Piel, menopausia y envejecimiento

Piel, menopausia y envejecimiento Francisco Vázquez Fernández Centro de Estudios de Obstetricia y Ginecología Asociado. CEOGA. Lugo • • • • • •

Doctor en Medicina y Cirugía Especialista en Obstetricia y Ginecología Académico Numerario de la Real Academia de Medicina Y Cirugía de Galicia Académico Correspondiente de la Real Academia Nacional de Medicina Miembro Asociado del Instituto de España Miembro de las Sociedades: • Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia • Asociación Española para el Estudio de la Menopausia • Sociedad Española de Fertilidad • Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia • European Society for Gynecologic and Obstetric Investigation (Miembro fundador) • Autor de más de 100 artículos médicos y capítulos de libros y más de 120 conferencias. • Experto y participante en múltiples ensayos clínicos de investigación clínica multinacionales.

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INTRIODUCCION:

El envejecimiento es un proceso dinámico e irreversible que afecta a todos los órganos y que es percibido como un fenómeno intrínseco dentro de una comunidad afectando a todos sus miembros. Entre los cambios más característicos se encuentran aquellos que ocurren en la piel. A nivel cutáneo el envejecimiento viene determinado por factores intrínsecos y factores extrínsecos. El envejecimiento intrínseco o cronológico es un conjunto de cambios clínicos, histológicos y fisiológicos que acontecen con la edad y que afectan al recambio celular epidérmico, al aclaramiento de varias sustancias de la dermis, al grosor y celularidad de la propia dermis, a la capacidad de termorregulación y cicatrización, a la respuesta inmunológica, a la percepción sensorial, a la producción de las glándulas sebáceas y sudoríparas y a la síntesis de vitamina D. Existen también factores extrínsecos que no solo afectan al envejecimiento cutáneo acelerando y exagerando los procesos cronológicos sino introduciendo cambios cualitativos. De entre los factores extrínsecos el más importante es la exposición a la radiación ultravioleta (UV) de la luz solar. La foto exposición solar es la responsable de la mayoría de problemas cosméticos (atrofia, manchas pigmentarias y sobretodo arrugas) y clínicos (telangiectasias, carcinomas de células basales y escamosas y melanomas). Otros factores extrínsecos bien definidos son el tabaco y la contaminación.

En las últimas décadas, debido al aumento del tiempo libre, la tendencia a la exposición solar y al aumento del tabaquismo, en las mujeres, el envejecimiento cutáneo se ha convertido en un problema social de importancia creciente y en un motivo frecuente de demanda sanitaria. Múltiples terapias tanto micro-quirúrgicas (dermo-abrasión con sustancias químicas o con láser CO2,

así como técnicas de implantación de colágeno y grasa) como médicas han sido

propuestas.

La piel es uno de los órganos más complejos y grandes del cuerpo y está compuesta por una amplia variedad de células de diferentes orígenes embriológicos. La capa más externa, la

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epidermis, contiene queratinocitos junto con los melanocitos de origen ectodérmico. Los queratinocitos son células germinativas de la epidermis que tienen un tiempo de síntesis de ADN de 16 horas y se dividen cada 19 días, siendo el tránsito hasta la capa córnea de 60 días. Según esto, la epidermis se renueva totalmente cada 2 meses. Los queratinocitos son células que fabrican colágeno tipo IV. La capa más profunda es la dermis y está formada fundamentalmente por colágeno tipo III y tipo I. Las células que sintetizan estos tipos de colágeno son los fibroblastos. Las fibras elásticas son otro componente importante de la dermis. Separando la dermis de la epidermis está la membrana basal o lámina basal, que está implicada en importantes procesos biológicos como son la diferenciación celular, la orientación celular en los procesos de adhesión celular y los intercambios de macromoléculas. El componente fundamental de la membrana basal es el colágeno tipo IV. Otros componentes importantes son los glicosaminoglicanos. Además de estos componentes también están en la piel los anejos cutáneos: glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas y pelo. Hasta la fecha se han identificado receptores de estrógenos en los núcleos de las células epidérmicas, en los fibroblastos y en los núcleos de los anejos cutáneos. Recientemente se ha identificado un receptor estrogénico asociado a la proteína p29 en la epidermis, en las glándulas sebáceas y en los folículos pilosos.

El déficit estrogénico que sigue a la menopausia causa severos desórdenes en el tejido conjuntivo de la mujer, principalmente en la piel, hueso y vasos sanguíneos. Estos importantes cambios responden bien a la terapia hormonal sustitutiva (THS).

Numerosos estudios demuestran que la pérdida de colágeno en la posmenopausia ocasiona alteraciones tales como adelgazamiento de la piel y osteoporosis. Sin embargo, recientes estudios demuestran que diferencias en los alelos del gen receptor de la Vitamina D pueden explicar variaciones hereditarias en la masa ósea; es decir, que en algunos casos la osteoporosis puede iniciarse en la infancia y ser una enfermedad hereditaria. La genética de la osteoporosis es compleja y todavía insuficientemente conocida. Exiten varios genes candidatos relacionados con las hormonas calciotrópicas y receptores, citoquinas, factores de crecimiento, matriz ósea y otros. Nosotros, dentro del Grupo de investigación básica del centro Neocodex, hemos estudiado los siguientes genes relacionados con la osteoporosis posmenopáusica: ESR1, ESR2, NRIP 1, CYP19A y BMP15 A180T. Nuestros estudios en esta área del conocimiento confirman la naturaleza poligénica y compleja de la osteoporosis y añaden un nuevo gen candidato (Nuclear Receptor Interacting Protein 1 – NRPI1). Hemos demostrado también que el gen Bone Morphogenetic Factor 15 (BMP15) está relacionado, en la población española, con el inicio de la menopausia y la ventana reproductiva de la mujer. También comprobamos el efecto del gen CYP 19 aromatasa sobre la densidad mineral ósea y la osteoporosis, aunque queda por determinar si su acción es sobre la diferenciación de la producción estrogénica en la grasa periférica o directamente sobre el hueso.

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Se acepta que la pérdida de masa ósea, el adelgazamiento de la piel y la reducción de colágeno de la piel pueden tener una etiología común

La THS produce un aumento del

espesor de la piel, así como un incremento del contenido total de colágeno. Los cambios en la piel durante el tratamiento estrógenico están relacionados con los cambios del metabolismo del tejido conjuntivo. Este proceso no sólo está limitado a la piel, sino que también incluye la matriz ósea, las paredes de los vasos arteriales y otras estructuras.. El déficit estrogénico ocasiona en la piel cambios añadidos a los del envejecimiento, tal y como demostraron Bolognia y cols. al estudiar mujeres con fallo ovárico prematuro.

Por otra parte, algunos procesos dermatológicos como prurito, sequedad de la piel no expuesta al sol, adelgazamiento o pérdida del cabello y uñas quebradizas, no parece que sean debidos al déficit estrogénico. En un estudio controlado con placebo no se encontró diferencia entre el grupo que recibió estrógenos por vía transdérmica y el grupo placebo. PIEL, ENVEJECIMIENTO Y HORMONAS

Colágeno

El colágeno es el componente más importante de la dermis. Básicamente, esta molécula está formada por 3 diferentes cadenas alfa de aproximadamente 1.000 aminoácidos cada una dispuestas en forma de triple hélice. La prolina y la hidroxiprolina constituyen del 20 al 25% del total de aminoácidos aminoácidos. Actualmente se conocen al menos 14 cadenas alfa de colágeno genéticamente diferentes y su distribución es distinta en los tejidos del cuerpo. La dermis contiene colágeno tipo III y tipo I, y la proporción relativa de ambos puede afectar a la función tisularEl colágeno IV es componente importan te de la membrana basal y le confiere estabilidad mecánica. Los genes que codifican las cadenas alfa 1 y alfa 2 del colágeno IV se localizan en la parte distal del cromosoma 13 (COL 4 A1 y COL 4 A2), mientras que el gen que codifica la cadena alfa 4 del colágeno IV (COL 4 A4) se localiza en el cromosoma 2. En la parte superior de la epidermis se localiza el colágeno VI, cuyas tres cadenas alfa se codifican por genes localizados en el cromosoma 21(alfa 1 y alfa 2) y en el cromosoma 2 (alfa 3). El colágeno VI es importante para la fijación de un glicosaminoglicano (GAG) higroscópico, el hialurónico, interviniendo así en la hidratación de la piel. En las membranas basales también se localiza colágeno tipo VII, que es el mayor componente de las fibrillas de anclaje en la lámina fibrorreticular de la membrana basal. En la piel también se localizan otros tipos de colágeno en pequeñas cantidades.

Con la edad tiene lugar un descenso gradual del contenido de colágeno de la piel. Castelo Branco y cols. afirman que el contenido del colágeno disminuye con la edad después de los 40 años y que se correlaciona bien con la disminución de la masa ósea, que también se debe a la pérdida de colágeno. Vázquez y cols.

estudiaron los cambios de la membrana basal en

biopsias de piel de mujeres durante el envejecimiento. Encontraron una correlación negativa

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muy significativa: el contenido de colágeno disminuye progresivamente después de los 35 años, pero el espesor de la membrana basal aumenta. No hay que olvidar que la membrana basal tiene otros componentes además del colágeno IV y que presentan una dinámica diferente. Probablemente este fenómeno de engrosamiento de la membrana basal sea debido a un proceso de hialinosis característico del envejecimiento fisiológico.

Envejecimiento

El hombre se ha preocupado desde tiempos remotos de alargar la vida e incluso de conseguir la inmortalidad. Los avances recientes, particularmente en genética, ayudarán en el propósito de averiguar las bases del envejecimiento. Sus causas son muchas y la genética, aunque es importante, no explica por sí sola el incremento de edad de algunas personas. Son muchas las hipótesis que tratan de explicar el envejecimiento y probablemente es la combinación de todas ellas la causa de los cambios biológicos que conducen al envejecimiento.

La teoría inmunológica del envejecimiento está basada en la disminución de la función del sistema inmune y en su disregulación. Con la involución del timo, el llamado «reloj biológico», se produce una reducción en la función de las células T. La función de los linfocitos T se reduce con la edad. Estos linfocitos, en experimentación tanto animal como humana, cuando crecen en cultivos con células T mitógenas proliferan menos que los obtenidos a partir de individuos jóvenes. Con la edad se pierde la función de la célula T efectora y disminuye la de las células inmunorreguladoras (T-helper y T- suppessor). Así, por ejemplo, la producción de interleucina 2 por las células T helper en individuos viejos está disminuida. Este hecho puede explicar una respuesta inmunoproliferativa disminuida ante varios estímulos.

Otra de las causas del envejecimiento propuesta se basa en el progresivo deterioro que origina la combustión de energía en las células del organismo. Estos científicos proponen que la reducción de calorías en la dieta permite vivir más tiempo.

Hoy está ampliamente documentado que esta reducción de calorías prolonga ciertamente la vida. En los últimos años existe un gran interés por la influencia en el envejecimiento de los fenómenos

oxidativos.

La

mitocondria

humana

tiene

16.659

pares

de

bases

y

aproximadamente 20 genes. La gran mayoría de los fenómenos oxidativos que transforman la energía ocurre en la mitocondria así que es lógico que el genoma de la mitocondria se degrade con cierta rapidez y por ello pueda influir en el proceso de envejecimiento. Hoy por hoy, el papel de las mitocondrias en este proceso está en sus inicios, pero bien documentado .

Los mecanismos celulares del envejecimiento de la piel se basan en la hipótesis telomérica. La palabra telómero proviene del griego y significa 'parte final'. En cada división celular los cromosomas se acortan y al perder los telómeros se pegan unos con otros, sufriendo

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alteraciones que impiden una replicación adecuada. En 1961 Hayffick y Morread plantearon que los fibroblastos del tejido conjuntivo poseen una limitada capacidad de división. Lo explicaron diciendo que los fibroblastos pierden progresivamente en su división la parte final de los cromosomas. Por este motivo se propuso que la longitud del telómero podía ser un marcador biológico del envejecimiento celular. Los organismos unicelulares debían de tener algún mecanismo que evitase este proceso, y así se descubrió una enzima «alargadora» de los telómeros, la telomerasa.Las células somáticas, excepto las células hematopoyéticas, intestinales y de los folículos pilosos, no poseen actividad telomerasa, negativas,

son telomerasa

mientras que las células germinales son telomerasa positivas. Las células

humanas presentan un número limitado de divisiones y finalmente entran en un estado de 'no división' y envejecimiento. Esta es la razón por la que el proceso de acortamiento de los telómeros es el «reloj molecular» que inicia la senectud. Recientemente Bodnar y cols. demostraron in vitro esta hipótesis con fibroblastos de piel de prepucio los cuales, en contacto con la enzima telomerasa humana, eran capaces de dividirse al menos 20 veces más que su esperanza de vida normal, y además mantenían su cariotipo normal. Evidentemente, este hallazgo tiene importantes aplicaciones en la investigación del envejecimiento y de la medicina en general. En contraste con los fibroblastos, los queratinocitos normales de piel humana poseen una significativa actividad telomerasa, de modo que la hipótesis telomérica del envejecimiento de la piel no sería aplicable a esta estirpe celular germinativa de la epidermis. Existen datos de investigación celular de la no inmortalización de los queratinocitos humanos normales debido a la pérdida de la actividad telomerasa y sin que se produzca acortamiento de los telómeros .

En general puede definirse el envejecimiento como un declinar progresivo en la homeostasis, además de la incapacidad del organismo para responder al estrés. Ya que la apoptosis es un importante mecanismo homeostático y protector celular frente al estrés, teóricamente también debería contribuir al proceso de envejecimiento cutáneo. La disminución con la edad de la eficiencia de la apoptosis puede contribuir tanto a alteraciones intrínsecas (cronológicas) como extrínsecas (fotoenvejecimiento) del envejecimiento de la piel.

Con todo esto queda demostrado que el envejecimiento cutáneo es un fenómeno biológico complejo. Algunos autores afirman que la mayor parte de los cambios asociados con el envejecimiento, tales como manchas y arrugas, se deben al fotoenvejecimiento y que el envejecimiento cronológico incluye los cambios que se producen en zonas no expuestas al sol.

Hormonas

Existe evidencia clínica de los efectos de los estrógenos sobre la piel. En la gestación, par ejemplo, debido al alto nivel de estrógenos circulantes, se produce un aumento del contenido de agua en el tejido conjuntivo. Esto se debe a que los estrógenos inducen la enzima

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hialurónico ácido sintetasa y aumenta la síntesis de ácido hialurónico. A su vez, los estrógenos también influyen en el grado de pigmentación de la piel, como sucede en el embarazo con el oscurecimiento de la línea alba.

En la mujer, los estudios sobre los efectos de las hormonas en el envejecimiento de la piel, se han centrado en los estrógenos. La influencia de los andrógenos en los cambios relacionados con la edad sobre los queratinocitos y fibroblastos continúa siendo por ahora especulativa.

La piel es un órgano estrógeno dependiente, como queda señalado por la presencia de receptores estrógenicos. A partir de los 40 años se inicia en la mujer un período de decadencia de la función ovárica, con una disminución de la frecuencia de ovulación que lleva primero a una fertilidad disminuida y luego a la menopausia, a las manifestaciones de atrofia de los tejidos y al envejecimiento.

Rauramo y Punnonen en 1969 fueron los primeros en informar del efecto positivo de los estrógenos sobre la piel, observando un engrosamiento de la epidermis después del tratamiento. Trataron mujeres castradas con 2 mg de succinato de estradiol durante 6 meses y analizaron biopsias de piel antes y después del tratamiento, observando un efecto beneficioso sobre el espesor de la epidermis. Brincat y cols. publicaron en los años 80 varios artículos sobre el contenido del colágeno de la piel, el espesor de la piel y la masa ósea en mujeres posmenopáusicas y el efecto de la THS sobre estos parámetros. Así, ellos fueron los primeros en sugerir que la reducción del colágeno del hueso en la menopausia es la principal causa de pérdida de masa ósea y que el espesor de la piel y su contenido de colágeno pueden ser parámetros indicadores de la osteoporosis, capaces de predecir el riesgo de fracturas.

Comunicaron un descenso del 2,1 % del colágeno de la piel y del 1,13% del espesor de la piel anual en la posmenopausia. También hablaron de los efectos beneficiosos de implantes subcutáneos de estradiol sobre estos parámetros. Castelo Branco y cols. comunicaron que el contenido de colágeno de la piel desciende significativamente con la edad, después de los 40 años y con la menopausia, y que esta disminución puede prevenirse con THS, señalando un incremento entre el 1,8 y el 5,1 % del contenido de colágeno de la piel después de un año de tratamiento con estrógenos conjugados equinos y estradiol trandérmico en mujeres menopáusicas. Todas las pacientes, menos el grupo control, recibieron acetato de medroxiprogesterona. Son varios los autores que estudiaron los efectos positivos de la terapia estrogénica sobre el colágeno y el espesor de la piel. Maheux en un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo informó de un significativo incremento del espesor de la piel, medido por ultrasonidos, y de la dermis, evaluada en biopsias de piel, en pacientes tratadas con estrógenos conjugados. Un grupo muy homogéneo de 60 mujeres, monjas de clausura, fue distribuido aleatoriamente para recibir estrógenos conjugados o placebo. Después de 12 meses de tratamiento con estrógenos hubo un incremento significativo en el espesor de la piel

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