrógeno en plasma de sujetos hipertensos y de sujetos normotensos genéticamente predispuestos a padecer hipertensión.

Consecuencias de la hiperuricemia asociada a la hipertensión Dos pueden considerarse las consecuencias deletéreas de la hiperuricemia que acompaña a la hipertensión esencial. En primer lugar, la hiperuricemia mantenida puede dar lugar a una afectación renal y/o articular inherentes a la escasa solubilidad del urato. La hipertensión ha sido reconocida como un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad gotosa en varios estudios epidemiológicos35-37. Además de la hiperuricemia, la sobreactividad de XO tiene otras repercusiones al generar especies reactivas O2– y H2O2 implicadas en la disfunción endotelial (fig. 2). En el endotelio vascular el sistema xantina oxidasa es una de las principales fuentes de anión superóxido tanto por su acción directa como a través de la activación de los neutrófilos circulantes38. El óxido nitríco (ON) sintetizado por la célula endotelial a partir de L-arginina y mediante la acción de la ON sintetasa endotelial es un potente agente vasodilatador. El ON liberado estimula la enzima guanilato ciclasa soluble de la célula muscular lisa. Esta enzima genera GMP cíclico (GMPc) a partir de GTP y el GMPc ocasiona un secuestro de Ca2+ y la relajación de la célula muscular lisa vascular. El ON reacciona con O2– formando peroxinitritos. Esto impide la unión del ON a la guanilato ciclasa de la célula de músculo liso, con lo cual se reduce el efecto vasodilatador de uno de los mediadores más importantes39. En células de músculo liso en cultivo se ha demostrado que la acción de la XO endotelial es capaz de alterar la respuesta productora de GMPc vía producción de ON40. Además, Bertelsen et al41 han publicado recientemente que la exposición a la acción de la XO disminuye la endocitosis de la insulina media-

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Fig. 2. Consecuencias de la hiperuricemia asociada a la hipertensión. En el endotelio vascular la isquemia promueve un aumento de los sustratos para la enzima xantina oxidasa (hipoxantina y xantina) dando lugar a ácido úrico. El sistema xantina oxidasa es una de las principales fuentes de anión superóxido. La XO disminuye la endocitosis de la insulina mediada por receptor en células endoteliales, por lo que la sobreactividad de XO puede también contribuir a la aparición de resistencia a la insulina. El óxido nítrico (ON) es sintetizado por la célula endotelial a partir de L-arginina y mediante la acción de la ON sintetasa endotelial. El ON liberado estimula la enzima guanilato ciclasa soluble y facilita la relajación de la célula muscular lisa vascular. El ON reacciona con O2– formando peroxinitritos, lo cual impide su acción en la célula de músculo liso y dificulta la relajación, lo que puede favorecer un aumento de la presión arterial.

Resistencia a la insulina

Célula endoletial

Isquemia

Insulina

ATP

Receptor

Hiperuricemia

AMP IMP

Adenosina

O-2

H2 O2

Inosina Hipoxantina

L-Arginina

XO

ONS

XO

Xantina

Ácido úrico

O

O

O-2

H2 O2

ONOO

Célula muscular lisa Relajación Hipertensión arterial

da por receptor en células endoteliales, por lo que la sobreactividad de XO puede también contribuir a la aparición de resistencia a la insulina. Basándose en este efecto deletéreo de la XO se han tratado con alopurinol un inhibidor de la actividad XO, pacientes con hipercolesterolemia, diabetes tipo 2 e hipertensos. El alopurinol mejora la disfunción endotelial en pacientes con hipercolesterolemia y en la diabetes tipo 242, aunque esto no parece suceder en pacientes hipertensos43.

el ácido úrico. Las consecuencias de esta hiperuricemia pueden ser lesiones renales y/o articulares gotosas. Además, la aparición de hiperuricemia denota bien un deterioro de la función renal o bien una sobreactividad de XO. Esta última es una fuente de radicales libres que son causa a su vez de disfunción endotelial y de resistencia a la insulina. Todo esto nos lleva a decir que la presencia de hiperuricemia en un sujeto hipertenso debe alertarnos para extremar las precauciones en el control global de su riesgo cardiovascular.

Conclusión

Bibliografía

La asociación entre hipertensión e hiperuricemia es clara. Además, los sujetos hipertensos con hiperuricemia presentan mayor riesgo de aparición de eventos cardiovasculares. La fisiopatología de la hiperuricemia en el sujeto hipertenso puede ser múltiple. Por una parte, la menor excreción de uratos puede estar asociada al tratamiento diurético, a la lesión renal hipertensiva (nefroesclerosis) o a la insulinorresistencia que con frecuencia acompaña a la hipertensión arterial. Por otro lado, la disfunción endotelial presente en la hipertensión puede ocasionar una hipoxia tisular con aumento de los sustratos y aumento de la actividad de la enzima XO, cuyo producto final es

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