I. CONCEPTO La ictericia es la coloración amarillenta de la piel, mucosas y fluidos corporales debida al exceso de bilirrubina. Clínicamente es detectable cuando los niveles séricos son superiores a 2−3 mg/dl. La bilirrubina procede en un 85% de la destrucción de los hematíes maduros, el 15% restante de la eritropoyesis ineficaz y del catabolismo de hemoproteínas tisulares. Es conjugada a nivel hepático por la glucuroniltransferasa (UDP−GT). La bilirrubina conjugada o directa (BD) es excretada por vía biliar, llegando al intestino donde entra a formar parte de la circulación enterohepática. Cuando existe hiperbilirrubinemia directa, dada la hidrosolubilidad de esta fracción, se produce eliminación renal; por el contrario, la bilirrubina indirecta (BI) o no conjugada es liposoluble y su eliminación pasa por la conjugación a nivel hepatico. . ETIOLOGIA

La ictericia se puede producir tanto por el aumento de formación de bilirrubina como por la disminución de su depuración hepática (alteración en la captación, conjugación o excreción). Dependiendo de donde esté la alteración en el metabolismo de la bilirrubina aumenta la fracción directa, la indirecta o ambas (v. tablas I y II).

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A) Hiperbilirrubinemia no conjugada. Se produce cuando la BI es más del 85% de la bilirrubina total. 1. Aumento en la producción de la bilirrubina. a) Hemólisis Los niveles de bilirrubina rara vez superan los 4−5 mg/dl. En las hemólisis crónicas hay aumento de la incidencia de litiasis biliar por bilirrubinato cálcico, lo que puede asociar al cuadro una ictericia obstructiva. b) Eritropoyesis ineficaz c) Grandes infartos o hematomas tisulares. 2. Déficit en el transporte plasmático y la captación hepática. Con la administración de rifampicina, algunos contrastes yodados, probenecid y ácido flavispídico se puede ocasionar aumento de la BI por competición con la captación hepática de la bilirrubina. 3. Alteración en la conjugación de la bilirrubina. a) Ictericia fisiológica del recién nacido. Es la variedad más frecuente de hiperbilirrubinemia no conjugada (65% de los recién nacidos). Ocurre principalmente por falta de maduración de la UDP−GT, por lo que es más frecuente en prematuros; la lactancia materna la favorece. b) Enfermedad de Gilbert (v. tabla II). Es la alteración hereditaria del metabolismo de la bilirrubina más frecuente (2−5% de la población). Se produce por un déficit parcial de la actividad de la UDP−GT. Clínicamente se manifiesta por una leve ictericia que se acentúa después del ayuno, infecciones o esfuerzos físicos. c) Enfermedad de Crigler−Najjar (v. tabla II). Es una ictericia familiar por déficit congénito de UDP−GT. Existen 2 tipos según su gravedad: 1) Tipo I. La actividad de la UDP−GT es nula y la bilirrubina por lo general es superior a 20 mg/dl. Produce la muerte en el primer año de vida por kernicterus. 2) Tipo 2. Existe cierta actividad de la UDP−GT; la bilirrubina llega a niveles entre 6−20 mg/dl.

B) Hiperbilirrubinemia mixta. Se produce como consecuencia de lesiones hepatocelulares que afectan de forma simultánea al metabolismo de la bilirrubina en varios pasos (captación, conjugación y/o excreción). Se puede producir por enfermedades con curso agudo (hepatitis vírica o tóxica), subagudo o crónico (hepatitis crónica activa y cirrosis de cualquier etiología).

C) Hiperbilirrubinemia conjugada. La BD es superior al 50% del total. Existen dos tipos dependiendo de la presencia o no de colestasis. Se entiende por colestasis la existencia de un bloqueo o supresión del flujo biliar, que impide total o parcialmente la llegada de bilis al duodeno. 1. Sin colestasis. a) Enfermedad de Dubin−Johnson (v. tabla II). Es un trastorno familiar en el que existe una alteración en la excreción biliar de aniones orgánicos conjugados. Clínicamente se manifiesta por una ictericia ligera (bilirrubina entre 2−5 mg/dl) que aumenta con el estrés, las infecciones, el embarazo y el uso de anticonceptivos. b) Enfermedad de Rotor (v. tabla II). Es una enfermedad rara en la que existe un defecto de almacenamiento 2

hepático de la bilirrubina. Clínicamente cursa con una leve ictericia fluctuante. 2. Con colestasis. La colestasis provoca el acúmulo de sustancias tóxicas y conlleva malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles. Dependiendo de la localización de la obstrucción, se dividen en: 1) intrahepática, en la que el obstáculo al flujo biliar se encuentra en el interior del parénquima hepático; y 2) extrahepática, en la que la obstrucción está situada en el trayecto de las vías biliares extrahepáticas, y por tanto presentan dilatación de la vía biliar (aunque ciertas patologías en un primer momento pueden cursar sin dilatación). Las causas de colestasis extrahepáticas deben ser excluidas precozmente dado que algunas de ellas son potencialmente reversibles, y el demorar una actitud terapéutica puede conllevar complicaciones tales como colangitis recurrente o cirrosis biliar secundaria. III. APROXIMACION DIAGNOSTICA (v. fig. 1)

A) Anamnesis. Con un interrogatorio adecuado se debe intentar definir que tipo de bilirrubina es la que se encuentra elevada. La existencia de coluria orienta hacia una hiperbilirrubinemia mixta o conjugada, mientras que su ausencia es signo de hiperbilirrubinemia no conjugada. No se debe confundir la coluria con otras causas que producen orinas oscuras (hematuria, mioglobinuria, orina concentrada, etc). Hay que conocer si existe o no decoloración total o parcial de las heces (acolia o hipocolia), ya que su presencia es indicativa de obstrucción en el drenaje biliar. Para el diagnóstico etiológico se debe interrogar por el curso e inicio de la ictericia: aguda, subaguda, crónica, intermitente (obstrucción móvil, hereditaria en el caso de concidiencia con el ayuno y la fiebre). Es importante también la existencia de sintomatología asociada: malestar general, anorexia, náuseas y vómitos, dolor abdominal, síndrome constitucional (neoplasia), fiebre (hepatitis viral, sepsis bacteriana), prurito intenso (más frecuente en las colestasis), etc. Existen cuadros clínicos característicos: dolor en hipocondrio derecho, fiebre y escalofríos (colangitis); prurito que precede a la ictericia en una mujer de mediana edad (cirrosis biliar primaria); ictericia que disminuye o desaparece coincidiendo con hemorragia digestiva (ampuloma); y síndrome meníngeo, fiebre, colestasis intensa e inyección conjuntival (leptospirosis icterohemorrágica). Es importante valorar los antecedentes personales: ingesta etílica (hepatitis, cirrosis), toma de fármacos hepatotóxicos o colestásicos, transfusiones previas, uso de drogas intravenosas, contactos epidemiológicos, embarazo, infección VIH, trasplante, insuficiencia cardíaca, diabetes de reciente comienzo (carcinoma de cabeza de páncreas), cirugía reciente, cólicos biliares (coledocolitiasis), urticaria (hidatidosis hepática complicada), historia de enfermedades de base autoinmune o historia familiar de ictericia. B) Exploración física. Se deben buscar datos de hepatopatía crónica (telangiectasias malares, arañas vasculares, eritema palmar), etilismo (hiperplasia parotídea, Dupuytren) o hipertensión portal (ascitis, circulación colateral). Se debe realizar una exploración cuidadosa del abdomen en busca de hepatomegalia, 3

esplenomegalia o palpación de la vesícula (signo de Curvoisier−Terrier); esta última es característica de obstrucción distal de la vía biliar (neoplasia).

C) Pruebas complementarias. 1. Datos de laboratorio. La determinación de las cifras de bilirrubina y sus diferentes fracciones permite el enfoque diagnóstico de la ictericia. Además se deben realizar: hemograma, pruebas de función hepática, pruebas de función renal, estudio de coagulación y sistemático de orina. La hiperbilirrubinemia sin alteración en las pruebas de función hepática orienta hacia una hiperbilirrubinemia indirecta, que se acompaña de aumento de LDH, disminución de haptoglobina, aumento de sideremia y reticulocitosis en caso de hemólisis (v. cap. 58); si se trata de eritropoyesis ineficaz los reticulocitos están disminuidos. La hipertransaminasemia importante es indicativa de hepatitis aguda. En las hepatopatías crónicas el aumento de transaminasas suele ser discreto y generalmente se acompaña de hipoalbuminemia con hipergammaglobulinemia, pudiendo tener asociados datos de hiperesplenismo. En los casos de colestasis existe aumento de fosfatasa alcalina (FA), gammaglutamiltranspeptidasa (GGT), 5'nucleotidasa y LAP (leucino−amino−transferasa), así como del colesterol total. En las hepatopatías colestásicas es frecuente el alargamiento del tiempo de protrombina, que se corrige con la administración de vitamina K por vía parenteral, lo cual no ocurre en casos de disfunción hepatocelular grave, aguda o crónica. Una vez realizada una primera aproximación diagnóstica se deben solicitar las pruebas de laboratorio pertinentes enfocadas para establecer la etiología del proceso: serología de virus hepatotropos (VHA, VHB, VHC, VHD, CMV, etc), anticuerpos antimitocondriales (cirrosis biliar primaria), anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso y antimicrosomales de hígado y riñón («anti−LKM») (hepatitis autoinmune), alfafetoproteína (hepatocarcinoma), hierro, transferrina, ferritina, cobre en plasma y en orina, ceruloplasmina, porfirinas en orina y alfa−1−antitripsina (para descartar enfermedad metabólica). 2. Estudios de imagen. Deben realizarse siempre que existe colestasis para descartar obstrucción de la vía biliar, y son recomendables en algunas de las ictericias sin colestasis (hiperbilirrubinemias mixtas y conjugadas). Tanto la ecografía como la TAC abdominal tienen una sensibilidad similar en el diagnóstico de la dilatación de la vía biliar; sin embargo, la ecografía es más sensible en el diagnóstico de colelitiasis y coledocolitiasis y la TAC visualiza mejor el área pancreática. Dado el mayor coste y la exposición a radiaciones con la TAC, se considera de primera elección la ecografía abdominal. También permiten valorar la presencia de lesiones ocupantes de espacio (absceso hepático, quiste hidatídico, hepatocarcinoma, hígado metastásico, etc), signos de hepatopatía crónica, infiltración grasa, esplenomegalia, ascitis, hipertensión o trombosis portal. Si con las pruebas complementarias anteriores no se obtiene el diagnóstico etiológico definitivo en el caso de colestasis extrahepática o cuando se sospecha colangitis esclerosante, se debe realizar una visualización directa del árbol biliar, ya sea por colangiopancreatografía retrógada endoscópica (CPRE) o por colangiografía transhepática percutánea (CTP). Es preferible la CPRE por varias razones: 1) permite inspeccionar el duodeno y la papila, que son muchas veces asiento de tumores; 2) se visualizan los conductos pancreáticos; 3) los conductos biliares intrahepáticos pueden estar escleróticos, con lo que la CTP es muy dificultosa pues precisa para su realización dilatación de la vía biliar; 4) pueden realizarse medidas terapéuticas en el mismo acto (esfinterotomía con extracción o no de cálculo, colocación de prótesis, etc); y 5) permite la posibilidad de biopsiar y obtener muestras para citología. 3. Biopsia hepática. Debe realizarse cuando se sospecha una enfermedad hepatocelular difusa o una colestasis intrahepática no filiada. Está contraindicada cuando existe dilatación de la vía biliar extrahepática, por el riesgo de producir peritonitis, debiéndose realizar CPRE o CTP si no se ve con las técnicas de imagen no invasivas.

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IV. SITUACIONES ESPECIALES A) Infección VIH. La ictericia en pacientes con infección VIH es un problema infrecuente pero de diagnóstico difícil. Las causas más frecuentes son los trastornos intrahepáticos asociados a fármacos (frecuentemente implicados los tuberculostáticos), que en la mayoría de los casos se corrigen con la retirada del fármaco; otras causas son linfoma, sarcoma de Kaposi, micobacterias atípicas, multifactorial, etc. Entre las causas de ictericia extrahepática destacan: neoplasias, linfoma, sarcoma de Kaposi, tuberculosis, coledocolitiasis, etc. La colangiopatía se caracteriza por estenosis papilar con o sin colangitis esclerosante, muchas veces asociada a infecciones por citomegalovirus (CMV), Cryptosporidium o micobacterias.

B) Ictericia asociada al embarazo. Además de cualquier posible etiología, destacan varios cuadros: 1. Hiperemesis gravídica. Se caracteriza por náuseas y vómitos, generalmente en el primer trimestre del embarazo. Cursa con elevación de transaminasas, fosfatasa alcalina e hiperbilirrubinemia (< 4 mg/dl). 2. Colestasis benigna del embarazo. Ocurre habitualmente en el tercer trimestre de gestación. El síntoma principal es el prurito, y la ictericia se presenta en el 20−60% de los casos, generalmente entre una y cuatro semanas después de haber comenzado el prurito. La función hepatocelular está conservada o existe un mínimo aumento de transaminasas. Es más común en pacientes que presentan colestasis con anticonceptivos o que tienen historia familiar o personal de este trastorno. El tratamiento va dirigido al control del prurito con colestiramina. Si se detectan datos de sufrimiento fetal y el feto está maduro, se debe inducir el parto o realizar cesárea. 3. Hígado graso agudo del embarazo. Cursa con fallo hepático fulminante, con coagulopatía grave y encefalopatía hepática, durante el tercer trimestre de gestación 4. Toxemia gravídica (hemólisis y coagulación intravascular diseminada). El síndrome de HELLP (hemólisis, elevación de transaminasas y trombocitopenia) es una variante.

C) Ictericia postoperatoria. La ictericia del postoperado generalmente tiene etiología multifactorial, pudiendo presentar: 1) aumento de BI, por politransfusión, reabsorción de hematomas, exacerbación de un síndrome de Gilbert, etc; 2) hiperbilirrubinemia mixta, por disfunción hepática en el seno de descompensación de una hepatopatía previa, isquemia hepática, hipotensión intraoperatoria o fármacos anestésicos; y 3) hiperbilirrubinemia conjugada, generalmente en relación con colestasis benigna del postoperatorio, obstrucción biliar por ligadura de conductos biliares, coledocolitiasis o pancreatitis postoperatoria, colecistitis aguda (generalmente alitiásica), cuadro séptico, fármacos, nutrición parenteral, etc. TRATAMIENTO A) Tratamiento etiológico. Se debe emplear el tratamiento adecuado según la etiología y el momento evolutivo de la colestasis intrahepática. B) Tratamiento sintomático. 1. Medidas generales. Se deben dar unas normas de vida que incluyan: favorecer la exposición solar, suprimir bebidas alcohólicas, fármacos hepatotóxicos y nutrición parenteral. En caso de hiperbilirrubinemia marcada es conveniente una buena hidratación, así como la alcalinización de la orina para evitar la nefrotoxicidad. 2. Tratamiento del prurito. En caso de prurito leve se deben emplear antihistamínicos; si éstos no son 5

eficaces se utilizan agentes que fijan los ácidos biliares en la luz intestinal (evitando su absorción) como colestiramina (Lismol® sobres 4 g, Resincolestiramina®) en dosis de 5−30 g/día o colestipol (Efensol® sobres 3 g) en dosis de 12−16 g/día, repartidos en tres tomas diarias. Entre los efectos adversos destaca la intolerancia gastrointestinal con náuseas, vómitos y en ocasiones esteatorrea. Si no son eficaces a estas dosis, se puede utilizar fenobarbital (Luminal® comp. 100 mg) en dosis inicial de 3 mg/kg/día antes de acostarse, para pasar posteriormente a una dosis de mantenimiento de 50−100 mg/día. Los efectos adversos del fenobarbital son la aparición de exantema, somnolencia y empeoramiento de la osteopatía. También puede usarse rifampicina, que inhibe la captación de ácidos biliares en los hepatocitos, pero con el riesgo de producir hepatitis tóxica, anemia hemolítica, trombopenia e insuficiencia renal. Si los niveles de bilirrubina son muy elevados puede ser necesaria la plasmaféresis. Si estas medidas no son eficaces se puede intentar el tratamiento con antagonistas de los receptores opiáceos (naloxona y nalmefene) o hipnóticos (propofol). 3. Tratamiento de la esteatorrea. Debe reducirse la grasa de la dieta a 40 g/día y administrarse ácidos grasos de cadena media (aceite MCT 20 ml/6−8 horas). Se deben administrar vitaminas liposolubles: 1) vitamina K (Konakion® amp. 10 mg) 30−40 mg/mes im.; 2) vitamina D, en forma de colecalciferol (vitamina D3® comp. 5 mg y amp. bebibles 15 mg) 10−15 mg/día si la función hepatocelular es buena; y como 25−OH−colecalciferol (Hidroferol® amp. bebibles 0,266 mg) 0,1−0,2 mg/día (1 amp. en días alternos) si la función hepática está muy alterada; 3) vitamina A 100.000 UI/mes im.; y 4) vitamina E 30−100 mg/día im. Pueden ser necesarios suplementos de calcio (Calcium Sandoz Forte® comp. 500 mg de calcio elemento), 1−2 g/día para prevenir la osteoporosis, y en caso de aparición de dolores óseos intensos puede utilizarse gluconato cálcico 15 mg/kg (en suero glucosado al 5% a pasar en al menos 4 horas) al día durante 8 días.

C) Tratamiento fisiopatológico. Se están utilizando últimamente como tratamiento de la colestasis la S−adenosilmetionina (S−amet® comp. 200 mg) en dosis de 800−1.200 mg/día y el ácido ursodesoxicólico en dosis de 10−15 mg/kg/día.

D) Tratamiento endoscópico y quirúrgico. En la colestasis extrahepática se debe realizar un tratamiento etiológico mediante la realización de papilotomía, y extracción endoscópica o quirúrgica de cálculos. En los casos de obstrucción de origen neoplásico se puede realizar un tratamiento sintomático mediante la implantación de un stent que salve la obstrucción o, si no es técnicamente posible, un drenaje biliar externo.

E) Tratamiento de colangitis. Como consecuencia del estasis biliar se pueden producir cuadros de colangitis que requieren del uso de antibióticos para su resolución (ampicilina 0,5−2 g/6 horas más gentamicina 3−5 mg/kg/día o piperazilina/tazobactam 4,5 g/6 horas). Ictericia en el recién nacido En los recién nacidos, la ictericia puede considerarse normal (fisiológica) si se mantiene dentro de ciertos límites y no dura más de unos pocos días o semanas. Se produce sobre todo por inmadurez del hígado y lógicamente es más frecuente por lo tanto en los prematuros. Lo más habitual, con mucho, es que el tono amarillo aparezca a partir del segundo día de vida y que el bebé sea dado de alta de la maternidad con la simple recomendación de que se le exponga desnudo al Sol durante un rato, a través del cristal de la ventana, cada vez que se le cambie, y que sea controlado por su pediatra de cabecera. La ictericia neonatal, salvo casos extremos excepcionales, no deja secuelas y no se relaciona con enfermedades posteriores del hígado ni de otro tipo. En algunos niños alimentados al pecho, la ictericia puede prolongarse algunos días más de lo habitual, sin que esto suponga ningún problema ni sea porque la leche materna le siente mal. 6

Hay otras situaciones en las que la ictericia puede ser producida por una enfermedad, como es el caso de la incompatibilidad de grupo sanguíneo o de factor Rh. En estos casos, la coloración amarilla de la piel aparece en las primeras 24 horas de vida y suele detectarse ya en la maternidad, antes del alta, donde necesitarán recibir tratamiento, en algunos casos de la enfermedad causal y siempre de la propia ictericia ("baños de luz" con lámparas de fototerapia).

Ictericia en el lactante y el niño mayor Así como en los recién nacidos la ictericia es frecuente y no suele significar ningún problema, su presencia en niños de más edad es muy rara, suele ir acompañada de otros síntomas, y debe ser siempre motivo de consulta al pediatra que, de entrada, confirmará si se trata o no de este problema y si fuera así, emprenderá las actuaciones necesarias para encontrar la causa y recomendar las medidas de tratamiento más adecuadas. La causa más frecuente es la hepatitis infecciosa, de la que hay varios tipos, aunque algunas como la hepatitis A, común antiguamente, es hoy en día excepcional desde que las infraestructuras de saneamiento de las aguas residuales y las costumbres higiénicas de la población española se han equiparado a las del resto del mundo desarrollado. Asimismo, la inclusión de la vacunación universal de los recién nacidos y adolescentes contra otro virus productor de hepatitis (virus B), también ha provocado que esta enfermedad, y por lo tanto la ictericia, se hayan convertido en una afección muy rara en la población infantil de nuestro país. Hay otras enfermedades del hígado o de la sangre capaces de traer como consecuencia esta situación, pero que por su excepcionalidad no nos extenderemos en detalles. En algunos casos se puede plantear la duda de si estamos realmente ante una ictericia, en ciertos lactantes mayorcitos alimentados a base de vegetales que contienen importantes cantidades de un pigmento llamado caroteno, y que contienen en abundancia, de forma natural, las zanahorias y los tomates. En estos casos, la coloración de la piel es más bien anaranjada y se hace especialmente evidente en las palmas de las manos. La situación no produce ningún problema y el tinte anaranjado desaparece simplemente disminuyendo la cantidad de estos vegetales en la dieta niño.

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