Dermatología Rev Mex 2011;55(3):140-151

Caso clínico Coccidioidomicosis en la Región Lagunera de Coahuila, México Francisco Simental Lara,* Alexandro Bonifaz**

Resumen La coccidioidomicosis –una micosis endémica, profunda o sistémica– es producida por dos hongos dimórficos: Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii; aunque ambos producen la misma forma clínica, su genética y su procedencia geográfica son diferentes; el primero procede de la zona californiana del valle de San Joaquín, y el segundo, de otras partes de estados Unidos y América. El hábitat de los hongos es el suelo de zonas semiáridas o áridas. La coccidioidomicosis es un padecimiento principalmente pulmonar que produce un cuadro de neumonía. Los casos cutáneos se dividen en dos tipos; el tipo más frecuente es diseminado o secundario al cuadro pulmonar, y el primario –que es excepcional– se manifiesta después de inocular el hongo por traumatismo. En este trabajo se exponen cuatro casos clínicos provenientes de la Región Lagunera de Coahuila, México; tres casos fueron cutáneo-diseminados y uno de éstos tuvo un desenlace fatal; el cuarto caso tuvo una manifestación cutánea inespecífica o reactiva de eritema nudoso asociado con un cuadro pulmonar previo. En todos los casos se estableció el diagnóstico después de aislar el agente etiológico Coccidioides sp. mediante intradermorreacción a la coccidioidina, y tres de los diagnósticos se comprobaron con biopsia. Los casos que exponemos tienen manifestaciones clínicas muy variables y proceden de una región endémica bien conocida; hacemos una revisión del tema y detallamos algunos aspectos clínicos, en especial, las formas cutáneas y su tratamiento. Palabras clave: coccidioidomicosis, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, itraconazol, anfotericina B.

Abstract Coccidioidomycosis is an endemic deep mycosis caused by two dimorphic fungi: Coccidioides immitis and Coccidioides posadasii; both produce the same clinical manifestations and the difference between them is phylogenetic and their geographic distribution; the former exists in California (San Joaquin Valley) and the last in other places of the United States and the American Continent. The habitat of these fungi is the soil of semi-desert and desert areas. The principal involvement of the disease is pulmonar. Cutaneous cases are of two types, the most common is the disseminated or secondary from the pulmonary disease, and the primary, that is exceptional and due to the inoculation of the fungus into the skin by trauma. In this work we present 4 clinical cases from the lake region of Coahuila (north of Mexico), three of them were disseminated-cutaneous, one of these patients died, the clinical manifestation of the last case was unspecific or reactive (erythema nodosum) associate to pulmonary disease. All cases were corroborated by skin reaction to coccidioidin, isolation of the causative agent, and in three of them by biopsy. We present cases from a well known endemic region of coccidioidomycosis, with variable clinical manifestations and a review of the literature, stressing the clinical features of the disease and the therapeutic options. Key words: coccidioidomycosis, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, itraconazole, amphotericin B.

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Dermatólogo, Hospital General de Zona núm. 16, IMSS, Torreón, Coahuila. ** Departamento de Micología del Servicio de Dermatología, Hospital General de México, México, DF. Correspondencia: Dr. Francisco Simental Lara. Blvd. Revolución y Jazmines, colonia Torreón Jardín, CP 27100, Torreón, Coahuila, México. Correo electrónico: [email protected] Recibido: febrero, 2011. Aceptado: abril, 2011. Este artículo debe citarse como: Simental-Lara F, Bonifaz A. Coccidioidomicosis en la Región Lagunera de Coahuila, México. Dermatol Rev Mex 2011;55(3):140-151.

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a coccidioidomicosis es una micosis profunda que es producida por dos especies similares de hongos dimórficos (bifásicos) denominados Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii. Es endémica en las zonas semiáridas del Continente Americano, especialmente en el sur de Estados Unidos y en el norte de México, aunque también existen regiones endémicas bien definidas en Centroamérica y Sudamérica; fuera de las áreas endémicas, se diagnostica en forma ocasional. En México la mayor parte de los reportes de casos clínicos provienen del norte del país, aunque también Dermatología Rev Mex Volumen 55, Núm. 3, mayo-junio, 2011

Coccidioidomicosis en la Región Lagunera de Coahuila, México

hay reportes de casos ocurridos en los estados de Guerrero y Michoacán. La incidencia real de este padecimiento se desconoce debido a que no es una enfermedad de reporte obligatorio. Se calcula que más de 60% de las infecciones primarias son asintomáticas; en las restantes, la presentación típica se distingue por signos y síntomas generales, dermatológicos y respiratorios. La forma pulmonar aguda suele no distinguirse de una neumonía bacteriana y la forma extrapulmonar se manifiesta en uno por cada 200 sujetos infectados; los sitios más comúnmente afectados son: las meninges, los huesos, las articulaciones, la piel y los tejidos blandos.1 En este trabajo se exponen las diversas manifestaciones clínicas, la forma como se estableció el diagnóstico, los criterios para establecer el tratamiento y el comportamiento del padecimiento de cuatro casos clínicos de coccidioidomicosis, ocurridos en la Región Lagunera del estado de Coahuila. Asimismo, realizamos una revisión bibliográfica de la coccidioidomicosis, revisión que se enfocó particularmente en el comportamiento cutáneo de la coccidioidomicosis. COMUNICACIÓN DE CASOS Caso 1 El paciente –originario y residente de Torreón, Coahuila– tenía 19 años de edad, era soltero y era estudiante de licenciatura. Acudió a consulta de dermatología debido a que padecía una dermatosis que afectaba la cabeza (en la región frontal izquierda y en la punta nasal) y las extremidades superiores (en el hombro derecho y en el antebrazo izquierdo). La dermatosis estaba constituida por nódulos eritematosos ulcerados cubiertos de escama y de costras sanguíneas impetiginizadas; el paciente refirió que dos meses antes de que iniciara el cuadro clínico le brotaron unos “abscesos” en la frente. Su médico familiar lo trató con antibacterianos porque sospechó una piodermitis. Negó antecedentes de viajes recientes o traumatismos cutáneos. Además, tenía tos seca y diaforesis nocturna, por lo que se solicitó una radiografía de tórax, en la que se veían calcificados los ganglios parahiliares izquierdos y en la que se observaban infiltrados apicales en el lado derecho del tórax. El examen físico general reveló adenopatías retroauriculares. Se le realizó una prueba de intradermorreacción a la coccidioidina, que fue positiva y que resultó con induración y eritema de 3 X 3 cm. Resultó Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 3, mayo-junio, 2011

negativo en la prueba de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se tomó una biopsia de piel, se reportó hiperplasia pseudoepiteliomatosa epidérmica y granulomas tuberculoides, con múltiples esférulas, en la dermis y se estableció el diagnóstico presuntivo de coccidioidomicosis cutánea. En medios habituales de Sabouraud se obtuvo un cultivo, que fue identificado como Coccidioides sp. Con todos los estudios integrados, se concluyó diagnóstico de coccidioidomicosis cutánea secundaria y se inició tratamiento con itraconazol a 400 mg/día durante seis meses, con desaparición de las lesiones en la piel. Después de estar asintomático durante ocho meses y de no suspender el tratamiento, el paciente regresó a consulta porque en el antebrazo izquierdo le reapareció un nódulo ulcerado; además, su estado general se deterioró, pues tuvo pérdida de peso, fiebre –de predominio nocturno–, diaforesis, tos seca y disnea. La radiografía de tórax mostró un infiltrado retículo-nodular bilateral que predominaba en los lóbulos superiores y que era más marcado en el lóbulo superior derecho, con evidente adenopatía mediastinal derecha; además, en el segmento anterior del lóbulo superior izquierdo se apreció una imagen cavitada que tenía bordes irregulares de aproximadamente 1.5 cm. Se internó al paciente para su estudio y manejo a cargo de los servicios de Medicina Interna, Neumología, Infectología y Dermatología y se inició el tratamiento con anfotericina B (desoxicolato) a dosis de 0.75 mg/kg/día. Se repitió la prueba de intradermorreacción a la coccidioidina y resultó negativa. Durante la hospitalización el paciente tuvo evolución tórpida, con datos de insuficiencia hepática, hemorragia digestiva alta y perforación intestinal, por lo que fue intervenido quirúrgicamente; sin embargo, después tuvo insuficiencia orgánica múltiple. Posteriormente, fue trasladado a la Unidad de Cuidados Intensivos, donde falleció por sepsis a las dos semanas de su ingreso; el diagnóstico final fue coccidioidomicosis de diseminación hematógena (Figuras 1 y 2). Caso 2 La paciente –originaria y residente de Torreón, Coahuila– tenía 30 años de edad, estaba casada, tenía dos hijos y era empleada comercial. Acudió a consulta de dermatología debido a que padecía una dermatosis diseminada, que afectaba la nariz en su totalidad, la mejilla izquierda, la cara lateral izquierda del cuello y el brazo derecho; las lesiones estaban constituidas por placas verrugosas cu-

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Figura 1. Lesiones en la frente, la punta nasal y los brazos, constituidas por lesiones gomosas, descamativas de aspecto vegetante y verrugosas (caso 1).

Figura 2. Radiología. Infiltrado neumónico apical (caso 1).

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biertas de costras melicéricas y escamas, que provocaron deformidad en la nariz debido a que el volumen de ésta aumentó, lo cual daba una apariencia pseudotumoral; las demás lesiones eran gomas de aproximadamente 1 cm de diámetro. La paciente refirió que tres meses antes le brotaron dos “espinillas” en la nariz, que gradualmente fueron aumentando de tamaño; también padecía astenia y diaforesis nocturna. Realizó un viaje a McAllen, Texas, un par de semanas antes de que iniciara el cuadro clínico. En el interrogatorio refirió que no tuvo traumatismos ni lesión cutánea. El resto de la exploración física sólo evidenció adenopatías cervicales, y como se tuvo la sospecha clínica de coccidioidomicosis cutánea, se tomó una biopsia de piel, que reportó hiperplasia pseudoepiteliomatosa epidérmica y granulomas tuberculoides en la dermis, entre los cuales se observaron múltiples esférulas, que resaltaron más con tinción de ácido peryódico de Schiff. Se envió una porción de tejido para su cultivo y se confirmó la evolución de Coccidioides sp., se emitió el diagnóstico de coccidioidomicosis y se inició el tratamiento con itraconazol a 400 mg/día. Los exámenes de laboratorio revelaron lo siguiente: biometría hemática: normal, química sanguínea: normal, prueba de función hepática: normal, velocidad de sedimentación globular: normal, factor reumatoide: negativo, proteína C reactiva: negativa, anticuerpos antinucleares: negativos, VIH: negativo, y fracciones C3 y C4 de complemento: normales; en la radiografía de tórax no se evidenciaron anormalidades. La prueba de intradermorreacción a la coccidioidina resultó positiva, con induración y eritema de 2 X 2 cm. El neumólogo no reportó afección pulmonar. La evolución de la paciente fue satisfactoria, y en la última consulta –en julio de 2010– las lesiones habían disminuido en casi 90%; la paciente continúa tomando itraconazol a 400 mg/día y a la fecha no ha tenido efectos secundarios. El diagnóstico final fue coccidioidomicosis cutánea secundaria (Figuras 3 y 4). Caso 3 La paciente –originaria y residente de Matamoros, Coahuila– tenía 24 años de edad, estaba casada, era ama de casa, tenía dos hijos y padecía lupus eritematoso sistémico desde hacía dos años. Su reumatólogo la refirió a consulta de dermatología porque padecía una dermatosis diseminada que afectaba la cabeza –en la región retroauricular izquierda–, las extremidades superiores y las inferiores, en cuyos tercios medio y distal predominaba la dermatosis; en la Dermatología Rev Mex  Volumen 55, Núm. 3, mayo-junio, 2011

Coccidioidomicosis en la Región Lagunera de Coahuila, México

A

B

Figura 3. Placa verrugosa en la nariz antes (A) y después del tratamiento (B) [caso 2].

polimorfonucleares y un infiltrado inflamatorio adyacente, que rodeaba un folículo piloso y que tenía en medio estructuras micóticas. Los exámenes de laboratorio revelaron lo siguiente: trombocitosis (473 K/uL), velocidad de sedimentación globular: elevada (34 mm/h), química sanguínea: normal, prueba de función hepática: normal, examen de orina: normal, proteína C reactiva: positiva (6.70 mg/dL), factor reumatoide: positivo, anticuerpos antinucleares: positivos (1:320, patrón homogéneo), antiADN sin reactivo. Se obtuvo una colonia blanca vellosa, que fue identificada como Coccidioides sp. y el cultivo bacteriano de una de las pústulas mostró Staphylococcus aureus multirresistente y sensible a clindamicina; en la radiografía de tórax se observaron un infiltrado, en los lóbulos superiores, y adenopatías; la prueba de intradermorreacción a la coccidioidina fue negativa. Para manejar el prurito se inició tratamiento con itraconazol a 400 mg/día, clindamicina a 300 mg cada ocho horas durante tres semanas y epinastina a 20 mg/ día. Después de un mes de tratamiento desaparecieron las lesiones en las piernas y se aplanó el chancro. Actualmente, la paciente continúa con itraconazol a 400 mg/ día y sigue bajo vigilancia pulmonar y reumatológica (Figuras 5 y 6).

región retroauricular las lesiones consistían en un chancro, que medía 1 cm de diámetro, debajo del cual se palpaba una adenopatía dolorosa, y en las piernas la paciente mostraba múltiples pústulas, pápulas descamativas, costras y escamas, así como un discreto edema. Refirió que tenía un “nódulo”, que era retroauricular, desde hacía dos semanas y que había estado en tratamiento con ácido micofenólico a 2 g/día, prednisona a 5 mg/día y cloroquina a 150 mg/día, aunque en los meses previos estuvo con ciclos de corticoesteroides sistémicos a dosis de 1 mg/kg/día para controlar el lupus eritematoso. Le aquejaba prurito, en el sitio de las lesiones, y cefalea. Para confirmar el diagnóstico clínico de foliculitis bacteriana o foliculitis micótica, se tomaron biopsias de piel de la región retroauricular izquierda y de la pierna derecha, y el reporte histopatológico refirió que se obtuvo un infiltrado linfohistiocitario, que tenía en medio esférulas; la lesión de la pierna mostraba microabscesos

Caso 4 La paciente –originaria y residente del ejido La Unión, municipio de Torreón, Coahuila– tenía 35 años de edad, estaba casada y se dedicaba al hogar. El médico internista la remitió a consulta de dermatología porque padecía una dermatosis, que afectaba la totalidad de ambas piernas; la dermatosis se distinguía por múltiples nudosidades de diverso tamaño, que eran dolorosas a la palpación y que tenían una semana de evolución y un diámetro de 0.5 a 2 cm (la mayor). La paciente cursaba con ataque al estado general, que se distinguía por astenia, adinamia, cefalea, tos con expectoración, fiebre y artralgias; con dicho cuadro, inició su tratamiento con penicilina procaínica, pero no obtuvo ninguna respuesta. Los exámenes de laboratorio revelaron que tenía leucocitosis con neutrofilia, linfopenia y eosinofilia, así como eritrosedimentación elevada. La radiografía de tórax mostró un infiltrado tipo neumónico en la región parahiliar izquierda. Los estudios micológicos al examen en fresco de la expectoración revelaron múltiples esférulas. La prueba a la coccidioidina resultó positiva, con eritema e induración de 1.5 X 1.5 cm; por

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Figura 4. Biopsia. Esférula rodeada de tejido granulomatoso (H y E, 80X).

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Figura 5. Múltiples pápulas y pústulas localizadas en las piernas de una paciente con lupus eritematoso sistémico (caso 3).

A

B

Figura 7. Eritema nudoso. Múltiples nudosidades en las piernas (caso 4). Figura 6. Biopsia. A) Esférulas dentro del infiltrado granulomatoso folicular. B) Acercamiento de las esférulas (H y E, 10 y 40X, respectivamente) [caso 3].

La coccidioidomicosis o enfermedad de Posadas-Wernicke, que se confundió con micosis fungoide, fue descrita

por primera vez en Argentina en 1892;2 posteriormente, Rixford y Gilchrist lograron trasmitir experimentalmente la infección a animales de laboratorio y describieron su patogénesis.3 En 2002 se logró establecer, mediante estudios de polimorfismos genéticos, que los agentes causales eran hongos del género Coccidioides, los cuales incluyen la especie californiana C. immitis y las especies no californianas C. posadasii.4 El ciclo de vida de Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii inicia cuando en el suelo el micelio filamentoso crece en forma de artroconidios. Después de dispersarse a través del aire –por ejemplo, en las tolvaneras típicas de las zonas semidesérticas–, estos conidios vuelven a implantarse en el suelo o pueden ser inhalados por un huésped.5 Las zonas endémicas, áreas semidesérticas, están formadas por tierras arcillosas y arenosas en las que la precipitación pluvial es poca (150 a 500 mm por año) y en las que la

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tanto, se estableció el diagnóstico de coccidioidomicosis primaria pulmonar, con manifestaciones reactivas de eritema nudoso. Se descartaron otras causas infecciosas, autoinmunitarias y farmacológicas asociadas con el eritema nudoso. Después de que se iniciara tratamiento con itraconazol a 400 mg/día, desaparecieron las nudosidades y los síntomas a los tres días de iniciada la terapéutica, misma que se mantuvo por tres meses; a la fecha no ha mostrado recidivas (Figura 7 y Cuadro 1). DISCUSIÓN

Coccidioidomicosis en la Región Lagunera de Coahuila, México

Cuadro 1. Resumen de los datos demográficos y clínico-terapéuticos Caso 1 Género y edad Ocupación Residencia

Caso 2

Masculino de 19 años Femenino de 30 años Estudiante de licenEmpleada comercial ciatura Torreón, Coahuila Torreón, Coahuila

Factor desencadenante Ninguno

Caso 3

Caso 4

Femenino de 30 años Ama de casa

Femenino de 35 años Ama de casa

Matamoros, Coahuila

Ejido La Unión, Torreón, Coahuila Ninguno

Ninguno

Lupus eritematoso sistémico y tratamiento con esteroides Localizada en la cara Localizada en la cabeza (región (nariz y mejilla) retroauricular) Placas verrugosas, con Múltiples pústulas y pápulas aumento de volumen descamativas en la piernas (pseudotumoral), y gomas pequeñas

Localizada en ambas piernas, con múltiples nudosidades de diversos tamaños

Infiltrado parahiliar

Dermatosis

Localizada en la cara (región frontal y punta nasal), hombro derecho y antebrazo izquierdo Nódulos y abscesos ulcerados

Afección pulmonar

Ganglios parahiliares calcificados e infiltrados apicales

Sin afección

Positiva con induración (3 X 3 mm)

Positiva con induración Negativa (2 X 2 cm)

Positiva con induración (1.5 X 1.5 cm)

Coccidioides sp. Granuloma tuberculoide con esférulas Anfotericina B Complicación neumológica, diseminación y muerte

Coccidioides sp. Granuloma tuberculoide con esférulas Itraconazol Curación

Coccidioides sp. NR

Estudios IDR Cultivo Biopsia Tratamiento Resultado del tratamiento

Adenopatías e infiltrado en los lóbulos superiores

Coccidioides sp. Granuloma tuberculoide con esférulas Itraconazol Mejoría (aún en tratamiento)

Itraconazol Curación

IDR: prueba de intradermorreacción a la coccidioidina; NR: no realizada.

temperatura promedio es de 28°C en verano y de 7°C en invierno. En dichas zonas la temperatura puede variar en un mismo día de 0 a 45°C; esta particularidad limita a C. immitis y a C. posadasii, de ahí que se consideren hongos mesófilos. En tales condiciones climatológicas existen flora y fauna escasas; la flora, predominantemente xerófita, son: cactáceas, arbustos y matorrales, como Larrea tridentata (gobernadora), y la fauna son: roedores (ratones), zarigüeyas (Perognathus) y ardillas de tierra (Citellus), que son vectores indirectos de la enfermedad.6,7 De acuerdo con las condiciones ecológicas anteriormente citadas –que sólo se dan en nuestro continente–, la coccidioidomicosis puede considerarse una enfermedad americana; en Centroamérica se han encontrado dos zonas endémicas: el valle de Montagua, en Guatemala, y Comayagua, en Honduras. En América del Sur las principales áreas endémicas se localizan en el noreste de Venezuela, en los departamentos de Guajira y Magdalena –en Colombia–, en

el noreste de Brasil, en las pampas abiertas del Gran Chaco –en Paraguay– y en las zonas áridas de la Patagonia central, en Argentina; es importante citar que fuera de América son esporádicos los reportes de casos de coccidioidomicosis.1,5,8 En México la situación de la coccidioidomicosis es la siguiente: durante la década de 1960 González-Ochoa9 consolidó gran parte de los estudios epidemiológicos mediante la prueba intradérmica a la coccidioidina. Ésta, hasta el momento, es la referencia más importante sobre la distribución específica de las principales áreas endémicas de México.10 En 1991 Padua y col.11 obtuvieron reacciones positivas en 40.2% de los habitantes después de que a una población urbana mayor de ocho años de edad de Torreón, Coahuila, le aplicaron 1,653 pruebas cutáneas a la coccidioidina. Los autores establecieron algunos factores de riesgo para sufrir la infección, como tiempo de residencia en el área, falta de pavimento en las calles y edad entre 18 y 65 años. Otro estudio efectuado con pacientes

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oncohematológicos, realizado por Álvarez-García12 en un hospital de tercer nivel de Torreón, Coahuila, demostró que la prevalencia de la prueba de intradermorreacción a la coccidioidina fue de 20% en pacientes con cáncer y con efectos de depresión de la respuesta inmunitaria celular secundaria a quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia combinada. El grupo de Mondragón-González13 analizó –en el área de Matamoros, Coahuila, que forma parte de La Comarca Lagunera– a 668 individuos adultos de uno y otro sexo; de éstos, 621 sujetos (93%) resultaron positivos a la coccidioidina, lo que es una frecuencia mucho mayor a la reportada previamente en Coahuila y en otros estados de la República Mexicana. En Monterrey (Nuevo León) se realizó un estudio, entre 1983 y 2000, en el que se revisaron los resultados de 4,598 autopsias y en el que se encontró que 31 personas padecieron coccidioidomicosis, lo que representa 0.67% del total de autopsias. La mayoría de los pacientes vivía en Nuevo León y Coahuila.14,15 La infección puede afectar a individuos de cualquier edad; los varones se infectan con más frecuencia quizá por cuestiones ocupacionales relacionadas con polvo contaminado; además, tienen más tendencia a la trasmisión, lo que sugiere un componente genético u hormonal.16 Los factores de riesgo son: embarazo, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, neoplasias malignas –sobre todo, enfermedad de Hodgkin–, trasplante de órganos, tratamiento con inmunosupresores y pacientes con hemodiálisis.1 También son factores de riesgo la raza afroamericana y la filipina.1,6,17 La mayoría de las personas con coccidioidomicosis cursa con un cuadro clínico asintomático. En algún grupo de pacientes aparecerá un cuadro semejante a la influenza, con fiebre, mialgias, escalofrío y tos; en tanto, en un pequeño grupo de pacientes (< 1%) habrá diseminación desde el aparato respiratorio, especialmente a la piel, las meninges o los huesos.1,5,18 Hay pacientes en los que no existen síntomas pulmonares y sus lesiones cutáneas serán primarias (2%); por último, las manifestaciones en la piel pueden ser reactivas. Aquí únicamente abordaremos los aspectos cutáneos de la enfermedad, los cuales son muy variables y, en ocasiones, resultan ser la señal para establecer el diagnóstico de la enfermedad sistémica. Las manifestaciones cutáneas se dividen en las que son producidas directamente por el agente etiológico y en las que son indirectas o reactivas. En las primeras es posible identificar al hongo mediante exámenes directos,

biopsia o por cultivo; su existencia se debe a diseminación hematógena o, raramente, a una infección cutánea primaria. En las indirectas o reactivas no se encuentran microorganismos viables, y las más importantes son: eritema nudoso, exantema generalizado agudo, eritema polimorfo, síndrome de Sweet y dermatitis granulomatosa intersticial reactiva.5,6,19 El eritema nudoso, considerado la manifestación reactiva más característica de la coccidioidomicosis, aparece de una a tres semanas después de la primoinfección y se distingue por nudosidades dolorosas, eritematosas y subcutáneas, que predominan en las extremidades inferiores y que fueron, en la paciente de nuestro caso 4, la primera manifestación que originó un estudio integral más completo, gracias al cual se detectó una coccidioidomicosis primaria pulmonar.19 Los factores genéticos parecen influir la aparición del eritema nudoso; es más frecuente en personas de raza blanca y es raro en personas de raza negra; asimismo, predomina en mujeres (como en nuestro caso 4).5,20 Se piensa que esta manifestación refleja una respuesta inmunitaria vigorosa mediada por inmunidad celular, lo cual confiere una protección contra el hongo. En pacientes con eritema nudoso el inicio del cuadro tiende a coincidir con la adquisición de una hipersensibilidad retardada –determinada por una prueba reactiva a la coccidioidina–, la cual podría considerarse de buen pronóstico.5,6 El exantema agudo por coccidioidomicosis se manifiesta en las 48 horas siguientes al inicio de los síntomas.21 En algunos casos la erupción cutánea puede preceder a la aparición de anticuerpos séricos detectables.22 El exantema puede ser macular, papular, urticariforme o en forma de “tiro al blanco”.22,23 Puede confundirse con una dermatitis alérgica por contacto o con un eritema polimorfo; en ocasiones puede haber enantema oral. Esta manifestación puede durar semanas, y cuando remite, se observa descamación en las palmas de las manos.5 A la histopatología, muestra un patrón inespecífico de dermatitis espongiótica o de interfase, con un infiltrado inflamatorio perivascular leve o moderado, que incluye neutrófilos, eosinófilos, linfocitos y restos de cariorrexis.22 El eritema polimorfo se manifiesta como lesión en diana o en forma de “tiro al blanco”, con afectación oral, prurito y descamación palmar. No queda claro si se produce un verdadero eritema polimorfo o si son lesiones parecidas a éste, pero hay que considerar este tipo de erupciones como señal diagnóstica de coccidioidomicosis.5,23

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El síndrome de Sweet, que se ha reportado asociado con coccidioidomicosis pulmonar aguda, suele aliviarse cuando se trata la enfermedad pulmonar subyacente. En estos casos está contraindicada la administración de corticoesteroides debido al riesgo de diseminación de la infección.24,25 La dermatitis intersticial granulomatosa puede asociarse con infecciones cutáneas, aunque también se manifiesta después de erupciones inmunológicamente inducidas; se describió una serie de casos individuales asociados con coccidioidomicosis pulmonar.26 En términos clínicos, se manifiesta como pápulas edematosas o induradas, nódulos y placas y suele aparecer abruptamente al comienzo del cuadro pulmonar.27 Las biopsias de piel muestran inflamación intersticial dérmica, en la que predominan los macrófagos y en la que hay a menudo eosinófilos, neutrófilos y detritos leucocitoclásticos; en el tejido histológico no hubo formas parasitarias (esférulas). En las series publicadas las lesiones cutáneas se aliviaron, en concomitancia con el alivio de los síntomas pulmonares, en un lapso de una semana a dos meses.27 En la coccidioidomicosis cutánea diseminada la piel es comúnmente el sitio más afectado; suele aparecer semanas o meses después de la infección primaria, aunque también puede ser la manifestación inicial.28,29 Su diseminación es por vía hematógena y son casos “habitados”. Su morfología clínica e histológica es muy variable, ya que puede manifestarse en forma de pápulas, nódulos, máculas, placas verrugosas, abscesos, pústulas, trayectos fistulosos o cicatrices.5 A menudo afecta la cabeza, el cuello y el tórax en la cara anterior. El pliegue nasolabial de la cara es comúnmente un sitio muy afectado.29,30 En el caso de nuestros pacientes las lesiones predominaron en la cabeza (nariz y frente), en las extremidades superiores y en las extremidades inferiores, y las lesiones tendieron a ser lesiones verrugosas y nódulos ulcerados (gomas), como en los primeros dos casos descritos, mientras que en el tercer caso no nos quedó claro si la infección se comportó como si fuera una foliculitis inducida por el hongo, dados los hallazgos clínicos e histopatológicos; esta manifestación no se ha reportado previamente y nosotros la consideramos una foliculitis coccidiodal, que probablemente fue generada por la inmunosupresión que los esteroides ocasionaron en la paciente. En general, la histopatología de la coccidioidomicosis muestra granulomas no caseificantes, que pueden exhibir

hiperplasia pseudoepiteliomatosa y ulceración epidérmica, así como infiltrado inflamatorio, que contiene esférulas de paredes gruesas que suelen medir entre 10 y 80 µm de diámetro; las más grandes a menudo muestran endoesporulación y las más pequeñas e inmaduras son vistas como estructuras redondeadas diminutas (5 a 10 µm) que proceden de grandes esférulas y que pueden confundirse con otras estructuras, como levaduras de blastomicosis, paracoccidioidomicosis y criptococosis.6,31,32 Un estudio reciente de Carpenter y col.,33 de la Universidad de Arizona, reveló que 52.6% de los pacientes con coccidioidomicosis cutánea diseminada no tenía enfermedades asociadas y que el restante 47.4% cursaba con diabetes, tratamientos inmunosupresores, trasplantes de órganos sólidos, neoplasias hematológicas o VIH-SIDA. En este estudio la topografía clínica más reportada fue la cabeza y cuello (30%), seguida de las extremidades inferiores (21%). El reporte histopatológico fue muy variable; las biopsias revelaron algún grado de inflamación granulomatosa, pero ésta fue muy distinta al patrón y al grado de respuesta inflamatoria asociada. Las lesiones fueron clasificadas como granulomatosa supurativa (34.7%), linfoplasmacítica (26.3%), patrón granulomatoso sarcoidal o sarcoma like (18.6%), neutrofílica (13.7%), granulomatosa necrosante (4.2%) y eosinofílica (2.5%). Las formas parasitarias o esférulas se encontraron en la dermis superficial de las biopsas (55.9%), en la media (9.3%), en la reticular (15.3%) y en todo el espesor de la dermis (19.5%) de las biopsias.33 La coccidioidomicosis cutánea primaria es poco frecuente o quizá es subdiagnosticada.5,6,34 En la mayoría de los casos el periodo de incubación entre el momento de la inoculación y la aparición de la lesión es de una a tres o cuatro semanas. Para establecer el diagnóstico de la forma cutánea primaria, Wilson propuso varios criterios, que son: 1) no haber antecedentes de enfermedad pulmonar, 2) antecedente de inoculación traumática (personal de laboratorio por punción accidental o personas de zonas endémicas que se laceran con astillas o espinas de cactus), 3) corto periodo de incubación (una a tres semanas) antes de que la lesión sea visible, 4) la lesión inicial es un chancro, un nódulo indurado relativamente no doloroso o una placa con ulceración central, 5) la reacción de precipitación a la coccidioidina se hace rápidamente positiva, 6) la respuesta a la inyección intradérmica de coccidioidina se convierte en positiva y se incrementa la sensibilidad, 7) al inicio la reacción de fijación

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del complemento es negativa durante varias semanas, y posteriormente, sus valores son bajos, a menos que la respuesta inmunitaria no se desarrolle, 8) hay linfadenitis regional y linfadenopatía y pueden verse nódulos esporotricoides, y 9) la curación espontánea del síndrome cutáneo primario se produce en unas pocas semanas, a menos que el paciente se encuentre con problemas de inmunidad.35 Si las lesiones cutáneas son muy variables –lesiones verrugosas, abscesadas, ulceradas o de evolución tórpida–, hay que considerar una diseminación secundaria a una infección pulmonar inaparente. La histopatología de las lesiones tempranas suele mostrar infiltrados densos de neutrófilos, linfocitos y células plasmáticas, así como numerosas esférulas. Las lesiones posteriores se distinguen por una inflamación granulomatosa y epitelioide, con células gigantes, linfocitos y pocos microorganismos. En general, el pronóstico para esta forma es excelente. En ocasiones, un caso primario no se diferencia fácilmente de un caso diseminado o secundario; ante esta situación, suele ser útil la serología; a saber: existe una enfermedad primaria cuando las precipitinas o aglutininas son positivas y cuando los valores de la prueba de fijación del complemento son bajos, mientras que en una enfermedad diseminada las primeras son negativas y los valores de la prueba de fijación del complemento son altos.1,6,36,37 Domínguez y col. realizaron la casuística más grande que se ha reportado en México acerca de la forma primaria; incluye 16 casos, del estado de Sinaloa, que durante siete años fueron seguidos; predominaron los campesinos y las amas de casa, la mayoría de los pacientes padecieron úlceras y 100% de los casos respondieron al tratamiento con itraconazol a dosis de 200 a 400 mg diarios durante dos a cuatro meses.38 El diagnóstico de laboratorio se hace con muestras (lavados bronquio-alveolares, esputo, exudados y fragmentos de tejidos) tratadas con hidróxido de potasio a 10% en solución acuosa; el diagnóstico se confirma cuando se observa la forma parasitaria de esférulas, que son estructuras de 10 a 80 µm de diámetro, con endosporas en su interior; las esférulas pueden no tener endosporas cuando son jóvenes y pequeñas. Los cultivos sólo deben realizarse en laboratorios que cuenten con medidas de bioseguridad adecuadas (campanas de bioseguridad nivel III), ya que la fase filamentosa obtenida en medios de cultivo es sumamente infecciosa. C. immitis y C. posadasii reproducen colonias blancas vellosas sin pigmento difusible al medio

de cultivo cuando se cultivan durante cuatro a ocho días a una temperatura de 28 a 30°C; a la microscopia forman estructuras filamentosas que se reproducen por artroconidios unidos por una membrana delgada llamada “artículo”; esto los diferencia de otros hongos, como Geotrichum sp.6,39 (Figura 8). Como se mencionó, la biopsia es sumamente útil en casos cutáneos y linfáticos; en la epidermis puede apreciarse hiperplasia pseudoepiteliomatosa con microabscesos polimorfonucleares; en la dermis se observan granulomas supurativos con abundantes células gigantes tipo Langhans y un cuerpo extraño con linfocitos y plasmocitos; en las zonas de necrosis pueden encontrarse polimorfonucleares y esférulas, sobre todo, entre los granulomas; estos cambios tisulares también pueden observarse en los ganglios linfáticos. Las tinciones más útiles son hematoxilina y eosina, ácido peryódico de schiff y Grocott.6,33,39 En la prueba de intradermorreacción a la coccidioidina (de fase micelial) se aplica intradérmicamente una décima de centímetro cúbico; debe leerse entre 48 y 72 horas y se considera prueba positiva cuando el eritema o la induración es mayor o igual a 5 mm. La serología sólo puede aplicarse en la segunda o tercera semana después de iniciada la enfermedad, por lo que se considera poco útil. La prueba de fijación del complemento detecta de manera indirecta anticuerpos circulantes, por lo cual es útil para determinar la enfermedad. Otras técnicas, como radioinmunoanálisis, ELISA e inmunofluorescencia, pueden aplicarse, pero no ofrecen ventajas sobre la prueba de fijación del complemento y, además, son más costosas.1,5,6 También pueden utilizarse técnicas de biología molecular, sobre todo, en tejidos de pacientes; las dos técnicas más usadas son: reacción en cadena de la polimerasa e hibridación in situ; la primera es más sensible y útil en una

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Figura 8. Cultivo de Coccidioides sp. (izquierda). Artroconidios de Coccidioides sp. (azul de algodón, 60X) [derecha].

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identificación rutinaria y la segunda es más sensible y útil cuando el hongo es poco o está en fases muy tempranas.5,6,38 Los triazólicos sistémicos son el tratamiento de elección en los casos de coccidioidomicosis benigna, es decir, con intradermorreacción positiva y bajos valores de fijación del complemento. Pueden usarse como tratamiento inicial o tratamiento de sostenimiento. Se ha demostrado que el itraconazol a 400 mg/día (en dos tomas) es mejor que el fluconazol a 400 mg/día (en una toma).39,40 Los nuevos triazólicos pueden ser útiles en pacientes en quienes el tratamiento previo ha fracasado. El pozaconazol es estructuralmente similar al itraconazol, según algunos reportes y estudios pequeños sin distribución al azar. El voriconazol se relaciona con el fluconazol, y sólo se ha reportado en informes de casos; ambos medicamentos se prescriben, en dos tomas y por tiempo prolongado, a dosis de 800 mg/día.40 La anfotericina B sigue siendo el tratamiento de elección para tratar los casos graves y diseminados; en formulación clásica o como desoxicolato se maneja a dosis de 0.25 a 0.75 mg/kg/día y, en ocasiones, a dosis de hasta 1 mg/kg/día. Recientemente han surgido nuevas presentaciones y su dosificación es la siguiente: la dosis estándar de anfotericina B lipídica es de 5 mg/kg/día, con límites de 2 a 6 mg/kg/día. La dosis estándar de anfotericina B liposomal es de 3 mg/kg/día, con límites de 3 a 5 mg/kg/ día, y la dosis estándar de anfotericina B de dispersión coloidal (complejo colesteril-sulfato) es de 3 a 4 mg/kg/ día. Lo importante de estas nuevas presentaciones es que aumentan las dosis y disminuyen los efectos colaterales, en especial, la nefrotoxicidad. 5,6 No existen estudios clínicos que comparen estas nuevas formulaciones con la formulación tradicional o con el desoxicolato, aunque se ha visto que las cepas de Coccidioides sp. responden mejor a la formulación liposomal. La anfotericina B es el tratamiento de elección en mujeres embarazadas que sufren coccidioidomicosis, ya que los triazólicos están contraindicados por su teratogenicidad.6,41,42 En los casos presentados la respuesta al tratamiento fue variable; en dos pacientes se alcanzó la curación, uno tuvo una mejoría importante y continúa con tratamiento, y uno tuvo un desenlace fatal, pese a que fue manejado con anfotericina B y a que no tenía un factor desencadenante asociado; esto último indica que en algunos casos la enfermedad por sí sola genera un debilitamiento inmunológico. Antony43 realizó estudios experimentales in vivo sobre la eficacia clínica de la caspofungina (equinocandina), la

cual se asoció con una supervivencia prolongada cuando se comparó con los controles de un modelo murino. Sin embargo, los antifúngicos, como la equinocandina, deben administrarse con cautela en el tratamiento clínico contra la coccidioidomicosis. La dosificación es de 50 a 70 mg diarios por vía intravenosa.43,44 La nikomicina Z es un inhibidor competitivo de la quitina sintasa; se ha demostrado su eficacia45 –en un modelo murino inoculado intranasalmente con Coccidioides– a dosis de 20 mg/kg por vía oral dos veces al día. A dosis de 50 mg/kg al día fue muy superior al fluconazol y a otros triazólicos en modelos experimentales. Por ello, a futuro su uso clínico en humanos es muy alentador.

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Conclusión Puede considerarse que la coccidioidomicosis es otra enfermedad que es “gran imitadora”, y el conocimiento de las diversas manifestaciones cutáneas puede ser útil para establecer el diagnóstico de esta micosis endémica del norte de México. En nuestros dos primeros pacientes y en la cuarta no encontramos factores de riesgo para adquirir la enfermedad, por lo que se requiere un buen índice de sospecha clínica; en la tercera paciente se encontró inmunosupresión por lupus eritematoso, y hasta donde sabemos, la presentación en forma de foliculitis no se ha reportado con anterioridad. Es importante saber cuál será el manejo terapéutico que va a administrarse, ya que el pronóstico en los casos diseminados puede ser fatal (caso 1); no obstante, las otras pacientes respondieron favorablemente al tratamiento con itraconazol. Se requieren más estudios acerca de los factores de riesgo de adquirir esta micosis en nuestra región, así como la formulación de guías de manejo –que actualmente no existen–, sobre todo, de los casos cutáneos con o sin afectación pulmonar, ya que a estos casos nos enfrentamos los dermatólogos. Asimismo, en México se necesitan estudios a futuro sobre la tipificación de las especies de Coccidioides. REFERENCIAS 1. 2. 3.

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CURSO DE ESPECIALIZACIÓN EN DERMATOPATOLOGÍA Servicio de Dermatopatología Hospital General de México, O.D. Requisitos para presentar la solicitud como candidato al curso de especialización y residencia en Dermatopatología: 1. Ser dermatólogo con reconocimiento universitario o estar cursando el último año de la especialidad de Dermatología. 2. Presentar solicitud por escrito dirigida a la Dra. Patricia Mercadillo Pérez, profesora titular del Curso Universitario de la Especialidad en Dermatopatología, Jefa del Servicio de Dermatopatología, Hospital General de México, OD. Tel./fax: 5004-3845 y 5543-3794. 3. Anexar a la solicitud el Curriculum Vitae. 4. Entrevista con el profesor titular del curso. La documentación debe entregarse en el periodo del 1 de septiembre al 30 de octubre del 2011. 5. Se seleccionarán dos candidatos. 6. El curso tendrá una duración de dos años, iniciando el 1 de marzo y concluyendo el último día de febrero. El curso es de tiempo completo con una duración diaria de ocho horas. 7. Se extenderá diploma Universitario de la Especialización en Dermatopatología por la Universidad Nacional Autónoma de México.

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