ARTÍCULO DE REVISIÓN

Papel del estrés oxidativo en la evolución de la sepsis en pacientes pediátricos. Role of oxidative stress in the development of sepsis in pediatric patients. María Fernanda Galleguillos E.1 (1) Estudiante de Medicina. Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile.

Recibido el 30 de junio de 2011. Aceptado el 30 de septiembre de 2011. RESUMEN

La sepsis se define como una reacción defensiva e inflamatoria sistémica exagerada que ocurre en respuesta a una infección, la cual conduce a la posterior pérdida de la homeostasis corporal. La sepsis y la falla multiorgánica constituyen la principal causa de muerte en las unidades de cuidados intensivos de pacientes pediátricos, y su incidencia va aumentando anualmente. Estudios recientes han reportado que el estrés oxidativo cumple un papel fundamental en su fisiopatología, con un aumento en los niveles de lipoperoxidación y la detección directa de radicales en la circulación, y una disminución de la capacidad antioxidante. Por otro lado, se ha reportado que el uso de antioxidantes en el tratamiento de esta patología aumentaría el porcentaje de supervivencia de los pacientes de unidades de cuidados intensivos, tanto de adultos como en pacientes pediátricos, ya que se reduciría el daño mitocondrial y el desarrollo de estrés oxidativo. PALABRAS CLAVE: Sepsis, Estrés Oxidativo, Antioxidantes.

ABSTRACT

Sepsis is defined as a defensive reaction and exaggerated systemic inflammatory response that occurs in an infection, which leads to further loss of body homeostasis. Sepsis and multiple organ failure are the leading cause of death in intensive care units of pediatric patients, and its incidence is increasing annually. Recent studies have reported that oxidative stress plays a key role in the pathophysiology of this disease, with increased levels of lipid peroxidation and direct detection of free radicals in circulation, and decreased antioxidant capacity. On the other hand, it has been reported that the use of antioxidants in the treatment of this condition would increase the survival rate of patients in intensive care units in both adult and pediatric patients, as this reduces mitochondrial damage and the development of oxidative stress. KEY WORDS: Sepsis, Oxidative Stress, Antioxidants.

INTRODUCCIÓN Sepsis de define como un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en presencia de una infección, clínicamente esto significa que el paciente presenta al menos 1 de los siguientes signos o síntomas en presencia de un foco infeccioso confirmado: temperatura corporal mayor a 38°C o menor a 36°C; frecuencia cardiaca mayor a 90 latidos por minuto; frecuencia respiratoria mayor a 20 respiraciones por minuto, o hiperventilación con PaCO2 menor a 32 mmHg; conteo de leucocitos mayor a 12.000/mm3, menor a 4000/mm3, o con mayor a 10% de neutrófilos inmaduros (1). La sepsis, con el posterior desarrollo de falla multiorgánica, es la principal causa de mortalidad en las unidades de cuidados intensivos tanto en países desarrollados como subdesarrollados, y su incidencia va aumentando anualmente (2). Afecta alrededor de 18 millones de personas cada año, y produce alrededor de 200.000 muertes sólo en Estados Unidos, igualando el número de pacientes que mueren de infarto al miocardio (3). El porcentaje de mortalidad corresponde a un 25% en pacientes no complicados, y asciende a un 80% en los que desarrollan falla multiorgánica (3). En niños, la definición de sepsis difiere un poco a la de los adultos. Para el diagnóstico de un cuadro séptico, es necesario que el paciente pediátrico presente obligatoriamente alteraciones en la temperatura, en el conteo de glóbulos blancos y un foco infeccioso confirmado. Los otros signos y síntomas pueden o no presentarse. Además, los valores numéricos de cada criterio necesitan ser modificados dada la diferente fisiología de los niños (4).

La sepsis y el shock séptico en pacientes pediátricos, son causas aún mayores de morbilidad y mortalidad en comparación con los adultos (5). En Estados Unidos se estiman 42.000 casos por año, asociado con una mortalidad de un 10% (6); mientras que en Inglaterra, se estima que aproximadamente 1.000 niños con sepsis severa son admitidos en las unidades de cuidados intensivos pediátricos anualmente, de los cuales un 20% muere. Además, hay que considerar que un número desconocido de niños muere de shock séptico en urgencias antes de llegar a las unidades de cuidados intensivos (7). Esta patología junto con la neumonía y diarrea son las principales causas de mortalidad infantil (8). El shock séptico, se produce cuando la sepsis se asocia a falla orgánica y la presencia de hipotensión persiste, a pesar de un volumen adecuado de sangre (1). En pacientes pediátricos tiene un impacto adverso en la supervivencia, dependiendo del tiempo que demore el diagnóstico. Un reconocimiento temprano de esta condición, seguido de un tratamiento agresivo inmediato, disminuye importantemente tanto las complicaciones como la mortalidad que trae consigo (5). En la última década, la ocurrencia de estrés oxidativo ha sido estudiada en pacientes con sepsis, habiéndose demostrado un aumento en los niveles de lipoperoxidación y la detección directa de radicales libres en la circulación (3), una disminución de la capacidad antioxidante asociado con la no-supervivencia (niveles reducidos de ácido úrico, bilirrubina no conjugada, grupos sulfidrilos de proteínas, vitamina C y E, entre otros), y la detección de hierro redox-reactivo en la circulación (9). REVISTA ANACEM. VOL.5 N°1 (2011)

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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS Y EL PAPEL DEL ESTRÉS OXIDATIVO Especies reactivas de oxígeno/nitrógeno y estrés oxidativo Los radicales libres son definidos como moléculas o fragmentos moleculares que contienen uno o más electrones desapareados en los orbitales atómicos o moleculares. Este(os) electrón(es) desapareado(s) le dan un grado considerable de reactividad al radical libre. Consideraremos en este caso los radicales libres derivados del oxígeno y del nitrógeno. Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno son producto del metabolismo celular normal. Son reconocidas por tener un papel dual, ya que son beneficiosas en bajas o moderadas concentraciones, y deletéreas cuando hay sobreproducción de éstas, junto con una deficiencia de antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos. Estas especies radicalarias son producidas generalmente por enzimas altamente reguladas, como la óxido nítrico sintasa y la NADPH oxidasa (10). Tenemos especies reactivas de oxígeno, en las cuales incluimos el anión superóxido (O2), el radical hidroxilo, el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el oxígeno singlete. Entre las especies reactivas de nitrógeno, encontramos al óxido nítrico (NO) y al peroxinitrito, que resulta de la reacción entre NO y O2-. Mientras que el óxido nítrico es un importante vasodilatador y tiene propiedades antiproliferativas, el peroxinitrito es citotóxico (5,11). Hay varios sitios en donde se producen especies reactivas de oxígeno/nitrógeno, entre las cuales están la mitocondria, las reacciones de Fenton y Haber-Weiss y la actividad enzimática de la xantina oxidasa, NADPH oxidasa, oxido nítrico sintasa, mieloperoxidasa y citocromo P450 (5,11). Los efectos beneficiosos que trae consigo la producción en bajas concentraciones de estas especies reactivas son: mecanismo de defensa contra agentes infecciosos, respuesta celular a noxas, y vía de señalización celular. Al presentarse un aumento en la concentración de estas especies, se produce daño a nivel de las estructuras celulares, incluyendo lípidos y membranas, proteínas y ADN. Paradójicamente, varias acciones mediadas por las especies reactivas de oxígeno tienen un efecto protector contra el estrés oxidativo, restableciendo o manteniendo el estado normóxico del organismo (10). El estrés oxidativo se produce cuando hay un desbalance entre los agentes prooxidantes y antioxidantes, con predominio de los primeros, y esto trae consigo acciones de las especies reactivas de oxígeno como el ataque a las biomoléculas y la activación de vías proapoptóticas y vías que afectan la diferenciación celular (3). Las especies reactivas de oxígeno pueden producir daño de varias formas entre las cuales están la lipoperoxidación, en la cual se produce la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados de los fosfolípidos de la membrana, lo cual también genera un daño secundario a través de la generación de aldehídos que difunden y atacan ciertos blancos intracelulares o extracelulares. También se produce disminución del óxido nítrico y daño mitocondrial (5). Antioxidantes La exposición a radicales libres desde varias fuentes ha hecho que los organismos desarrollen una serie de mecanismos de 60

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defensa. Entre éstos se incluyen: mecanismos de prevención, mecanismos de reparación del daño, defensas físicas, y defensas antioxidantes entre las cuales distinguimos las defensas antioxidantes enzimáticas que incluyen la superóxido dismutasa (SOD), la glutatión peroxidasa (GSH-Px) y la catalasa (CAT); y los antioxidantes no enzimáticos que están representados por el ácido ascórbico (vitamina C), α-tocoferol (vitamina E), glutatión reducido (GSH), carotenoides, flavonoides, polifenoles, entre otros (10). Sepsis y la contribución de las especies reactivas de oxígeno/ nitrógeno en la fisiopatología de la enfermedad La sepsis es definida como un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en presencia de una infección, ésta representa una respuesta defensiva e inflamatoria exagerada, con la pérdida de la homeostasis entre el sistema inflamatorio y la respuesta antiinflamatoria (12). Un balance entre la intensidad de inflamación del tejido y la respuesta antiinflamatoria en la sangre permite al cuerpo concentrar neutrófilos y otros efectores en el área de infección, previniendo al mismo tiempo el daño a otros órganos. La respuesta inflamatoria a la infección es iniciada con la activación celular mediante la unión a productos microbianos como los componentes celulares de la pared bacteriana, lipopolisacáridos y peptidoglicanos. De hecho, los lipopolisacáridos se comportan como mediadores inflamatorios en la sepsis, junto con NF-κB e interleuquinas (IL-1β y IL-6). La activación de la vía del complemento y la estimulación de las células del sistema inmunológico y células endoteliales por citoquinas, generan un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, especialmente a través de la activación de la NADPH oxidasa (13). El ión superóxido activa la translocación de NF-κB, induciendo la apoptosis del tejido endotelial, disminuyendo la producción de NO por supresión de la oxido nítrico sintasa endotelial, y potencia el proceso inflamatorio. El incremento de especies reactivas de oxígeno ocurre en etapas tempranas de la sepsis porque los lipopolisacáridos inducen su liberación, y los macrófagos las usan para eliminar a los patógenos. Este paso sería decisivo en la evolución de la sepsis, y consiste en la regulación de las citoquinas y las quimioquinas que posteriormente modulan la respuesta inflamatoria, durante la cual las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno inducen la fagocitosis, la expresión de genes y la apoptosis. En una condición de desbalance redox, como las sepsis, los niveles de especies reactivas de oxígeno influenciarán tanto células circulatorias como endoteliales, contribuyendo al daño inflamatorio del tejido (5)(Figura 1). La sepsis severa se produce cuando ésta se asocia a la falla de un órgano, y se refiere a falla multiorgánica cuando al menos 2 sistemas orgánicos comienzan a fallar (5). La patogenia de la falla multiorgánica en la sepsis no ha sido dilucidada, pero resulta en una fosforilación oxidativa alterada y una alteración en la producción de ATP en la mitocondria (3). Se caracteriza por una disfunción hepática, pulmonar, cardiovascular, renal y gastrointestinal (12). El shock séptico en adultos se presenta con una hipotensión persistente a pesar de un volumen adecuado de sangre (3). En niños, la hipotensión es un signo tardío del síndrome, y el shock séptico está caracterizado por taquicardia con una disminución de la perfusión, incluyendo una disminución de los pulsos peri-

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féricos; deterioro del estado de alerta, llenado capilar rápido o lento, extremidades frías, y disminución del volumen excretado de orina. Además, el estrés oxidativo, con su consecuente daño, traería consecuencias más serias en los pacientes pediátricos que en adultos, ya que tienen menor cantidad de reservas antioxidantes funcionales (5). FIGURA 1. Papel del estrés oxidativo en la fisiopatología del shock séptico.

Papel de la mitocondria Anteriormente, se pensaba que el shock séptico que deriva en falla multiorgánica era causado por un daño en el endotelio vascular, el cual tiene un papel central en el control del flujo microvascular. Sin embargo, actualmente la hipoxia tisular ha sido cuestionada, y se ha propuesto en su lugar la hipoxia citopática como causa de la discapacidad en la utilización de oxígeno por parte de los tejidos. Lo siguiente se sustenta tanto en modelos animales como en estudios en el hombre, en los cuales, a pesar de que la terapia entregue correctamente el oxígeno a los tejidos, éstos son incapaces de utilizarlo al nivel mitocondrial (5,10). No se sabe si la disfunción de la mitocondria es el evento primario que lleva a un estrés oxidativo, o si el estrés oxidativo lleva a la disfunción mitocondrial. Pero lo que sí se sabe, es que estos dos eventos de sustentan y amplifican mutuamente, generando un ciclo entre la producción de especies reactivas de oxígeno y la falla mitocondrial (3). La mitocondria es la principal fuente de producción de ATP, y su estructura y función son altamente afectadas por los mediadores

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proinflamatorios como por el estrés oxidativo; se produce daño en su ADN, enzimas, proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Por ejemplo, tenemos la inhibición del complejo III por ceramidas, cuya síntesis es mediada por TNF-α; o la inhibición del complejo IV por óxido nítrico. Esto activa sistemas de reparación que consumen NAD+, disminuyendo el flujo de equivalentes reducidos en la cadena respiratoria (9) (Figura 2). FIGURA 2. Mecanismo de daño mitocondrial.

USO TERAPÉUTICO DE ANTIOXIDANTES EN SEPSIS La intervención con antioxidantes puede mejorar el pronóstico y supervivencia de los pacientes con sepsis, dependiendo del momento en que los antioxidantes son suplementados en el curso de la enfermedad (5). Una implementación oportuna del tratamiento antioxidante reduciría el daño mitocondrial generado por los radicales libres, lo cual evitaría la hipoxia citopática y la posterior falla multiorgánica. Vitaminas La vitamina A se obtiene a partir de la dieta, su deficiencia está asociada con inflamación (14). Su efecto antiinflamatorio puede deberse, en parte, a la inhibición de NF-κB (5). En estudios, se ha demostrado que en pacientes sépticos hay una depleción en la vitamina A (retinol y β-caroteno). Se midieron las concentraciones circulantes de retinol y β-caroteno en pacientes adultos con sepsis. Se dividió a los pacientes en dos grupos: paREVISTA ANACEM. VOL.5 N°1 (2011)

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cientes que recibían suplemento de vitamina A, y aquellos que no. Se hallaron concentraciones disminuidas de retinol y β-caroteno en ambos grupos (65,2% y 73,9% respectivamente)(14). La vitamina E, α-tocoferol, modula la respuesta de los monocitos y los macrófagos a las endotoxinas reduciendo la actividad del NF-κB y, consecuentemente, la producción de TNF-α, IL-1 e IL-6(2,15). Estudios sobre el efecto de la vitamina E en modelos animales son numerosos. En ratas sépticas, la administración enteral de altas dosis de vitamina E modula la respuesta de monocitos y macrófagos a las endotoxinas (15). Estudios hechos en pacientes de unidades de cuidados intensivos son poco frecuentes, y en la mayoría de ellos se observan pocos beneficios clínicos (15). La vitamina C es sintetizada en el hígado a partir de glucosa en la mayor parte de los mamíferos, a excepción del hombre, entre otros. Ésta actúa como un donador de electrones (un agente reductor) y como cofactor de enzimas (5). Estudios demuestran que los niveles circulantes de ácido ascórbico están significativamente disminuidos en pacientes con sepsis (16); su concentración en el plasma es inversamente proporcional al porcentaje de daño que lleva a la falla multiorgánica, y es directamente proporcional a la supervivencia del paciente (17). Estudios en modelos animales indican que una administración parenteral oportuna de ácido ascórbico previene la hipotensión y formación de edemas, mejora el flujo sanguíneo capilar, la respuesta arteriolar, la presión arterial y la función hepática, aumentando la supervivencia (17). Otros estudios en ratas sugieren que la administración de altas dosis de ácido ascórbico protegería a las células del daño por radicales libres, y de esta manera reduciría la mortalidad (16). Selenio El selenio es un micronutriente esencial, especialmente relevante en la mantención del estado normóxico. Presenta propiedades antioxidantes, formando parte de enzimas como la glutatión peroxidasa. Bajas concentraciones de selenio en el plasma se asocian con mayor daño tisular, la presencia de infección, falla orgánica y el incremento de la mortalidad en las unidades de cuidados intensivos (5,15). En un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorio y controlado con placebo, se estudió el efecto de la suplementación con selenio. A los pacientes se les administró una dosis inicial de 1.000 µg de selenio sódico, seguido de una infusión continua de 1.000 µg/día durante 14 días. Se observó un incremento de la actividad de la enzima glutatión peroxidasa y una disminución en la tasa de mortalidad de los pacientes que fueron suplementados (19). Melatonina La administración de melatonina, reduce la falla en la circulación y el estrés oxidativo en recién nacidos sometidos a una operación, aumentando la supervivencia (5). La melatonina reduce el estrés oxidativo mediante diferentes mecanismos: es una molécula que actúa como neutralizador radicalario, induce enzimas antioxidantes e inhibe enzimas prooxidantes; estabiliza las membranas celulares e incrementa la eficiencia de la fosforilación oxidativa mitocondrial, reduciendo la cantidad de citoqui62

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nas y los niveles de nitrito/nitrato (20). En estudios, se midió el producto de la lipoperoxidación, malondialdehído (MDA) y 4-hidroxilalqueno (4-HDA) en el plasma de 10 recién nacidos con sepsis tratados con melatonina a las primeras 12 horas luego del diagnóstico. Otros 10 recién nacidos con sepsis en un estado comparable, fueron usados como controles sépticos, mientras que 10 recién nacidos sanos se utilizaron como controles normales. Las concentraciones de MDA + 4-HDA en el plasma de recién nacidos con sepsis eran significativamente mayores que en los recién nacidos sanos; en contraste, en los recién nacidos sépticos a los que se les administró melatonina, presentaban una reducción significativa de los niveles de MDA + 4-HDA en el plasma en comparación con los controles normales (21). Otros antioxidantes Las estatinas son ampliamente utilizadas como agentes para disminuir el colesterol, pero se ha demostrado que también presentan acción antiinflamatoria en la sepsis. Éstas, restauran el tono microvascular y mantienen su integridad mediante el incremento de la concentración de óxido nítrico en el endotelio vascular, revirtiendo la disfunción endotelial(5). Las estatinas reducen la mortalidad de la sepsis tanto en estudios en modelos animales como en humanos. En un estudio realizado en ratas sépticas previamente tratadas con estatinas, se observó un aumento significativo de la tasa de supervivencia a los 3 días (de un 26 a 73%), y una menor mortalidad en comparación con los ratones no tratados(22-24). En un estudio observacional prospectivo de 361 pacientes admitidos con sospecha o documentación de infección bacteriana aguda, se pesquisó que un 19% de los pacientes que no presentaban tratamiento previo con estatinas desarrolló sepsis severa, en comparación con un 2,4% de los que sí estaban en tratamiento (24). La N-acetilcisteína es un compuesto tiol que posee poder antioxidante contra cierta variedad de especies reactivas de oxígeno, y actúa como precursor en la síntesis de glutatión. Estudios en ratas demuestran que a bajas concentraciones de N-acetilcisteína se reduce la concentración de peróxido de hidrógeno circulante y aumenta la probabilidad de supervivencia; por el contrario, altas concentraciones de este compuesto produce efectos contrarios (25). En ensayos clínicos recientes, la N-acetilcisteína ha demostrado reducir la activación de NF-κB y la secreción de IL-8 en pacientes con sepsis. Sin embargo, en otros ensayos clínicos aleatorizados no logró mejorar la falla orgánica. La razón fundamental para el fracaso de esta terapia antioxidante puede ser similar a la observada en el fracaso en el uso de otros antiinflamatorios. El momento en que se produjo la intervención pudo ser demasiado tarde para interferir en la inducción de la cascada inflamatoria, por lo tanto, la administración oportuna de una terapia antioxidante es crítica (15,26). CONCLUSIÓN Existen evidencias que comprueban el papel que juega el estrés oxidativo en esta patología, y la importancia que tiene el correcto funcionamiento de la mitocondria para determinar la supervivencia o no supervivencia del paciente. En pruebas clínicas, se ha demostrado que a pacientes sépticos a los cuales se les ha administrado una correcta entrega de oxígeno a los tejidos, se ven imposibilitados de utilizarlo. Esto nos lleva a

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la conclusión de que la falla mitocondrial sería la causa principal que llevaría a la falla multiorgánica en este síndrome. Un diagnóstico y tratamiento oportunos, refiriéndonos con esto a la identificación del síndrome y su causa cuando recién se están presentando sus primeros síntomas y signos, conducen a un aumento de la probabilidad de supervivencia del paciente, pero aún así la mortalidad es muy alta. Esto lleva a la búsqueda de

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nuevos tratamientos que apunten a disminuir la mortalidad. Según lo anteriormente expuesto, el uso de antioxidantes en esta patología, en conjunto con el tratamiento básico, aumentaría el porcentaje de supervivencia de los pacientes de unidades de cuidados intensivos tanto en adultos como en pacientes pediátricos, ya que se reduciría el daño mitocondrial y de las células endoteliales permitiendo una correcta perfusión y utilización de oxígeno por los tejidos.

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