Objetivos del encuentro

El Segundo Congreso Europeo de LAM es un encuentro internacional que tiene como propósito obtener una visión de los nuevos resultados de la investigación y el intercambio de estos con la comunidad de pacientes con objetivos educativos. Trabajando juntos para aumentar el conocimiento y los recursos de esta enfermedad minoritaria. Nuestra propuesta es un nuevo reto para los pacientes y la comunidad de profesionales: el Congreso busca la excelencia científica desde una visión integral centrada en los intereses del paciente combinados con metas educativas, para mejorar no solamente la práctica clínica sino que también la vida diaria de los pacientes. El Segundo Symposium Europeo de LAM se integra en el programa de actividades del Año de las Enfermedades Respiratorias Minoritarias de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica.

Objectives of the meeting

The Second European LAM Conference is an international meeting with the purpose of getting insights into the new results of research and sharing with patient’s community and educational objectives. Working together for increasing knowledge and resources for this rare disease. Our proposal is a new challenge for patients and the professional community: the conference seeks scientific excellence from a comprehensive view focused on patient’s interests in combination with educational goals not only for clinical practice but also for daily patient’s life. This Second LAM Conference is integrated with the Rare Respiratory Disease Year’s activities program by SEPAR (Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery).

Comité del Congreso Eusebi Chiner, MD PhD General de SEPAR, Hospital Universitario San Juan, Alicante Conference Commitee Secretario Secretary of SEPAR, Hospital Universitario San Juan, Alicante Estrella Fernández, MD PhD Presidenta del Comité de Congresos de SEPAR, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia President of SEPAR Congress Committee, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia

Beatriz Lara, MD Coordinadora del Año SEPAR 2012 de las Enfermedades Respiratorias Minoritarias, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida Coordinator of the SEPAR 2012 Year of Rare Respiratory Diseases, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida

Antonio Román, MD Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona

Mª Luz Vila Presidenta de la AELAM y Coordinadora del Año SEPAR 2012 de las Enfermedades Respiratorias Minoritarias, Vigo President of AELAM and Coordinator of the SEPAR 2012 Year of Rare Respiratory Diseases, Vigo

Claudia Delgado Directora del FEDER, Federación Española de Enfermedades Raras, Madrid Director of FEDER, Spanish Federation of Rare Diseases, Madrid

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Schedule

FRIDAY 28 SEPTEMBER 2012

16.00/18.00

Clinical Insights of LAM Session Chairs: E Henske and P Ussetti

16.00/16.30

Lessons from LAM F McCormack LAM Guidelines for doctors and patients, what is the next step? V Cottin Clinical and Cellular Phenotyping in LAM: identification of Patient and LAM Cell Subtypes J Moss Discussion

16.30/17.00 17.00/17.30 17.30/18.00 18.00/18.30

Welcome and Inaugural Act Mayor of Barcelona, Honorable Mr Xavier Trias President of SEPAR, MD PhD Pilar de Lucas President of AELAM and Coordinator of SEPAR 2012 ERM Year, Mrs Mª Luz Vila

18.30/20.00

Ongoing Actions for Patients: Session Chairs: ML Vila and I Bassi

18.30/18.45

19.30/20.00

Spanish handbook for LAM patients A Romero and M Lupon Spanish registry of LAM ISCIII-SEPAR A Casanova European LAM Federation I Bassi Discussion

20.00

Welcome Cocktail

09.00/13.00

Biology of LAM Session Chairs: J Moss and MA Pujana

09.00/09.30

10.30/11.00

Metastatic properties and cellular origin of LAM MA Pujana Genetics of LAM, TSC mutations E Henske mTOR signaling and future treatments F McCormack Discussion

11.00/11.30

Coffee Break

11.30/12.00

12.30/13.00

Vascular effects of Estrogens C Hermenegildo Animal model in LAM V Krymskaya Discussion

13.00/14.30

Lunch

14.30/16.30

Ongoing LAM Trials: The Future Hope for Patients Session Chairs: V Krymskaya and A Roman

14.30/15.00

16.00/16.30

Doxycycline S Johnson Sirolimus and Letrozol F McCormack Sirolimus and Hydroxychloroquine E Henske Discussion

16.30/17.00

Coffee Break

17.00/18.15

Lung Transplantation as Last Step Today and Reparation for Tomorrow. Session Chairs: B Lara and S Johnson

17.00/17.30

18.00/18.15

Lung Transplantation in LAM A Román Lung Regeneration R Farré Discussion

18.15/18.45

Close

18.45/19.00

SATURDAY 29 SEPTEMBER 2012

19.00/19.30

09.30/10.00 10.00/10.30

12.00/12.30

15.00/15.30 15.30/16.00

17.30/18.00

6

Iris Bassi

Presidenta de LAM Italia

Federación Europea de LAM Viernes, 28 de septiembre de 2012 19.00-19.30h Acciones en curso para pacientes

La Dra. Iris Bassi se graduó en Lengua y Literatura Extranjeras en la Universidad “Ca’ Foscari” de Venecia en 1993. Desde su graduación trabajó en Relaciones Internacionales de Negocios. En 1997 fundó su propia compañía especializada en la comercialización y exportación. Su negocio le ha llevado a viajar por todo el mundo durante las últimas décadas. En septiembre de 2007 fue diagnosticada de LAM. En 2008 organizó el primer Encuentro Nacional de LAM en Italia, en 2009 fundó LAM Italia Onlus, y en 2010 organizó la primera Conferencia Europea de LAM en Italia. Desde 2011 se dedica al proyecto de la formación de la Federación Europea de LAM, cuyo objetivo es acelerar la investigación y la búsqueda de un tratamiento eficaz para la LAM en la Unión Europea.

La misión de la Federación Europea de LAM es dar soporte a las organizaciones europeas de pacientes con LAM, y asegurar que las asociaciones estén capacitadas para coordinar su investigación, poner en práctica la planificación nacional e internacional entre los estados miembros y promover la investigación de LAM como una prioridad de salud pública en Europa. El objetivo de la Federación es transformar esa visión en acción, permitiendo que la Federación supervise la creación de una sólida red europea de LAM. La Federación será la responsable de implicar y coordinar a todas las organizaciones europeas de pacientes LAM, la profesión médica e instituciones relacionadas con la salud. La Federación apoyará la creación de estrechos lazos de colaboración que faciliten el intercambio de información especializada, el acceso a un diagnóstico precoz de las mujeres europeas con LAM, el establecimiento de centros especializados en LAM, promover y financiar ensayos clínicos con el fin de acceder a los posibles nuevos tratamientos. Esta Segunda Conferencia Europea de LAM confirma que vamos por el buen camino, permitiendo y reforzando la colaboración y coordinación en toda Europa.

IRIS BASSI President of LAM Italia European LAM Federation. Friday 28th September 2012. 19.00-19.30h. Ongoing actions for patients.

CURRICULUM VITAE Dr. Iris Bassi graduated in Foreign Languages and Literature from the University “Ca’ Foscari” of Venice in 1993. Since graduation Dr. Bassi worked in international business relation. In 1997 she established her own independent company specialized in marketing and export. Her business led her to travel around the world during the past decades. In September 2007 she was diagnosed with LAM. In 2008 she organized the first national LAM Meeting in Italy, in 2009 she founded LAM Italia Onlus, and in 2010 she organized the First European LAM Conference in Italy. Since 2011 she is engaged in the in the Project of the formation of the European LAM Federation, which aims to accelerate the research of an effective treatment for LAM in the EU.

ABSTRACT The vision of the European LAM Federation is seen as the umbrella for European LAM Patient organizations, and will ensure patient groups are enabled to coordinate their research, implement national and international planning among member states and promote LAM research as a public health and research priority in Europe. The Federation’s aims are to transform the vision into action by enabling the Federation to oversee the building of a strong European LAM network. The Federation will be responsible for involving and coordinating all European LAM patient organizations, the medical profession, appropriate health institutions and industry. The Federation will support the building of strong, collaborative relationships which will facilitate appropriate information sharing, access to early diagnosis for European women with LAM, the establishment of LAM clinics and care centers and will set up and fund appropriate clinical trials with a view to access to potential new treatments. This Second European LAM Conference confirms that we are on the right track, enabling and strengthening collaboration and coordination Europe wide.

Álvaro Casanova MD

Departamento de Neumología Hospital Universitario del Henares. Madrid

Registro español de LAM ISCIII – SEPAR Viernes, 28 de septiembre de 2012 18.45-19.00h Acciones en curso para pacientes

El Dr. Álvaro Casanova Espinosa finalizó sus estudios de Medicina en la Universidad de Cádiz. Realizó la residencia en neumología en el Hospital Universitario de la Princesa en Madrid entre los años 2002 y 2006. Su actividad principal e investigación clínica se centra en las enfermedades pulmonares intersticiales y enfermedades respiratorias minoritarias, tales como la linfangioleiomiomatosis y la fibrosis pulmonar idiopática. Desde 2008 trabaja en el Servicio de Neumología del Hospital Universitario del Henares. Es Médico Asesor y miembro activo de AELAM, Asociación Española de Linfangioleiomiomatosis. Es Coordinador del Registro Español de LAM.

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad poco frecuente que afecta a mujeres jóvenes en edad fértil. En la presentación se resumirán los datos publicados en el año 2009 procedentes del primer registro español de LAM que incluyó 72 pacientes. Además, se describirá el proyecto de creación de un registro de varias enfermedades respiratorias minoritarias entre las que se encuentra la LAM, dentro del Registro Nacional de Enfermedades Raras impulsado por el Instituto de Salud Carlos III, a través del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras-IIER en el que la SEPAR colabora mediante un convenio entre ambas instituciones. Se pretende mantener actualizado un censo, fiable y lo más completo posible que permita elaborar planes sanitarios y facilitar el desarrollo de la investigación en nuestro país.

ÁLVARO CASANOVA, MD Pulmonology Department. Hospital Universitario del Henares. Madrid Spanish registry of LAM ISCIII - SEPAR. Friday 28th September 2012. 18.45–19.00h Ongoing actions for patients. CURRICULUM VITAE Dr Álvaro Casanova Espinosa completed medical school at the Universtity of Cádiz (Spain). He did his pulmonary medicine residency at the Hospital Universitario de La Princesa in Madrid (Spain) between 2002 and 2006. His main interest and clinical research lies in interstitial lung diseases and in “orphan” pulmonary diseases, including lymphangioleiomyomatosis and idiopathic pulmonary fibrosis. Since 2008 he works in the pulmonology department at the Hospital Universitario del Henares in Madrid. He is the medical advisor and an active member of the Spanish Society of Lymphangioleiomyomatosis (AELAM). He is the coordinator of the Spanish registry of LAM. ABSTRACT LAM is a rare disease that affects young women. At 2009 the first results of Spanish Re-gistry of LAM were published with a total of 72 cases, those results will be summarized at the speach. And besides, a new project of development of a registry of several respiratory rare diseases registries including LAM and integrated at National Registry os of Rare Disease founded by the Instituto de Salud Carlos III represented by Instituto de Investigación de Enfermedades Raras-IIER and supported by the SEPAR (Spanish Society of Pulmonology) will be described.

Vincent Cottin MD, PhD

Hôpital Cardiovasculaire et Pneumologique Louis Pradel, Bron, Francia

Pautas de LAM para doctores y pacientes, ¿cuál es el siguiente paso? Viernes, 28 de septiembre de 2012 16.30-17.00 Perspectivas clínicas de la LAM Vincent Cottin es Profesor de Medicina Respiratoria en la Claude Bernard University Lyon I (France), y consultor y especialista en el Centro Nacional de Referencia de Enfermedades Pulmonares Raras, en Lyon, Francia (Director, Pr J.F. Cordier). También es miembro de la unidad de investigación UMR 754 (Director, Pr J.F. Mornex). Su línea de investigación incluye a las enfermedades pulmonares raras o también llamadas huérfanas, entre las que se encuentra la linfangioleiomiomatosis. Como secretario de la ERS Task Force ha contribuido a la última guía de práctica clínica de LAM. Recientemente ha publicado el primer estudio sobre hipertensión pulmonar en pacientes con Linfangioleiomiomatosis. Ha participado en numerosos estudios del Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies « Orphelines » Pulmonaires (GERM«O»P), y ha contribuido a la descripción de la la combinación de fibrosis pulmonar y enfisema. El Profesor V. Cottin es editor jefe de la European Respiratory Review, y editor asociado de la European Respiratory Journal and of Respiration. Ha presidido de 2009 a 2012 la Clinical Assembly of the European Respiratory Society, y es miembro del Comité Científico de la Société de Pneumologie de Langue Française. Ha publicado numerosos artículos en el campo de las enfermedades respiratorias minoritarias.

Las guías de práctica clínica son especialmente útiles en pacientes con linfangioleiomiomatosis (LAM), una enfermedad respiratoria minoritaria asociada a una significativa morbilidad y que puede llevar a muchas pacientes a sufrir complicaciones fallo pulmonar y, finalmente, trasplante pulmonar. Sin embargo, el proceso de desarrollo de la guía se ve obstaculizada por la poca frecuencia de la enfermedad que limita la experiencia personal de cualquier clínico y el nivel de evidencia disponible en la literatura. En 2010, se elaboró y editó la primera normativa internacional gracias a la dedicación de la European Respiratory Society Task Force (Eur Respir J 2010; 35: 14–26). Esta guía involucró a un grupo de expertos en LAM así como expertos en patología, radiología torácica, esclerosis tuberosa, angiomiolipoma y esclerosis tuberosa, y trasplante. Fueron tratados todos los aspectos para el correcto tratamiento de las pacientes, incluyendo criterios diagnósticos, pruebas adecuadas, consejos para las pacientes y tratamiento de las manifestaciones pulmonares, pleurales y renales de la enfermedad de forma estructurada en función del grado de evidencia, solidez y consenso. Desde la publicación de esta guía de práctica clínica, ha habido un gran progreso en diferentes campos, el tratamiento de las manifestaciones pulmonares y pleurales de LAM con inhibidores de mTOR, la medición de los niveles séricos del factor de crecimiento endotelial vascular D (VEGF-D) que facilitan el diagnóstico de LAM, el tratamiento de la enfermedad pleural, etc. Actualmente, está siendo elaborada una revisión por un grupo de expertos bajo la coordinación de la American Thoracic Society, que proporcionarán una actualización de la guía previa, con las recomendaciones de la European Respiratory Society.

VINCENT COTTIN, MD, PhD Hôpital Cardiovasculaire et Pneumologique Louis Pradel, Bron, France LAM Guidelines for doctors and patients, what is the next step? Friday 28th September 2012. 16.30–17.00h Clinical Insights of LAM CURRICULUM VITAE Vincent Cottin is Professor of respiratory medicine at the Claude Bernard University Lyon I (France), and consultant and specialist at the National Reference Centre for Rare Pulmonary Diseases, in Lyon, France (Head, Pr J.F. Cordier). He is also a member of the research unit UMR 754 (Director, Pr J.F. Mornex). His research thematic include rare and so-called orphan pulmonary diseases, including lymphangioleiomyomatosis. He has contributed as secretary of the task force to the recent ERS international guidelines on lymphangioleiomyomatosis. Recently, he has published the first study on confirmed pulmonary hypertension in patients with lymphangioleiomyomatosis . He has participated to numerous studies of the Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies «Orphelines» Pulmonaires (GERM«O»P), and has contributed to the individualization of the combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome. Pr.V. Cottin is chief editor of the European Respiratory Review, Associate Editor of the European Respiratory Journal and of Respiration. He has chaired the Clinical Assembly of the European Respiratory Society from 2009 to 2012, and is a member of the scientific committee of the Société de Pneumologie de Langue Française. He has published widely in the field of rare pulmonary diseases. ABSTRACT Practice guidelines are particularly useful in patients with lymphangioleiomyomatosis (LAM), a rare lung disease associated with significant morbidity and which can lead to a number of complications and eventually respiratory failure and lung transplantation or death. However, the process of guideline development is hampered by the rarity of disease that limits the personal experience of any clinician and the level of evidence available in the literature. In 2010, the first international guidelines were produced and published by a dedicated task force from the European Respiratory Society (Eur Respir J 2010; 35: 14–26). The guidelines involved a group of experts in LAM as well as experts in pathology, chest imaging, tuberous sclerosis, angiomyolipoma and tuberous sclerosis, and transplantation. All aspects of management were addressed, including diagnostic criteria, appropriate investigations, advice for patients, and treatment of lung, pleural and renal manifestations of disease. The strength of recommendations, the level of evidence, and the degree of agreement, were graded. Since the publication of these guidelines, progresses have been made in a number of domains, including treatment with mTOR inhibitors of lung and pleural manifestations of LAM, the measurement of the serum level of vascular endothelial growth factor-D (VEGF-D) to contribute to the diagnosis of LAM, management of pleural disease, etc. Guidelines are currently being produced by a group of experts under the coordination of the American Thoracic Society, which are expected to provide an update and refinement of the previous European Respiratory Society recommendations.information sharing, access to early diagnosis for European women with LAM, the establishment of LAM clinics and care centers and will set up and fund appropriate clinical trials with a view to access to potential new treatments. This Second European LAM Conference confirms that we are on the right track, enabling and strengthening collaboration and coordination Europe wide.

Ramón Farré PhD

CIBERES. Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona.

Regeneración del pulmón Sábado, 29 de septiembre de 2012 17.30-18.00 El Trasplante de Pulmón como último paso en la actualidad y la reparación para el mañana Ramón Farré es Profesor de Fisiología en la Unidad de Biofísica y Bioingeniería en la Escuela de Medicina de la Universidad de Barcelona, y Coordinador del Área de Bioingeniería y Patobiología Pulmonar, Cardiovascular y Renal del Instituto de Investigación Biomédica August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Su investigación está centrada en la patofisiología de las enfermedades respiratorias, tanto a nivel celular como sistémico, y en aspectos tecnológicos relacionados con el diagnóstico y tratamiento de enfermedades respiratorias. Actualmente es editor asociado de la European Respiratory Journal.

Muchas enfermedades respiratorias derivan en un daño irreversible de la estructura pulmonar, siendo el trasplante de pulmón la única indicación terapéutica cuando la enfermedad está muy avanzada. Sin embargo, el éxito del trasplante de pulmón es limitado, debido principalmente a la escasez de donantes de pulmón y a la incidencia de respuestas aloinmunes causadas por las diferencias entre los antígenos del donante y del receptor. De hecho, el índice de supervivencia en pacientes con trasplante pulmonar a los 5 años está en torno al 50%. La escasez de donantes de pulmón requiere abordar una estrategia que aumente la disponibilidad de órganos viables para trasplante. Este problema se ve realzado por el envejecimiento progresivo de la población, que ha alargado las listas de espera para trasplante de pacientes con enfermedad respiratoria severa. La biofabricación de pulmones podría ser una alternativa terapéutica prometedora, pero la investigación actual se encuentra en estadios iniciales y es preciso un esfuerzo científico muy intensivo. Dada la gran complejidad del pulmón, la estructura más adecuada para reconstruir el órgano parece ser su matriz extracelular natural, ya que el pulmón descelularizado mantiene su arquitectura tridimensional, sus propiedades mecánicas, su composición bioquímica, así como su microvasculatura nativa original. Las células madre son una fuente óptima para recelularizar la estructura pulmonar, dada su disponibilidad ilimitada y su potencial de proliferación y diferenciación. Hay evidencias de que la diferenciación de las células madre en linajes específicos depende en gran medida de la interacción mecánica de las células con la estructura de soporte y de la tensión mecánica a la que las células están expuestas. Por lo tanto, reconstruir el micro/nano-ambiente mecánico del pulmón in vivo sería un procedimiento útil para la fabricación bioartificial de pulmones funcionales mediante la recelularización de la estructura del órgano con células madre.

RAMÓN FARRÉ, PHD CIBERES. Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona Lung Regeneration. Saturday 29th of September 2012. 17.30-18.00h Lung Transplantation as last step today and reparation for tomorrow. CURRICULUM VITAE Ramon Farré is Professor of Physiology at the Unit of Biophysics & Bioengineering of the School of Medicine of UB and Coordinator of the Area “Respiratory, cardiovascular and renal pathobiology and bioengineering” of the August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS). His research is focused on the pathophysiology of respiratory diseases, both at cell and systemic level, and on the technological aspects related with the diagnosis and therapy of respiratory diseases. He is currently Associate Editor of the European Respiratory Journal. ABSTRACT Major respiratory diseases result in irreversible structural lung damage, with lung transplantation as the only therapeutic indication when the disease reaches an advanced progression. However, the success of lung transplantation is limited, mainly due to the scarcity of lung organ donors and the incidence of alloimmune responses caused by disparities between the donor’s and recipient’s human antigens. In effect, the 50% survival rate of patients after lung transplantation is currently restricted to around 5 years. The shortage of donor lungs therefore requires a strategy that would increase the availability of suitable organs for transplantation. This problem is enhanced by the progressive ageing of the population, which has lengthened the waiting lists of patients with severe respiratory diseases. Bioengineered lungs thus offer a promising therapeutic alternative, but current research is very much in the preliminary stages and intensive scientific efforts are therefore required. Given the great structural complexity of the lung, the optimal starting scaffold for rebuilding the organ appears to be its natural extracellular matrix, as the decellularized lung maintains the organ’s 3-D architecture, mechanical properties and biochemical composition, as well as the native microvasculature of the original tissue. Stem cells are an optimal source for recellularizing the lung scaffold, given their unlimited availability and their potential for proliferation and differentiation. There is growing evidence that differentiation of stem cells into specific lineages is critically dependent on cell-scaffold mechanical interplay and the mechanical stresses to which the cells are exposed. Accordingly, recreating the in vivo mechanical micro/nanoenvironment is a useful procedure for the bioartificial fabrication of functional lungs by recellularizing the organ scaffold with stem cells.

Elisabeth Henske MD

Brigham and Women’s Hospital, Boston. USA

La genética de la LAM, Mutaciones TSC Sábado, 29 de septiembre de 2012 09.30-10.00h Biología de la LAM Sirolimus y Hidroxicloroquina Sábado, 29 de septiembre de 2012 15.30-16.00h Ensayos clínicos en curso para LAM, una esperanza para las pacientes Dra. Elizabeth (Lisa) Petri Henske es la Directora Fundadora del Center for LAM Research and Clinical Care at the Brigham and Women’s Hospital. También es profesora de Medicina en Harvard Medical School, Miembro Asociado del Broad Institute of MIT and Harvard, y oncóloga clínica en el Dana-Farber Cancer Center, en Boston. La Dra. Henske se graduó summa cum laude por la Universidad de Yale en Biofísica Molecular y Bioquímica. Recibió su título de médico en Harvard Medical School y completó su residencia en Medicina Interna y Beca en Hematología / Oncología en el Hospital General de Massachusetts. Es miembro de la American Society of Clinical Investigation y la Asociación de Médicos Americanos. Es miembro electo de la Junta de Directores de la Tuberous Sclerosis Alliance, donde preside el Consejo Asesor Profesional. Ella es ex presidenta de la sección de estudios del NIH y anterior Presidenta del Department of Defense Integration Panels. La Dra. Henske ha recibido numerosos premios por su investigación, entre ellos The LAM Foundation Scientific Advancement Award, the Tuberous Sclerosis Alliance Manuel Gómez Award a la “extraordinaria labor científica y humanitaria para encontrar una cura a la esclerosis tuberosa”, y el Medtronic Prize for the Society for Women’s Health Research por “un destacado científico cuyo trabajo ha conducido o conducirá directamente a la mejora de la salud de la mujer”. La investigación actual de la Dra. Henske se centra en los mecanismos celulares y bioquímicos por los que las mutaciones en los genes TSC dan lugar a la Linfangioleiomiomatosis.

El papel de la autofagia en la patogénesis y tratamiento de la LAM: La linfangioleiomiomatosis (LAM) se asocia a mutaciones en el gen TSC2. La esclerosis tuberosa (TSC del inglés Tuberous Sclerosis Complex) es un síndrome supresor tumoral caracterizado por tumores benignos en múltiples órganos, incluyendo el cerebro y los riñones. Los tumores asociados a TSC presentan hiperactivación de mTORC1, el cual es un inhibidor directo de la autofagia. La autofagia puede promover o inhibir la tumorigénesis, en función del contexto celular. En un trabajo publicado recientemente (Parkhitko et al. PNAS 2011) hemos descrito que las células deficientes en TSC2 presentan niveles inferiores de autofagia basal o inducida por estrés, a juzgar por la disminución de autofagosomas mediante microscopia electrónica, un descenso de 5 veces en los niveles de procesamiento de LC3 y un aumento de 3 veces en la acumulación de p62/SQSTM1 (sequestosome 1). p62/SQSTM1 destina proteínas hacia el autofagosoma y posteriormente es degradada. Altos niveles de p62/SQSTM1 fueron evidentes en angiomiolipomas y células LAM, lo que sugiere bajos niveles de autofagia en lesiones humanas. El tratamiento de células deficientes en TSC2 con inhibidores de mTOR (rapamicina o Torin1) redujo p62/SQSTM1 y aumentó el procesamiento de LC3, lo que indica la inducción de autofagia. In vivo, la combinación de la inhibición de mTORC1 (con rapamicina) y de autofagia (con cloroquina, aprobado por la FDA) mostró más eficacia que cualquier tratamiento individual en la inhibición del crecimiento de tumores de xenoinjertos con células deficientes en TSC2 y en el desarrollo espontáneo de tumores renales en ratones Tsc2+/-. La pérdida de un alelo de Beclin1, que en sí es un gen supresor tumoral, prácticamente bloqueó la formación macroscópica de tumores renales en ratones Tsc2+/-. En función de estos resultados, proponemos que la inhibición conjunta de mTORC1 y autofagia, utilizando fármacos aprobados por la FDA, será eficaz en el tratamiento de TSC y LAM. En un trabajo no publicado, hemos definido el mecanismo de dependencia de la autofagia empleando perfiles metabolómicos. Este estudio ha puesto de manifiesto vías de señalización metabólicas específicas, con dianas terapéuticas, bajo las cuales células deficientes en TSC2 (pero no las que expresan TSC2 normalmente) resultan “adictas” cuando se inhibe la autofagia. Estos datos proporcionan la prueba conceptual de que las células deficientes en TSC2 pueden ser tratadas de forma específica mediante la combinación de inhibidores de la autofagia y ciertas vías metabólicas compensatorias, sin el uso de un inhibidor de mTORC1. Estos resultados podrían tener implicaciones importantes en LAM proporcionando una alternativa terapéutica a rapálogos y otros inhibidores de mTORC1.

ELISABETH HENSKE, MD Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA. Genetics of LAM, TSC mutations. Saturday 29th September 2012. 09.30-10h. Biology of LAM. Sirolimus and Hydroxychloroquine. Saturday 29th September 2012. 15.30-16h. Ongoing LAM trials: The future hope for patients. CURRICULUM VITAE Dr. Elizabeth (Lisa) Petri Henske is the Founding Director of the Center for LAM Research and Clinical Care at the Brigham and Women’s Hospital. She is also Professor of Medicine at Harvard Medical School, an Associate Member of the Broad Institute of MIT and Harvard, and a practicing medical oncologist at the Dana-Farber Cancer Center, in Boston. Dr. Henske graduated summa cum laude from Yale University, where she majored in Molecular Biophysics and Biochemistry. She received her MD degree from Harvard Medical School and completed her Residency in Internal Medicine and Fellowship in Hematology/Oncology at the Massachusetts General Hospital. She is a member of the American Society of Clinical Investigation and the Association of American Physicians. She is an elected member of the Board of Directors of the Tuberous Sclerosis Alliance, where she chairs the Professional Advisory Board. She is past Chair of an NIH Study Section and past Chair of three Department of Defense Integration Panels. Dr. Henske has received numerous awards for her research, including The LAM Foundation Scientific Advancement Award, the Tuberous Sclerosis Alliance Manuel Gomez Award for “extraordinary scientific and humanitarian efforts to find a cure for Tuberous Sclerosis,” and the Medtronic Prize from the Society for Women’s Health Research for “an outstanding scientist whose work has led or will lead directly to the improvement of women’s health.” Dr. Henske’s current research is focused on the cellular and biochemical mechanisms through which mutations in the TSC genes lead to LAM. ABSTRACT The Role of Autophagy in the Pathogenesis and Treatment of LAM: LAM is associated with mutations in the TSC2 gene. Tuberous sclerosis complex (TSC) is a tumor suppressor syndrome characterized by benign tumors in multiple organs, including the brain and kidney. TSC-associated tumors have hyperactivation of mTORC1, which is a direct inhibitor of autophagy. Autophagy can either promote or inhibit tumorigenesis, depending on the cellular context. In recently published work (Parkhitko et al. PNAS 2011) we found that TSC2-null cells have decreased basal and stress-induced autophagy levels, as judged by decreased autophagosomes by electron microscopy, a 5-fold decrease in levels of LC3 cleavage and a 3-fold increase in the accumulation of p62/SQSTM1 (sequestosome 1). p62/SQSTM1 targets proteins to the autophagosome and is then degraded. High levels of p62/SQSTM1 were evident in angiomyolipomas and LAM cells, suggesting low levels of autophagy in human lesions. Treatment of TSC2-null cells with mTOR inhibitors (Rapamycin or Torin1) reduced p62/SQSTM1 and increased LC3 cleavage, indicating autophagy induction. In vivo, combining mTORC1 inhibition (with Rapamycin) with autophagy inhibition (with Chloroquine, which is FDA-approved) was more effective than either treatment alone in inhibiting the growth of TSC2-null xenograft tumors and the development of spontaneous renal tumors in Tsc2+/- mice. Loss of one allele of Beclin1, which is itself a tumor suppressor gene, almost completely blocked macroscopic renal tumor formation in Tsc2+/- mice. Based on these findings, we hypothesize that dual targeting of mTORC1 and autophagy, using FDA-approved drugs will have efficacy in the treatment of TSC and LAM. In unpublished work, we have further defined the mechanism of the autophagy dependence using metabolomic profiling. This has revealed specific, targetable compensatory metabolic pathways upon which TSC2-deficient cells, but not TSC2-expressing cells, become “addicted” when autophagy is inhibited. These data provide proof-of-concept that TSC2-deficient cells can be therapeutically targeted with the combination of inhibitors of autophagy and key compensatory metabolic pathways, without the use of an mTORC1 inhibitor. These results may have critical translational implications in LAM by providing a therapeutic alternative to Rapalogs and other mTORC1 inhibitors.

Carlos Hermenegildo PhD

INCLIVA Fundación Investigación Hospital Clínico de Valencia

Efectos vasculares de los estrógenos Sábado, 29 de septiembre de 2012 11.30-12.00h Biología de la LAM

Carlos Hemenegildo se licenció en Medicina y Odontología en la Universidad de Valencia en 1990 y se doctoró en la misma universidad con el proyecto: el papel del protein kinasa C y el estrés oxidativo en la neuropatía diabética experimental. Ha trabajado como jefe del grupo de investigación del Hospital Clínico de Valencia durante ocho años y actualmente es el jefe del grupo de investigación INCLIVA del mismo hospital. Además es profesor asociado del departamento de Fisiología de la Universidad de Valencia con más de 25 publicaciones en los últimos 5 años.

Los estrógenos tienen efectos sobre la función y enfermedad cardiovascular. El impacto de la exposición a los estrógenos en la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares ha sido muy discutida durante la última década. Sin embargo no hay duda de que los estrógenos tienen efectos importantes en la fisiología y la fisiopatología vascular, con potenciales implicaciones terapéuticas. Entre ellos, modulan la función vascular, la angiogénesis, la respuesta inflamatoria, el metabolismo y la supervivencia de células madre, y el desarrollo de la hipertrofia del músculo liso. Los estrógenos propician estos efectos en el sistema cardiovascular por activación de receptores de estrógenos clásicos (ER_ y ER`) y el receptor de estrógenos acoplado a la proteína-G (GPER), que pueden alterar la transcripción de genes en el núcleo o de forma aguda activar diferentes vías de señalización en el citosol. La genómica y los efectos no genómicos de los estrógenos sobre las células vasculares y su relación con la fisiología se revisará, con especial énfasis en su posible implicación con la fisiopatología de la linfangioleiomiomatosis (LAM).

CARLOS HERMENEGILDO,PHD INCLIVA Fundación Investigación Hospital Clínico de Valencia. Vascular effects of Estrogens. Saturday 29th September 2012. 11.30–12.00h. Biology of LAM. CURRICULUM VITAE Carlos Hermenegildo obtained his degree in Medicine and Dentistry in 1990 at Valencia University and then his PhD-study title: Role of protein kinase C and oxidative stress experimental diabetic neuropathy. He worked as Head Research Group of Fundación de Investigación del Hospital Clínico Universitario de Valencia during eight years and nowadays he is the Head Research Group: INCLIVA at the same hospital and associated teacher of Physiology Department at Universidad de Valencia with more than 25 published papers in last five years. ABSTRACT Estrogen has a number of effects on cardiovascular function and disease. The impact of estrogen exposure in preventing or treating cardiovascular disease has been controversial for the last decade. But it is clear that estrogens have important effects on vascular physiology and pathophysiology, with potential therapeutic implications. Among them, estrogen modulates vascular function, angiogenesis, inflammatory responses, metabolism and stem cell survival, and the development of smooth muscle hypertrophy. Estrogen mediates these effects on the cardiovascular system by activation of classical estrogen receptors (ER_ and ER`) and the G-protein coupled estrogen receptor (GPER), which can alter gene transcription in the nucleus or acutely activate different signaling pathways in the cytosol. The genomic and the non-genomic effects of estrogens on vascular cells and its relationship with physiology will be revised, with special emphasis on its potential implication with lymphangioleiomyomatosis (LAM) pathophysiology.

Simon Johnson MD

Nottingham University Hospital, UK

Doxiciclina Sábado, 29 de septiembre de 2012 14.30-15.00h Ensayos clínicos en curso para LAM, una esperanza para las pacientes Simon Johnson es Profesor de Medicina Respiratoria en la University of Nottingham, UK. Ha desarrollado interés en LAM cuando se formaba con Anne Tattersfield en 1993. Su grupo de investigación trabaja sobre las proteínas responsables de causar daño pulmonar en enfermedades pulmonares crónicas, incluyendo la LAM. Es Director del National Centre for LAM en Nottingham y también medico asesor de LAM Action, especialista clínico asesor de Tuberous Sclerosis Association, y miembro de The LAM Foundation basic science board, LAM Treatment Alliance Scientific Integration Task Force y co-Presidente de la European Respiratory Society Task Force on LAM.

Las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) son enzimas que pueden degradar la matriz extracelular y también liberar factores de crecimiento, promover la angiogénesis, la metástasis y activar las vías de señalización. Las MMPs han estado implicadas en la destrucción pulmonar en LAM y están presentes en la sangre de pacientes con LAM en mayor medida que en personas sin la enfermedad. El tejido pumonar de pacientes con LAM expresa MMPs y otras enzimas que digieren proteinas demostrándose con la combinación de inmunohistoquímica y zimografía in situ. Además, la activación de estas enzimas es cuantificable en la sangre periférica de pacientes con LAM. En vista de estos hallazgos hemos iniciado un ensayo clínico con doxiciclina, antibiótico del grupo de las tetraciclinas, con efectos inhibidores sobre las MMps para determinar si el uso de doxiciclina evitaría la destrucción del pulmón y preservaría la función pulmonar en mujeres con LAM. Actualmente estamos realizando un estudio aleatorio doble ciego y controlado con placebo sobre la doxiciclina para la Linfangioleiomiomatosis. La variable primaria del estudio es el cambio en el valor de FEV1 durante 2 años comparando a las pacientes que toman doxiciclina con aquellas que toman placebo. Como variables secundarias se incluyen los efectos en otros parámetros de la función pulmonar, calidad de vida, test de la marcha de los 6 minutos, expresión de MMP y otros biomarcadores. El estudio se cerrará en marzo de 2013 entonces se publicarán los resultados y según convenga se realizarán formulaciones para estudios de seguimiento.

SIMON JOHNSON, MD Nottingham University Hospital, UK. Doxycycline. Saturday 29th September 2012. 14.30-15.00h. Ongoing LAM Trials: The future hope for patients. CURRICULUM VITAE Simon Johnson is Professor of Respiratory Medicine at the University of Nottingham, UK. He has developed an interest in LAM when training with Anne Tattersfield in 1993. His research group works on proteins responsible for causing lung damage in chronic respiratory diseases including LAM. He is Director of the National Centre for LAM in Nottingham and is also medical advisor to LAM Action, specialist clinical advisor to the Tuberous Sclerosis Association, a member of the LAM Foundation basic science board, the LAM Treatment Alliance Scientific Integration Task Force and was co-chair of the European Respiratory Society Task Force on LAM. ABSTRACT Matrix metalloproteinases (MMPs) are enzymes which can degrade extracellular matrix and also release growth factors, promote angiogenesis, metastasis and activate signalling pathways. MMPs have been implicated in the lung destruction in LAM and are present to a greater degree in the blood of patients with LAM than people without the disease. Lung tissue from patients with LAM expresses MMPs and other protein digesting enzymes as shown by a combination of immunohistochemistry and in situ zymography. Further, activation of these enzymes is measurable in peripheral blood of patients with LAM. In view of these findings we have undertaken a clinical trial of the doxycycline, a tetracycline antibiotic, with inhibitory effects on MMPs to determine if using doxycycline would prevent lung destruction and preserve lung function in women with LAM. We are currently performing a randomised double blind, placebo controlled trial of doxycycline for lymphangioleiomyomatosis. The primary endpoint of the study is rate of change of FEV1 over a two year period for patients on doxycycline compared with those taking placebo. Secondary endpoints include effects on other parameters of lung function, quality of life, six minute walking distance, MMP expression and other biomarkers. The study will close in March 2013 when the results will be published and formulations for follow up studies will be made as appropriate.

Vera Krymskaya PhD

University of Pennsylvania, USA

Modelo animal en LAM Sábado, 29 de septiembre de 2012 12.00-12.30h Biología de LAM

La Dra. Vera P. Krymskaya es Profesora asociada de Medicina en la Universidad de Pennsylvania, Perelman School of Medicine en Philadelphia, Pennsylvania, USA. La línea de investigación de Krymskaya está centrada en las vías de transducción de señales que subyacen en las enfermedades pulmonares comunes y en las minoritarias, incluyendo la linfangioleiomiomatosis(LAM), Birt-HoggDube (BHD), Hipertensión Arterial Pulmonar, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), y asma, buscando nuevos enfoques terapéuticos para tratarlas. Recientemente, el laboratorio de la Dra. Krymskaya ha desarrollado un modelo de ratón que recapitula muchos aspectos de la enfermedad pulmonar humana LAM, usando este modelo para examinar una característica patológica clave que es la destrucción de los espacios aéreos, así como evaluar una nueva estrategia terapéutica combinada utilizando dos medicamentos como la rapamicina y la simvastatina para prevenir el agrandamiento del espacio alveolar y el crecimiento tumoral.

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad genética rara caracterizada por el crecimiento neoplásico de unas células anormales de músculo liso (células LAM), la destrucción del parénquima pulmonar, la obstrucción de los vasos linfáticos y la formación de quistes pulmonares que provocan neumotórax espontáneos. La enfermedad afecta principalmente a mujeres en edad fértil y está asociada con la inactivación en la mutación de los genes del tumor supresor del complejo de esclerosis tuberosa (TSC1 o TSC2). El mecanismo de la destrucción alveolar y el agrandamiento aéreo en LAM, y si estos procesos pueden mejorarse terapéuticamente no se han investigado. Hemos desarrollado un modelo de ratón LAM con TSC2 deficiente caracterizado por múltiples tumores pulmonares aleatorios y TSC2 deficiente, aumento de la expresión de VEGF-D y linfangiogénesis, destrucción del parénquima pulmonar y disminución de la supervivencia, similar a la LAM humana. El enfoque terapéutico del crecimiento tumoral TSC2 deficiente y la destrucción alveolar puede ser efectuada diferencialmente por el antibiótico macrólido, rapamicina (que inhibe el crecimiento de tumores TSC2 deficientes mediante un mecanismo citostático) versus un inhibidor de HMG-CoA reductasa, simvastatina (que inhibe el crecimiento tumoral TSC2 deficiente por un mecanismo predominantemente proapoptótico). Nuestros descubrimientos demuestran una relación mecanicista entre la pérdida de TSC2 y la destrucción alveolar en LAM y proporcionan una prueba de concepto preclínica en cuanto a que el tratamiento combinado de rapamicina y simvastatina actuando sobre las células TSC2 deficientes y previniendo el agrandamiento aéreo, podría proporcionar beneficios clínicos a las pacientes con LAM.

VERA KRIMSKAYA, PhD University of Pennsylvania, USA. Animal model in LAM. Saturday 29th September 2012. 12.00h-12.30h. Biology of LAM. CURRICULUM VITAE Dr. Vera P. Krymskaya is Associate Professor of Medicine at the University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine in Philadelphia, Pennsylvania, USA. Research in Krymskaya’s lab is focused on signal transduction pathways underlying rare and common lung diseases, including pulmonary lymphangioleiomyomatosis (LAM), Birt-HoggDube (BHD), pulmonary arterial hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and asthma, and finding novel therapeutic approaches for their treatment. Recently, Dr. Krymskaya’s laboratory developed the mouse model that recapitulates many features of the human disease pulmonary LAM and have used this model to examine a key pathological feature (destruction of airspaces), as well as evaluate a novel combinational the-rapeutic strategy using the drugs rapamycin and simvastatin to prevent alveolar space enlargement and tumor growth. ABSTRACT Pulmonary lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare genetic disease characterized by neoplastic growth of atypical smooth muscle-like LAM cells, destruction of lung parenchyma, obstruction of lymphatics, and formation of lung cysts leading to spontaneous pneumothoraces. The disease affects predominantly women of childbearing age and is associated with mutational inactivation of tumor suppressor genes tuberous sclerosis complex 1 (TSC1) or TSC2. The mechanism of alveolar destruction and airspace enlargement in LAM, and whether these processes can be ameliorated therapeutically have not been investigated. We developed a TSC2-null mouse LAM model that is characterized by multiple random TSC2-null lung tumors, increased VEGF-D expression and lymphangiogenesis, destruction of lung parenchyma and decreased survival similar to human LAM. Therapeutic targeting of TSC2-null tumor growth and alveolar destruction can be differentially effected by the macrolide antibiotic, rapamycin (which inhibits TSC2-null tumor growth by a cytostatic mechanism) versus an HMG-CoA reductase inhibitor, simvastatin (which inhibits TSC2-null tumor growth by a predominantly pro-apoptotic mechanism). Our findings demonstrate a mechanistic link between loss of TSC2 and alveolar destruction in LAM and provide preclinical proof-of-concept that combined rapamycin and simvastatin treatment could provide clinical benefits to patients with LAM by targeting cells with TSC2 dysfunction and preventing airspace enlargement.

Meritxell Lupón, DUE Ana Romero, MD Guía española para pacientes con LAM Viernes, 28 de septiembre de 2012 18.30-18.45h Acciones en curso para pacientes

MERITXELL LUPÓN DUE, Barcelona. Meritxell Lupon Serarols obtuvo la diplomatura en enfermería en el año 1994 en la Escuela Universitaria de Enfermería de Manresa. Posteriormente ha trabajado en el Centro Hospitalario y Cardiológico de Manresa y en el Hospital de la Mutua Asepeyo en Sant Cugat del Vallés. Diagnosticada de LAM en Enero del 2005 colabora activamente en la Asociación AELAM y es co-autora de la Guía Española para pacientes con LAM.

ANA ROMERO, MD Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada. Ana Romero se graduó en Medicina en la Universidad de Granada en 1987 y posteriormente realizó la residencia en Neumología en el Hospital Virgen de las Nieves de Granada, centro en que desarrolla su trabajo como neumóloga desde 1992. Su principal línea de investigación son las enfermedades intersticiales pulmonares y ha presentado y publicado sus trabajos en diferentes congresos y revistas durante los últimos 10 años. Además es una de las autoras de la Guía Española para pacientes con LAM.

Dentro del programa de actividades del Año SEPAR de las enfermedades respiratorias minoritarias la Editorial Respira editará a finales de 2012 la Guía para pacientes con LAM. En ella se incluyen contenidos relacionados con la enfermedad: definiciones, pruebas, síntomas y tratamientos en un lenguaje accesible y adaptado a las peculiaridades de la enfermedad. En la sesión las autoras mencionarán algunos de los temas clave de la guía.

MERITXELL LUPÓN, DUE Barcelona ANA ROMERO, MD Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada Spanish handbook for LAM patients. Friday 28th September 2012. 18.30-18.45h. Ongoing action for patients. MERITXELL LUPÓN. CURRICULUM VITAE Meritxell Lupon Serarols obtained her degree of Nursery on 1994 (Escuela Universitaria de Enfermería de Manresa). Afterthat she worked at Centro Hospitalario y Cardiológico de Manresa and at Hospital de la Mutua Asepeyo en Sant Cugat del Vallés. She was diagnose with LAM on 2005, she collaborates with AELAM and she is a co-author of Spanish Guide for patients affected of LAM. ANA ROMERO. CURRICULUM VITAE Ana Dolores Romero Ortiz obtained her Bachelor´degree at Medicine University of Granada 1981-1987 and completed her especialization in Pulmonology in the Hospital Virgen de las Nieves Granada 1988-1991. She has been on the staff of the Pulmonary department since 1992 in the Hospital Virgen de las Nieves and her primary interest has been in the management of patients with interstitial lung disease. Several research projects has been presented and published during the last ten years regarding interstiticial lung diseases. She is one of the authors of the Spanish guide for patients affected of LAM. ABSTRACT Guide for patients affected of LAM will be edited by Editorial Respira at the end of 2012 belonging to activity program of SEPAR Year of Rare Respiratory Diseases 2012. This document includes different topics about LAM: definitions, tests, symptoms, treatments, etc., using an accessible terms adapted to LAM peculiarities. Their speech will be focused on key topics of the guide.

Francis McCormack MD

University of Cincinnaty Medical Center, USA

Lecciones de LAM Viernes, 28 de septiembre de 2012 16.00-16.30h Perspectivas clínicas de LAM Señalización mTOR y futuros tratamientos Sábado, 29 de septiembre de 2012 10.00-10.30h Biología de LAM Sirolimus y Letrozol Sábado, 29 de septiembre de 2012 15.30-16.00h Ensayos clínicos en curso para LAM, una esperanza para las pacientes Actualmente es el Taylor Professor and DirectorDivision of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine de la Universidad de Cincinnati. Se graduó en Química en la Universidad de California y en Medicina en la Universidad de Texas. Completó la residencia en Medicina Interna en la Universidad de Michigan. Ha tenido diferentes cargos académicos en la Universidad de Colorado y Cincinnati. Su trabajo de investigación se ha centrado en LAM (LAM Foundation Scientific Advancement Award, Scientific Director, The LAM Foundation) con cerca de 100 puclicaciones entre oroginales, capítulos para libros, revisiones, editoriales y casos. Primer autor de la publicación del ensayo MILES en el NEJM que se ha convertido en una de las contribuciones más relevantes en el tratamiento de la LAM.

El descubrimiento de los genes implicados en la esclerosis tuberosa (ET) en los noventa aclaró significativamente la relación entre la ET y la LAM y fue seguido del descubrimiento de los patrones celulares anormales en ambas enfermedades. Los experimentos en modelos celulares y animales sugieren que los inhibidores de la vía del mTOR disponibles comercialmente resultan prometedores. Los ensayos clínicos en pacientes con LAM se iniciaron en 2003. El estudio The Cincinnati Angiomyolipoma Sirolimus Trial (CAST) demostró que el sirolimus reduce los tumores renales en pacientes con ET o LAM y que este efecto se mantiene mientras que se administra el fármaco. La función pulmonar parece mejorar en el estudio CAST lo que resultó sorprendente dado que con frecuencia el remodelado y distorsión del parénquima pulmonar en la LAM es extenso. Dos estudios posteriores sobre angiomiolipomas confirman los resultados del CAST pero la mejora en la función pulmonar parece menos marcada. El estudio “Multicenter International LAM Efficacy of Sirolimus”(MILES) se diseñó para determinar los riesgos y beneficios de los inhibidores mTOR en el tratamiento de la LAM. El ensayo MILES con sirolimus era doble-ciego, aleatorizado, controlado con placebo y se desarrolló en dos fases: una fase de tratamiento de un año y una fase de observación de un año. Los resultados demostraron que el sirolimus estabiliza la función pulmonar en pacientes con LAM y mejora algunos parámetros de esfuerzo y calidad de vida. El efecto se mantiene durante la administración del fármaco y la pérdida de función pulmonar es paralela al grupo control en el año de observación. La conclusión del ensayo es que el sirolimus es un tratamiento válido para pacientes con LAM moderada-grave. Se discutirán otros aspectos como la importancia de la linfangiogénesis en la patogénesis de la LAM, el desarrollo de redes de investigación y nuevos conceptos relacionados con el diagnóstico y el tratamiento.

FRANCIS MCCORMACK, MD University of Cincinnaty Medical Center, USA. Lessons from LAM. Friday 28th September 2012. 16.00-16.30h Clinical insights of LAM mTor signaling and future treatments. Saturday 29th September 2012. 10.00-10.30h Biology of LAM. Sirolimus and Hydroxychloroquine. Saturday 29th September 2012. 15.00-15.30h Ongoing LAM Trials: The future hope for patients.

CURRICULUM VITAE Actually he is Taylor Professor and DirectorDivision of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine in The University of Cincinnati. He obtained his degree on Chemistry at University of California and Medicine at Universitiy of Texas Medical Branch. His Internship and Residency of Internal Medicine were performed at University of Michigan. Afterwards he received several academic appointments at Universtiy of Colorado and Cincinnati. His research work has been focused on LAM (LAM Foundation Scientific Advancement Award, Scientific Director, The LAM Foundation) with close to 100 peer reviewed publications, Book Chapters, Reviews, Editorials and Case Reports. First author of MILES clinical trial publication at NEJM, it became one of his most relevant contributions on LAM treatment development. ABSTRACT Discovery of the genes involved in tuberous sclerosis in the 1990s greatly clarified the relationship between tuberous sclerosis and LAM, and was followed by elucidation of the cellular pathways that become dysregulated in the two diseases. Experiments in cell and animal models in the laboratory suggested that commercially available inhibitors of the mTOR pathway had promise in these two diseases. Controlled trials that included patients with LAM began in 2003. The Cincinnati Angiomyolipoma Sirolimus Trial (CAST) demonstrated that sirolimus shrinks kidney tumors in patients with tuberous sclerosis or LAM, and that the tumor size remains reduced only as long as the drug is continued. Lung function appeared to improve in CAST, which was surprising given the often extensive parenchymal remodeling and distortion that occurs in LAM. Two subsequent angiomyolipoma trials confirmed the results of CAST, but lung function responses appeared to be less robust. The Multicenter International LAM Efficacy of Sirolimus trial was deve-loped to determine the risks and benefits of mTOR inhibitor therapy for LAM. MILES was a double-blind, randomized, placebo controlled trial of sirolimus conducted in two phases; a one year treatment phase and a one year observation phase. The results demonstrated that sirolimus stabilizes lung function in patients with LAM, and improves some measures of performance and quality of life. The effect of the drug waned when sirolimus was held at the end of the first year, and lung function decline resumed at a rate that paralleled the placebo group. The conclusion of the trial was that sirolimus is a therapy for patients with moderately severe LAM. Additional topics that will be discussed will include the importance of lymphangiogenesis in the pathogenesis of LAM, the development of networks to study the disease, and new concepts in the diagnosis and treatment.

Joel Moss MD, PhD

NHLBI National Institutes of Health.Bethesda. USA Fenotipicación Clínica y Celular en LAM: Identificación de pacientes y subtipos celulares de LAM Viernes, 28 de septiembre de 2012 17.00-17.30h Perspectivas clínicas de LAM El Dr.Moss es Jefe Adjunto del Translational Medicine Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute at the National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA. Se graduó summa cumlaude en Química por la Brandeis University in 1967, y en 1972, recibió su M.D. y Ph.D. por la New York University School of Medicine, con tesis de Bioquímica. Después de su residencia en Medicina en el John Hopkins Hospital, completó el post-doctorado en el NHLBI en los National Institutes of Health. El Dr. Moss es coautor de más de 500 artículos científicos en investigación clínica y básica, ha editado y es coautor de diversos libros entre ellos uno sobre LAM, y es coinventor de patentes biotecnológicas. El Dr. Moss continúa activo en investigación básica y clínica.Fue miembro (1988-2006) y Presidente (1995-2006) del NHLBI Institutional Review Board. Ha sido merecedor de diversos premios, entre ellos, Passano Foundation Award al Joven Investigador en1981, el AFCR Award por joven investigador in 1987, y el Premio The LAM Foundation en 1999. Dr. Moss es miembro de la American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Association of American Physicians, American Thoracic Society y American Society for Clinical Investigation (ASCI), ocupando los cargos de Consejero y Vicepresidente. En su investigación clínica y básica se ha centrado en una enfermedad pulmonar destructiva como es la Linfangioleiomiomatosis.

Xiong Cai1, Wendy K. Steagall1, Jianhua Yao2, Thomas V. Colby3, Angelo TaveiraDaSilva1, Gustavo Pacheco-Rodriguez1, Connie G. Glasgow1, Mary Haughey1, Thomas Darling4 and Joel Moss1 1

Cardiovascular and Pulmonary Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, 2Radiology and Imaging Sciences Department, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, 3Department of Laboratory Medicine, Mayo Clinic, Scottsdale, AZ, 4Department of Dermatology, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD La Linfangioleiomiomatosis (LAM), es una enfermedad multisistémica poco frecuente que aparece principalmente en mujeres en edad fértil, se caracteriza por la destrucción quística del pulmón (que a menudo deriva en insuficiencia respiratoria), por la infiltración de los vasos linfáticos axiales (linfangioleiomiomas [masa quilosa que aparece en los vasos linfáticos] adenopatías, derrames quilosos) y los tumores abdominales (angiomiolipoma renal). La Linfangioleiomiomatosis resulta del crecimiento de las “células LAM”, que tienen mutaciones en los genes del Complejo Esclerosis Tuberosa (TSC) 1 o 2, dando lugar a la activación de la mTOR (mammalian Target of Rapamycin – Diana de la Rapamicina en mamíferos). La fenotipificación clínica y molecular de las pacientes con LAM ha identificado factores predictivos de la progresión de la enfermedad, biomarcadores, genes modificadores y dianas terapéuticas. Una mejor comprensión de la biología de las células LAM ha identificado receptores superficiales y sus parejas de unión (la eritropoyetina, la prolactina, la osteoprotegerina), que afectan al crecimiento celular, la movilidad y las cascadas de señalización. La identificación de otras proteínas de superficie celular LAM ha permitido el aislamiento de células LAM circulando en la sangre, orina y quilo, confirmando un modelo de propagación metastásica de las células LAM entre los órganos implicados, es decir, pulmones, riñones y ganglios linfáticos. La extensión del daño quístico en la tomografía axial computerizada (TAC) se correlaciona con los valores de función pulmonar y ejercicio cardiopulmonar. El análisis de las áreas entre los quistes mediante un sistema basado en texturas, ha identificado que en áreas aparentemente “normales” del TAC, existen cambios enfisematosos no reconocidos previamente. Estas observaciones en el TAC han sido apoyadas por histopatología. La severidad de la enfermedad pulmonar, definida por la textura de las regiones entre los quistes en el TAC, está en correlación con la función pulmonar. Por lo tanto, fenotipificación de las pacientes y las células LAM han demostrado una mejor comprensión de la Linfangioleiomiomatosis, una mejora predictiva en cuanto a la etapa y progresión de la enfermedad y nuevas oportunidades terapéuticas. Financiado por el Programa de Investigación Intramural, NIH / NHLBI.

JOEL MOSS, MD, PHD NHLBI National Institutes of Health. Bethesda, USA. Clinical and Cellular Phenotyping in LAM: identification of Patient and LAM Subtypes Friday 28th September 2012. 17.00-17.30h. Clinical Insights of LAM.

CURRICULUM VITAE Dr.Moss is Deputy Chief of the Translational Medicine Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute at the National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA. He graduated from Brandeis University in 1967, summa cum laude with Honors in Chemistry, and in 1972, received M.D. and Ph.D. degrees from New York University School of Medicine, with his dissertation in the Department of Biochemistry. Following an internship and residency in medicine at the John Hopkins Hospital, he completed post-doctoral and pulmonary fellowships in the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) at the National Institutes of Health. Dr. Moss has coauthored over 500 scientific papers on basic and clinical research, edited or co-authored several books, including one on LAM, and is a co-inventor of biotechnology patents. Dr. Moss is active in basic and clinical research. He was a member (1988-2006) and Chair (1995-2006) of the NHLBI Institutional Review Board and has coauthored a textbook on ethical considerations in clinical research. He is the recipient of multiple awards, including the Passano Foundation Young Investigator Award in 1981, the AFCR Young Investigator Award in 1987, and the LAM Foundation Award, in 1999. He was elected to both Phi Beta Kappa and Alpha Omega Alpha honor societies. Dr. Moss is a member of the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Association of American Physicians, American Thoracic Society and American Society for Clinical Investigation (ASCI), which he served as Councillor and Vice President. In his clinical and basic research, Dr. Moss has focused on a destructive lung disease, e.g., lymphangioleiomyomatosis (LAM).

ABSTRACT Lymphangioleiomyomatosis (LAM), a rare multisystem disease found primarily in women of childbearing age, is characterized by cystic lung destruction, often leading to respiratory failure, infiltration of the axial lymphatics (e.g., lymphangioleiomyomas [chyle-filled masses arising from the lymphatics], adenopathy, chylous effusions) and abdominal tumors (e.g., angiomyolipoma). LAM results from the growth of “LAM cells”, which have mutations in the Tuberous Sclerosis Complex (TSC) 1 or 2 genes, leading to activation of mammalian Target Of Rapamycin (mTOR). Clinical and molecular phenotyping of LAM patients identified predictors of disease progression, disease biomarkers, modifier genes, and therapeutic targets. Better understanding of LAM cell biology identified surface receptors and their binding partners (e.g., erythropoietin, prolactin, osteoprotegerin), which affect cell growth, mobility and signaling cascades. Identification of other LAM cell surface proteins enabled isolation of circulating LAM cells from blood, urine and chyle and supported a metastatic model for spread of LAM cells among involved organs (i.e., lung, kidney and lymphatics). The extent of cystic damage on computed tomography (CT) scans correlated with pulmonary function and cardiopulmonary exercise data. Analysis of the areas between cysts by a texture-based system identified, in apparently “normal” areas of the CT scan, emphysematous-like changes not recognized previously. These CT observations were supported by histopathology. Severity of lung disease, defined by texture on CT scan of regions between the cysts, correlated with pulmonary function. Thus, phenotyping of patients and LAM cells resulted in better understanding of LAM, improved predictors of disease stage and progression, and new therapeutic opportunities. Funded by the Intramural Research Program, NIH/NHLBI

Miguel Ángel Pujana PhD

Institut Català d’Oncologia IDIBELL, Barcelona

Propiedades metásticas y celulares del origen de la LAM Sábado, 29 de septiembre de 2012 09.00-09.30h Biología de LAM

El Dr. Pujana es el jefe del grupo ‘Breast Cancer and Systems Biology’ perteneciente al Institute for Biomedical Research (IDIBELL) de Bellvitge. Obtuvo su grado PhD en Genética Humana bajo la supervisión del Profesor Xavier Estivill, y su consiguiente postdoctorado en el Center for Cancer Systems Biology (DanaFarber Caner Institute) bajo la supervisión del Profesor Marc Vidal. El grupo de investigación está centrado en entender mejor la base genética de las enfermedades humanas, los mecanismos de las metástasis de cáncer y su vínculo con la señalización mTOR.

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara que aparece casi exclusivamente en mujeres en edad reproductiva y se caracteriza por la destrucción quística pulmonar y tumores abdominales, como por ejemplo angiomiolipomas renales. Las células LAM son células transformadas que presentan mutaciones de pérdida de función en los genes supresores tumorales TSC1 o TSC2, lo que cual conlleva a la hiperactivación de la señalización mediada por el mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1). De este modo LAM pueden aparecer de forma esporádica o en asociación con esclerosis tuberosa (TSC del inglés Tuberous Sclerosis Complex). La patología de LAM resulta de la proliferación anormal de células similares a las presentes en la musculatura lisa, con potencial metastásico, pero cuyo origen tisular permanece desconocido. mTORC1 actúa como un integrador de señal de nutrientes y factores de crecimiento, y en consecuencia la mayoría de tumores muestra dependencia de la actividad de mTORC1. Sin embargo, el beneficio terapéutico de los inhibidores alostéricos de mTOR (es decir, rapamicina y sus análogos, rapálogos) se limita a ciertos tipos de cáncer o enfermedades, y combinaciones de fármacos. La resistencia a la terapia es parcialmente facilitada por la liberación de la retroalimentación negativa de vías de señalización de factores de crecimiento. Dados los antecedentes, presentaremos datos no publicados que enlazan LAM y la biología del cáncer a través de un nuevo mecanismo de resistencia a la inhibición de mTOR que al mismo tiempo promueve la metástasis pulmonar.

MIGUEL ÁNGEL PUJANA, PhD Institut Català d’Oncologia IDIBELL, Barcelona. Metastatic properties and celular origin of LAM. Saturday 29th September 2012. 09.00-09.30h. Biology of LAM.

CURRICULUM VITAE Dr. Pujana is the head of the ‘Breast Cancer and Systems Biology’ group within the Bellvitge Institute for Biomedical Research (IDIBELL). He obtained his Ph.D. degree in Human Genetics under the supervision of Prof. Xavier Estivill and subsequent postdoctoral training at the Center for Cancer Systems Biology (Dana-Farber Cancer Institute) under the supervision of Prof. Marc Vidal. The research group is focused on better understanding the genetic basis of human diseases, the mechanisms of cancer metastasis and their link with mTOR signaling. ABSTRACT Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare lung disease that appears almost exclusively in women of childbearing age and characterized by cystic lung destruction and abdominal tumors such as renal angiomyolipomas. LAM cells are transformed cells that carry loss-of-function mutations in the tumor suppressors genes TSC1 or TSC2, which lead to hyperactivated mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling. Thus LAM can appear sporadically or in association with Tuberous Sclerosis Complex (TSC). LAM results from the proliferation of abnormal smooth muscle-like cells with metastatic potential but whose tissue origin remains unknown. mTORC1 acts as a signal integrator of nutrients and growth factors, and consequently most cancer types show dependence on increased mTORC1 activity. However, the therapeutic benefit of the allosteric mTOR inhibitors (i.e. rapamycin and its analogs, rapalogs) is limited to certain cancer types or diseases, and drug combinations. Resistance to therapy is partially facilitated by release of negative feedback of growth factor signaling pathways. Here, we will be presenting unpublished data that links LAM and cancer biology through a transcription-based mechanism of resistance to allosteric mTOR inhibition that concurrently elicits lung metastasis.

Antonio Román MD, PhD

Unidad de Trasplante Pulmonar. Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona Trasplante de Pulmón en LAM Sábado, 29 de septiembre de 2012 17.00-17.30h El Trasplante de Pulmón como último paso en la actualidad y la reparación para el mañana

Antonio Román se licenció en Medicina en la Universidad Autónoma de Barcelona en 1983. Realizó la residencia en Neumología en el Hospital Vall d’Hebrón de Barcelona y se doctoró en 1997 con la máxima calificación. Ha trabajado desde su comienzo en 1986 en el desarrollo de trasplante pulmonar del Hospital Vall d’Hebron. Este programa de trasplante es uno de los más activos en Europa con más de 650 TP y una actividad actual superior a 50. Actualmente, el Dr. Román es el director médico del programa catalán de TP. Sus áreas de interés incluyen el TP y la enfermedad pulmonar avanzada incluyendo la LAM. Ha publicado múltiples trabajos y es miembro de varias sociedades científicas, entre ellas la ISHLT.

El trasplante pulmonar (TP) se introdujo en la práctica clínica a principios de los años ochenta como tratamiento de la insuficiencia respiratoria crónica por diversas enfermedades, entre ellas la LAM. El TP prolonga la esperanza de vida y la calidad de vida de los pacientes que sobreviven al tiempo de espera y al postoperatorio. La mortalidad perioperatoria ha descendido en los últimos 15 años desde un 20% a menos del 10% en los centros con mayor experiencia. El principal limitante en la supervivencia son las infecciones y la disfunción del injerto por rechazo crónico. Más del 50% de los pacientes continúan vivos tras 5 años del TP y el 25-30% a los 10 años. Estos resultados mejoran día a día y un destacado número de pacientes pueden ser considerados supervivientes a largo plazo sin problemas respiratorios. Las pacientes con LAM han sido candidatas a trasplante desde los inicios de este procedimiento. La primera serie de 34 casos procedentes de 16 centros de trasplante fue publicada en 1996 por Boehler en la revista New England J Med. Tras esta publicación, los resultados publicados más destacables reúnen la experiencia tanto europea como americana con 61 TP en 10 años (2009) y 79 casos en 15 años (2005). En la charla el ponente resumirá todos estos resultados y la experiencia de su centro con 24 casos de TP en pacientes con LAM.

ANTONIO ROMÁN, MD, PhD Unidad de Trasplante Pulmonar, Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona Lung Transplantation in LAM. Saturday 29th September 2012. 17.00-17.30h. Lung Transplantation as last step today and reparation for tomorrow.

CURRICULUM VITAE Antonio Roman MD, PhD graduated in Medicine at the Universitat Autònoma de Barcelona, Spain, in 1983. He trained in pulmonary medicine in Hospital Vall d’Hebron in Barcelona and got the degree of pulmonologist in 1988. He submitted his Doctoral thesis in 1997 with maximum qualification. He was actively involved in the development of the Catalan Lung Transplantation Program at Hospital Vall d’Hebron in Barcelona since 1986. This Catalan Lung Transplantation Program is one of the most active in Europe with more than 650 LT performed and with one current annual activity of more than 50 LT. Currently, Dr Roman’s is in the position of Medical Director of the Catalan LT Program. His areas of interest include lung transplantation and advanced lung disease including LAM. He has published several papers about different topics in lung transplantation and is a member of different scientific societies, including the ISHLT. ABSTRACT Lung Transplantation (LT) was introduced to the clinic in the early eighties as treatment of chronic respiratory insufficiency due to several diseases including LAM. LT prolongs life and increases quality of life of the patients who are able to wait for the operation and leave the hospital after their LT. Perioperative mortality decreased in the last 15 y from around 20% to less than 10% in most experienced centers. Main limitation of long term survival are infectious diseases and chronic allograft dysfunction due to chronic rejection. More than 50% of the patients were alive after 5 years and about 25-30% after 10 y of this procedure. This results are constantly improving and today one remarkable number of patients must be considered as long term survivors after LT without any lung impairment. LAM patients were included as candidates for LT from the beginning of this procedure. The first 34 patients were published in 1996 by Boehler A et al in New England J Med as one collective publication of 16 LT centers. Since this very fresh paper, the most remarkable published results were the collective European experience of 61 LT during 10 years published in 2009 and the American experience of 79 patients during 15 y period published in 2005. In our communication I will try to summarize some of those results and our personal experience with 24 LT in patients with LAM.

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