REVISIÓN

Natalizumab en esclerosis múltiple J. Río-Izquierdo, X. Montalban NATALIZUMAB EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE Resumen. Introducción y desarrollo. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la integrina alfa-4 que ha demostrado una eficacia marcada en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Los ensayos clínicos publicados demuestran una reducción significativa de la tasa de brotes y una disminución de la progresión de la discapacidad y de la actividad de la enfermedad medida mediante resonancia magnética. El natalizumab se tolera bien, aunque se han descrito efectos secundarios graves que han condicionado su uso como fármaco de segunda línea para el tratamiento de la esclerosis múltiple en aquellos pacientes que muestran una falta de respuesta a los inmunomoduladores convencionales. Conclusiones. Los últimos datos en pacientes de estas características continúan demostrando que el natalizumab sigue presentando un perfil de eficacia y seguridad muy bueno. La presente revisión examina los últimos datos sobre la respuesta al natalizumab en pacientes que presentan un fallo terapéutico a los fármacos convencionales. [REV NEUROL 2009; 49: 265-9] Palabras clave. Eficacia. Esclerosis múltiple. Inmunomoduladores. Integrina. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Natalizumab.

INTRODUCCIÓN La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica inflamatoria desmielinizante que afecta al sistema nervioso central (SNC). Actualmente es la segunda causa de discapacidad en adultos jóvenes. La enfermedad cursa en la mayoría de casos con brotes de disfunción neurológica que pueden ocasionar una secuela neurológica permanente, conocida como EM remitenterecurrente, y posteriormente puede evolucionar a formas de progresión mantenida de la discapacidad, denominándose entonces EM secundariamente progresiva [1]. No existe hoy día un tratamiento definitivo para la enfermedad, aunque en los últimos años se han desarrollado terapias que permiten su control al evitar la aparición de recaídas clínicas, la progresión de la discapacidad y la formación de nuevas lesiones en el SNC [2]. La etiología y patogenia de la enfermedad no se conocen por completo, aunque hay suficiente evidencia de que la EM es una enfermedad de naturaleza autoinmune. Existen células del sistema inmune autorreactivas (linfocitos T) frente a antígenos de la mielina que cruzan la barrera hematoencefálica y desarrollan un proceso inflamatorio en el interior del SNC. El paso de estos linfocitos a través de la barrera hematoencefálica está regulado por la presencia de quimiocinas y moléculas de adhesión [3]. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra una de estas moléculas [4]. MECANISMO DE ACCIÓN El natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la integrina α4β1 –very late antigen 4 (VLA-4), que está en la su-

perficie de todos los leucocitos excepto los neutrófilos. En consecuencia, el natalizumab inhibe la interacción entre VLA-4 y VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) que se encuentra expresado en las células endoteliales. Es a través de esta interacción como se inhibe la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales y su posterior paso al interior del SNC a través de la barrera hematoencefálica [5,6]. Además, el natalizumab podría mitigar la inflamación del interior del SNC a través de los leucocitos existentes en éste mediante el bloqueo de la interacción entre VLA-4 y proteínas de la matriz extracelular como la osteopontina o la fibronectina [7,8]. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA La farmacocinética del natalizumab se ha estudiado en diferentes ensayos con voluntarios sanos y pacientes afectados de EM y enfermedad de Crohn [9]. La dosis recomendada de natalizumab es una dosis fija de 300 mg, ya que la farmacocinética del fármaco no es lineal. Utilizando dosis de 3 mg de natalizumab por kilo de peso se obtiene una saturación de VLA-4 superior al 80% en los leucocitos de sangre periférica y concentraciones detectables durante ocho semanas [10]. La vida media del natalizumab es de 16 ± 4 días. Los efectos biológicos persisten alrededor de 12 semanas y los cambios en la distribución celular del líquido cefalorraquídeo, unos seis meses tras la última infusión [11]. No se tienen datos sobre la farmacocinética del natalizumab en pacientes con EM que sean niños, ancianos o personas con insuficiencia hepática o renal.

© 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA

EFICACIA La eficacia del natalizumab se desprende de los diferentes ensayos clínicos realizados. En el año 2003 se publicaron los resultados de un ensayo en fase II con 213 pacientes aleatorizados en tres brazos de tratamiento (3 mg/kg y 6 mg/kg de natalizumab y placebo mensual durante seis meses) [12]. El natalizumab logró disminuir el número de lesiones que captaban contraste en un 90%. Un ensayo previo en fase II ya había demostrado en 1999 eficacia en la resonancia magnética (RM) con un menor número de pacientes. Todos estos resultados motivaron el diseño y reali-

REV NEUROL 2009; 49 (5): 265-269

265

Aceptado tras revisión externa: 21.07.09. Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (Cem-Cat). Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona, España. Correspondencia: Dr. Jordi Río Izquierdo. Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya. Edif. Antiga EUI, planta 2. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Pg. Vall d’Hebron, 119-129. E-08035 Barcelona. Fax: +34 932 746 084. E-mail: [email protected] Los autores manifiestan la inexistencia de posibles conflictos de intereses.

J. RÍO-IZQUIERDO, ET AL

zación de dos nuevos ensayos en fase III con un mayor número de pacientes (SENTINEL y AFFIRM). Ambos fueron ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo [13,14]. El estudio AFFIRM aleatorizó a 942 pacientes (627 pacientes recibieron 300 mg de natalizumab y 315 pacientes recibieron placebo por vía endovenosa cada cuatro semanas durante dos años). Tras el primer año de estudio, la tasa de brotes fue inferior en el grupo de natalizumab, con una reducción del riesgo relativo del 68% (0,26 frente a 0,81). Este efecto se mantuvo durante el segundo año de estudio. También se observó una reducción en la proporción de pacientes con progresión de discapacidad, con una disminución del riesgo relativo del 42% (17 frente a 29%). En relación con las medidas de RM se observó una reducción en la aparición de lesiones nuevas en secuencia T2 tras dos años (11 frente a 1,9), con una disminución del riesgo relativo del 83%, y una reducción del número medio de lesiones que captaban contraste (1,2 frente a 0,1), con una disminución del riesgo relativo del 92%. En el estudio SENTINEL se incluyó a 1.171 pacientes (589 pacientes aleatorizados a natalizumab). Todos los pacientes estaban y siguieron en tratamiento con interferón β intramuscular semanal y tenían que haber sufrido al menos un brote en los 12 meses previos a la aleatorización. En general, los resultados de este estudio fueron comparables a los mostrados por el estudio AFFIRM, con una reducción relativa de la tasa de brotes del 55% y una proporción de pacientes libres de brotes del 54% tras dos años de estudio. La reducción del riesgo de progresión fue del 24%. El estudio finalizó un mes antes de lo previsto debido a la aparición de una leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en dos pacientes que recibían natalizumab e interferón β de forma concomitante. Con el objetivo de seguir investigando la seguridad y eficacia del natalizumab en los pacientes incluidos en los ensayos previos existe actualmente en marcha un estudio abierto y multinacional (STRATA) [15]. Los datos más recientes de este estudio incluyen a 1.094 pacientes tras un período de seguimiento de 85 semanas. Considerando los estudios previos, los pacientes han recibido una media de 42 dosis. Se mantiene una tasa de brotes significativamente inferior a la registrada antes del inicio del natalizumab y una estabilidad en la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS). No se ha documentado durante este estudio ninguna infección oportunista. En resumen, estos estudios demuestran una clara eficacia del natalizumab, comparado con placebo, en todos los aspectos clínicos y radiológicos estudiados. La eficacia parece asimismo superior a la demostrada hasta ahora por interferones o acetato de glatiramero. Durante el período de comercialización se han puesto en marcha programas de tratamiento con natalizumab para extremar el control de seguridad, como el TOUCH (Estados Unidos) y el TYGRIS (Estados Unidos y Europa) [16]. Hasta junio de 2009, 61.200 pacientes habían estado expuestos al natalizumab y más de 43.300 se encontraban en tratamiento activo –de ellos 10.000 pacientes han recibido tratamiento durante al menos 24 meses–, siendo el perfil de beneficio-riesgo favorable al tratamiento con natalizumab [17]. EFECTOS ADVERSOS El natalizumab se ha tolerado bien en los ensayos clínicos. Los efectos secundarios más comúnmente descritos han sido la ce-

266

falea y las infecciones en los ensayos iniciales en fase II. Durante el ensayo AFFIRM, no obstante, no se observa una mayor incidencia de infecciones respecto al placebo. Los efectos adversos más frecuentes descritos en los ensayos en fase III han sido fatiga, reacciones alérgicas, ansiedad, faringitis, congestión sinusal y edema periférico. Reacciones de hipersensibilidad Las reacciones agudas de hipersensibilidad ocurren generalmente en las dos primeras horas tras el inicio de la infusión de natalizumab. En la mayoría de los casos consiste en una reacción urticariforme. Durante la realización de los ensayos en fase III se describió una incidencia del 4% de reacciones de hipersensibilidad. Aproximadamente la mitad de estas reacciones aparecieron durante la segunda infusión. La reexposición fue el mayor factor de riesgo para desarrollar reacciones de hipersensibilidad y el riesgo de desarrollar reacciones alérgicas de tipo I disminuyó en relación con la mayor duración del tratamiento. Las reacciones de hipersensibilidad graves fueron escasas (< 1%) y con una buena recuperación en todos los casos. Reacciones a la perfusión En los ensayos se describe la aparición de reacciones a la perfusión en el 24% de los pacientes tratados con natalizumab y en el 18% de los pacientes tratados con placebo. La reacción más comúnmente descrita es la cefalea. Recientemente se han descrito reacciones tipo enfermedad del suero (reacción alérgica tipo III) [18]. Estos pacientes con reacciones retardadas a la perfusión se pueden beneficiar de la administración endovenosa de 250 mg de metilprednisolona el día previo a la infusión y de una disminución de la velocidad de perfusión. Anticuerpos antinatalizumab Los anticuerpos antinatalizumab aparecen aproximadamente en el 10% de los pacientes en tratamiento y en el 6% de forma persistente [13,14]. Dichos anticuerpos bloquean la acción del natalizumab reduciendo su eficacia. Por tanto, la presencia mantenida de anticuerpos antinatalizumab justifica la retirada del tratamiento. Parece existir una asociación entre la presencia de anticuerpos y las reacciones a la perfusión. Durante los ensayos en fase III, las reacciones de hipersensibilidad ocurrieron en tres de cada cuatro pacientes con presencia persistente de anticuerpos antinatalizumab. Asimismo, las reacciones de hipersensibilidad se observaron en la mitad de los pacientes con dichos anticuerpos y en el 15% de los pacientes cuando estos anticuerpos aparecieron de forma transitoria, mientras que esto sólo ocurrió en el 0,7% de los pacientes que recibieron placebo. Leucoencefalopatía multifocal progresiva La LMP es una enfermedad infecciosa oportunista y desmielinizante producida por el virus JC y que afecta a los oligodendrocitos en el SNC [19]. Dependiendo de las diferentes áreas, hasta el 95% de la población sana tiene anticuerpos contra el virus JC [20]. Tras la infección inicial, el virus permanece latente en la médula ósea, las amígdalas, el bazo y los riñones [21]. También se ha identificado en leucocitos circulantes y en el 50% de cerebros de personas sanas [22]. Con la aparición de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana, la incidencia de LMP se multiplicó por 50, aunque también se observa en pacientes con otro tipo de inmunosupresión.

REV NEUROL 2009; 49 (5): 265-269

NATALIZUMAB EN EM

Tabla. Casos comunicados de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab [17]. Fecha de confirmación de LMP

Duración del tratamiento con natalizumab

Lugar

23 junio 2009

30 meses

Europa

19 junio 2009

34 dosis

Europa

10 junio 2009

35 dosis

Europa

18 mayo 2009

24 dosis

EE. UU.

15 abril 2009

31 meses

Europa

5 febrero 2009

12 meses

Europa

10 diciembre 2008

26 meses

Europa

29 octubre 2008

14 dosis

EE. UU.

31 julio 2008

14 meses

Europa

30 julio 2008

17 meses

Europa

La LMP se ha relacionado con la administración de diferentes anticuerpos monoclonales. No está claro si la LMP en pacientes que reciben natalizumab es un efecto derivado del bloqueo del VLA-4 o bien se produce por un mecanismo diferente. Se ha postulado que, debido al bloqueo de VLA-4, el natalizumab evitaría la entrada de células T citotóxicas específicas para el virus JC y necesarias para el control de la infección latente, lo cual facilitaría dicha infección. Se sabe que el natalizumab disminuye el número de células CD4+ y células presentadoras de antígeno en el líquido cefalorraquídeo, pero su significado es incierto. No se conoce si existe o no relación con la duración del tratamiento, pero no hay evidencia de que la interrupción temporal del tratamiento disminuya el riesgo de LMP [23]. Otro mecanismo potencial incluye la capacidad que tiene el natalizumab de movilizar linfocitos desde la médula ósea o el bazo, reservorios ambos del virus JC, lo cual podría incrementar la carga viral circulante y, por tanto, el riesgo de desarrollar una LMP [24]. Sin embargo, diferentes estudios demuestran que el ADN del virus JC en plasma no predice ni es diagnóstico de LMP [19]. No obstante, la presencia de ADN del virus JC en el líquido cefalorraquídeo es diagnóstico en los casos sospechosos. Por tanto, se recomienda la realización de la reacción en cadena de la polimerasa del ADN del virus JC en aquellos casos sospechosos de LMP. Durante los ensayos clínicos en fase III con natalizumab se comunicaron tres casos de LMP (uno durante el ensayo en enfermedad de Crohn y dos en EM) [25]. Desde entonces, Biogen Idec –comercializadora del natalizumab (Tysabri ®)– ha comunicado diez nuevos casos de LMP en pacientes con EM tratados con natalizumab de los más de 40.000 pacientes que actualmente están siendo tratados con este fármaco en el mundo (Tabla). Aunque inicialmente se consideró un riesgo estimado de 1 por 1.000, estos últimos datos hacen suponer un riesgo incluso inferior. La LMP debe sospecharse en todo paciente que reciba natalizumab y presente una nueva sintomatología neurológica. Aunque existen diferencias entre la LMP y la EM, en ocasiones puede existir dificultad para distinguirlas [26]. La existencia de un brote durante el tratamiento con natalizumab puede tratarse con pauta endovenosa de corticoides, pero debe evitarse la utilización crónica de corticoides para no crear una inmunosupresión

REV NEUROL 2009; 49 (5): 265-269

que aumente el riesgo de LMP [26]. Si existen dudas sobre la causa del empeoramiento, el tratamiento con natalizumab debe suspenderse y tendrá que realizarse una RM craneal. Si la clínica o la RM hacen sospechar una LMP, deberá obtenerse líquido cefalorraquídeo para estudiar la presencia de ADN del virus JC. Si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa pero persiste la sospecha de LMP, una nueva punción lumbar estaría indicada hasta que ésta fuese positiva o se descartase la LMP. Otras infecciones oportunistas deben tenerse también en cuenta. No existe un tratamiento efectivo para la LMP, aunque el diagnóstico precoz es importante porque la reconstitución inmune temprana puede mejorar el pronóstico [27]. Se han comunicado mejorías tras la utilización de mefloquina. Para eliminar el natalizumab circulante en plasma se ha propuesto la plasmaféresis como un procedimiento potencialmente eficaz y seguro. Otros intentos terapéuticos incluyen la utilización de inmunoglobulinas o anticuerpos antinatalizumab [28]. Neoplasias No existe evidencia de efectos mutagénicos del fármaco ni tampoco se ha demostrado un efecto sobre el crecimiento tumoral o metastático en modelos experimentales. Se han documentado dos casos de melanoma en pacientes que recibían natalizumab, aunque existe cierta controversia sobre el potencial efecto del fármaco sobre las células del melanoma [29]. Actualmente no existe una evidencia de que el melanoma sea más común en pacientes que reciben natalizumab que en la población general. No obstante, los nevus atípicos deben controlarse de forma exhaustiva. Alteraciones hepáticas Durante los ensayos en fase III no se registraron mayores efectos adversos hepáticos en los pacientes que recibieron natalizumab en comparación con el grupo placebo [13,14]. Sin embargo, durante el período de comercialización se han documentado casos esporádicos de efectos adversos hepáticos graves probablemente asociados al natalizumab. Se recomienda una monitorización hepática previa y durante el tratamiento con el fármaco. Embarazo Diversos estudios demuestran que el natalizumab se une a la placenta y a tejidos fetales, con lo que en teoría puede existir un efecto teratógeno o abortivo, pese a que un estudio toxicológico no demostró efectos teratógenos. Datos de casi 100 embarazos durante los ensayos clínicos y el período de comercialización no han demostrado que la exposición al natalizumab tenga efectos negativos sobre el embarazo, aunque el fármaco está contraindicado durante la gestación y si ésta ocurre, debe interrumpirse su administración [30]. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Debido a cuestiones de seguridad, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha restringido el uso del natalizumab a aquellos pacientes que han presentado un fallo terapéutico durante el tratamiento con interferón β, definido por la existencia de al menos un brote en el último año de tratamiento y una RM craneal que demuestre la presencia de al menos nueve lesiones en secuencia T2 o una lesión que capte gadolinio. También estaría indicado iniciar tratamiento con natalizumab en aquellos pacientes con una evolución rápida y agresiva de la enfermedad,

267

J. RÍO-IZQUIERDO, ET AL

caracterizada por la presencia de al menos dos brotes graves en los últimos 12 meses y con una o más lesiones que capten gadolinio, o bien con un marcado incremento de las lesiones en secuencia T2 en comparación con un estudio previo reciente [31]. A pesar de los datos de eficacia que se desprenden de los ensayos comentados, no existen datos comparativos válidos que comparen la eficacia del natalizumab con los inmunomoduladores actuales. Por otro lado, no existen datos de ensayos en fase III para pacientes con edades inferiores a 18 años, mayores de 55 o con una EDSS > 5. El natalizumab debe administrarse sólo en centros con experiencia en el manejo de anticuerpos monoclonales, en el diagnóstico y tratamiento de la EM, y con un fácil acceso a la realización de RM craneal. Se administra en una dosis de 300 mg durante una hora, con una monitorización del paciente en la hora posterior. La interrupción del natalizumab no parece acompañarse de un rebrote de la actividad de la enfermedad, aunque sí parece existir un retorno a la actividad previa [26,32]. Puesto que el natalizumab cuenta en la actualidad con la aprobación en aquellos pacientes que presentan un fallo terapéutico con los inmunomoduladores convencionales, recientemente se han comunicado datos de la utilización del natalizumab en pacientes con estas características. Un estudio multicéntrico danés recoge el efecto del natalizumab en los primeros 234 pacientes tratados en Dinamarca con una EM activa (75% de pacientes que habían recibido previamente inmunomoduladores, 6% de pacientes sin tratamiento previo y 19% de pacientes tratados previamente con mitoxantrona) [33]. Tras un seguimiento medio de 11 meses (rango: 3-21,5 meses) se obtuvo una reducción en la tasa de brotes del 73% (2,53 frente a 0,68), sin observarse ninguna infección oportunista. En este mismo sentido, un reciente estudio multicéntrico realizado en diferentes centros de Alemania recoge el efecto del natalizumab en aquellos pacientes con una enfermedad activa en la que se ha observado un fracaso del tratamiento inmunomodulador [34]. Tras una duración media de 19 meses de tratamiento se redujo la tasa de brotes en un 92% (2,4 frente a 0,2). La EDSS previa al inicio del tratamiento fue de 3,5 ± 1,6, y tras el seguimiento, de 3,3 ± 1,7 (p < 0,003). Asimismo, el número de lesiones activas se redujo en un 96%. De estos estudios se desprende que el natalizumab reduce sustancialmente la actividad clínica y radiológica [35] a corto plazo en pacientes con falta de respuesta a otros inmunomoduladores. Además, existe cierta evidencia del efecto reparador del natalizumab sobre el tejido cerebral. Así, un reciente estudio me-

diante RM con transferencia de magnetización demuestra, en una cohorte de pacientes tratados, que el natalizumab es capaz de promover la remielinización y de estabilizar la desmielinización tanto en las lesiones como en la sustancia blanca de apariencia normal [36]. Estos resultados apoyarían el efecto positivo sobre la mejoría en la EDSS observada en pacientes que reciben natalizumab. En este sentido, se analizó a los pacientes incluidos en el ensayo AFFIRM con una EDSS de 2 en el momento de la inclusión [37]. Se observó que los pacientes que recibieron natalizumab tenían una probabilidad significativamente mayor de mejorar 1 punto (hazard ratio, HR = 1,69; intervalo de confianza al 95%, IC 95% = 1,16-2,47; p = 0,006), 1,5 puntos (HR = 1,91; IC 95% = 1,06-3,45; p = 0,030) y 2 puntos (HR = 2,80; IC 95% = 1,17-6,66; p = 0,020) en la EDSS tras dos años de estudio, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. CONTRAINDICACIONES El natalizumab está contraindicado en pacientes inmunosuprimidos con riesgo de infecciones oportunistas. Recomendaciones de expertos establecen que el número total de neutrófilos debe ser superior a 1.500/μL; el de linfocitos, superior a 1.000/μL; el CD4+, superior a 500/μL, y el CD8+, superior a 250/μL [26]. Sin embargo, no existe una evidencia cierta de que el número de CD4+ desempeñe un papel importante en el desarrollo de infecciones oportunistas durante el tratamiento con natalizumab. También están contraindicados otros inmunosupresores o inmunomoduladores de forma simultánea. CONCLUSIONES El natalizumab ha demostrado una eficacia significativa en los diferentes ensayos clínicos en fase III en los que se ha probado. Es el primer anticuerpo monoclonal específico aprobado para el tratamiento de la EM. A pesar de carecer de estudios y datos comparativos, los resultados que ofrece el natalizumab parecen superiores a los que hasta ahora habían demostrado otros inmunomoduladores. Asimismo, datos de ulteriores estudios demuestran que el natalizumab es efectivo en aquellos pacientes con formas activas de EM y con falta de respuesta a los inmunomoduladores convencionales. No obstante, hemos de tener presente que es un fármaco con un potencial riesgo de toxicidad. A pesar del bajo riesgo existente, se han comunicado varios casos de LMP, por lo que es necesaria la realización de un plan de vigilancia exhaustiva para minimizar riesgos.

BIBLIOGRAFÍA 1. Compston A. Making progress on the natural history of multiple sclerosis. Brain 2006; 129: 561-3. 2. Menge T, Weber MS, Hemmer B, Kieseier BC, Von Büdingen HC, Warnke C, et al. Disease-modifying agents for multiple sclerosis: recent advances and future prospects. Drugs 2008; 68: 2444-68. 3. Frohman EM, Racke MK, Raine CS. Multiple sclerosis –the plaque and its pathogenesis. N Engl J Med 2006; 354: 942-55. 4. Leger OJ, Yednock TA, Tanner L, Horner HC, Hines DK, Keen S, et al. Humanization of a mouse antibody against human alpha-4 integrin: a potential therapeutic for the treatment of multiple sclerosis. Hum Antibodies 1997; 8: 3-16. 5. Stüve O, Bennet JL. Pharmacological properties, toxicology and scientific rationale for the use of natalizumab (Tysabri) in inflammatory diseases. CNS Drugs Rev 2007; 13: 79-95. 6. Horga A, Horga de la Parte JF. Natalizumab en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Rev Neurol 2007; 45: 293-303.

268

7. Bayless KJ, Meininger GA, Scholtz JM, Davis GE. Osteopontin is a ligand for the alpha4beta1 integrin. J Cell Sci 1998; 111 (Pt 9): 1165-74. 8. Lobb RR, Hemler ME. The pathophysiologic role of alpha 4 integrins in vivo. J Clin Invest 1994; 94: 1722-8. 9. Rudick RA, Sandrock A. Natalizumab: alpha 4-integrin antagonist selective adhesion molecule inhibitors for MS. Expert Rev Neurother 2004; 4: 571-80 10. Sheremata WA, Vollmer TL, Stone LA, Willmer-Hulme AJ, Koller M. A safety and pharmacokinetic study of intravenous natalizumab in patients with MS. Neurology 1999; 52: 1072-4. 11. Hauser SL, Weiner HL. Natalizumab: immune effects and implications for therapy. Ann Neurol 2006; 59: 731-2. 12. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt LD, Rice GP, Libinati MA, et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003; 348: 15-23. 13. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L,

REV NEUROL 2009; 49 (5): 265-269

NATALIZUMAB EN EM

Miller DH, et al. A randomised, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 899-910. 14. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, Radue EW, et al. Natalizumab plus interferon beta-1 a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 911-23. 15. O’Connor P, Polman C, Goodman A, Kappos L, Lublin F, Rudick R, et al. Efficacy and safety of natalizumab in the STRATA study. Poster 06.127. 61st Annual Meeting of the American Academy of Neurology. Seattle, Washington, 2009. 16. Bozic C, Belcher G, Kim R, Hyde R, Lynn F, Kooijmans-Coutinho M, et al. Natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis: updated utilization and safety results including TOUCH and TYGRIS. Presentation 11.005. 61st Annual Meeting of the American Academy of Neurology. Seattle, Washington, 2009. 17. Biogen Idec. TYSABRI Update. URL: http://phx.corporate-ir.net/External.File?item=UGFyZW50SUQ9MTEwODd8Q2hpbGRJRD0tMX xUeXBlPTM=&t=1. [01.07.2009]. 18. Hellwig K, Schimrigk S, Fischer M, Haghikia A, Muller T, Chan A, et al. Allergic and nonallergic delayed infusion reactions during natalizumab therapy. Arch Neurol 2008; 65: 656-8. 19. Koralnik IJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy revisited: has the disease outgrown its name? Ann Neurol 2006; 60: 162-73. 20. Walker DPB. The epidemiology of human polyomaviruses. New York: Alan R. Liss; 1983. 21. Sabath, BF, Major EO. Traffic of JC virus from sites of initial infection to the brain: the path to progressive multifocal leukoencephalopathy. J Infect Dis 2002; 186 (Suppl 2): S180-6. 22. Elsner C, Dorries K. Evidence of human polyomavirus BK and JC infection in normal brain tissue. Virology 1992; 191: 72-80. 23. Martin SI, Marty FM, Fiumara K, Treon SP, Gribben JG, Baden LR. Infectious complications associated with alemtuzumab use for lymphoproliferative disorders. Clin Infect Dis 2006; 43: 16-24. 24. Von Andrian UH, Engelhardt, B. Alpha4 integrins as therapeutic targets in autoimmune disease. N Engl J Med 2003; 348: 68-72. 25. Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ, Bollen AW, Pelletier D. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab. N Engl J Med 2005; 353: 375-81. 26. Gold R, Jawad A, Miller DH, Henderson DC, Fassas A, Fierz W, et al. Expert opinion: guidelines for the use of natalizumab in multiple sclerosis patients previously treated with immunomodulating therapies. J Neuroimmunol 2007; 187: 156-8.

27. Shitrit D, Lev N, Bar-Gil-Shitrit A, Kramer MR. Progressive multifocal leukoencephalopathy in transplant recipients. Transpl Int 2005; 17: 658-65. 28. Stüve O, Marra CM, Cravens PD, Singh MP, Hu W, Lovett-Racke A, et al. Potential risk of progressive multifocal leukoencephalopathy with natalizumab therapy: possible interventions. Arch Neurol 2007; 64: 169-76. 29. Mullen JT, Vartanian TK, Atkins MB. Melanoma complicating treatment with natalizumab for multiple sclerosis. N Engl J Med 2008; 358: 647-8. 30. Bozic C, Belcher G, Kooijmans M, Kim R, Lynn F, Panzara MA. The safety of natalizumab in patients with relapsing multiple. Update from TOUCH and TYGRIS. Poster P06.095. 59th Annual Meeting of the American Academy of Neurology. Boston, Maryland, 2007. 31. European Medicine Agency. URL: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ tysabri/H-603-en6.pdf. [30.12.2006]. 32. Kappos L, Bates D, Hartung HP, Havrdova E, Miller D, Polman CH, et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol 2007; 6: 431-41. 33. Oturai AB, Koch-Henriksen N, Petersen T, Jensen PEH, Sellebjerg F, Sorensen PS. Efficacy of natalizumab in multiple sclerosis patients with high disease activity: a Danish nationwide study. Poster 06.134. 61st Annual Meeting of the American Academy of Neurology. Seattle, Washington, 2009. 34. Putzki N, Yaldizli O, St. Mäurer M, Kuckert S, Cursiefen S, Tettenborn B, et al. Natalizumab reduces clinical and MRI disease activity in second line treatment of relapsing remitting multiple sclerosis: results of a multicenter study. Poster 05.128. 61st Annual Meeting of the American Academy of Neurology. Seattle, Washington, 2009. 35. Bates D, Bartholome E, Pace A, Hyde R, Hotermans G. Effect of natalizumab on relapse outcomes in patients with relapsing MS who experience MRI activity during treatment. Poster 05.135. 61st Annual Meeting of the American Academy of Neurology. Seattle, Washington, 2009. 36. Zivadinov R, Dwyer MG, Bergsland N, Hussein S, Cox J, Durfee J, et al. Natalizumab (Tysabri) promotes remyelination in patients with multiple sclerosis. A voxel-wise magnetization transfer imaging casecontrol study. Poster 03.071. 61st Annual Meeting of the American Academy of Neurology. Seattle, Washington, 2009. 37. Munschauer F, Giovannoni G, Lublin F, O’Connor P, Phillips JT, Polman C. et al. Sustained improvement in physical disability with natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis. Poster 06.131. 61st Annual Meeting of the American Academy of Neurology. Seattle, Washington, 2009.

NATALIZUMAB IN MULTIPLE SCLEROSIS Summary. Introduction and development. Natalizumab is a monoclonal antibody targeted against alpha-4 integrin that has proved to be very effective in the treatment of multiple sclerosis. The results of clinical trials published to date show a significant reduction in the rate of outbreaks and a decrease in the progression of the disability and of the disease activity as measured by means of magnetic resonance imaging. Natalizumab is well tolerated, although severe side effects have been reported that have conditioned its use as a second-line drug for the treatment of multiple sclerosis in patients who do not respond to conventional immunomodulators. Conclusions. The latest data in patients with these characteristics continue to show that natalizumab still offers a very good effectiveness and safety profile. This review examines the latest data on the response to natalizumab in patients who fail to respond to therapy with conventional drugs. [REV NEUROL 2009; 49: 265-9] Key words. Effectiveness. Immunomodulators. Integrin. Multiple sclerosis. Natalizumab. Progressive multifocal leukoencephalopathy.

REV NEUROL 2009; 49 (5): 265-269

269