Poblaciones bacilares y su impacto en el esquema TB MARIA ANGELICA PAREDES MORENO NEUMOLOGA HOSPITAL MARIA AUXILIADORA CLINICA ANGLO AMERICANA Marzo 2016

• La tuberculosis (TB) sigue siendo un problema importante de salud pública. • Aunque esta disponible un esquema eficaz para el tratamiento de la tuberculosis, este ha estado disponible desde hace más de seis décadas. • La duración del tratamiento no permite el cumplimiento, que facilita el desarrollo de drogo resistencia.

• El tratamiento de la tuberculosis se fundamenta en bases bacteriológicas: •Uso simultáneo de diversos fármacos. •Duración suficiente del tratamiento. •Dosificación y dosis única.

Schlossberg D, Acute Tuberculosis- Infect Dis Clin N Am 24 (2010) 139–146

Densidad de la población bacilar por ml según el tipo de lesión • • • •

Lesión nodular 10³ Ganglio 10⁵ Cavilaría 10⁷ -10ˡˡ Meninges y pleura 10² 10⁵ • Riñón 10⁵ • Bk positivo > 10⁵ • Cultivo (+) / Bk negativo 10³ -10⁵

Resistencia Natural del BK a los fármacos • • • • •

R 1 de cada 10⁷ H 1 de cada 10⁶ E 1 de cada 10⁵ S 1 de cada 10⁵ R+H 1 de cada 10ˡ³

Necesidad de tratamientos prolongados. • El M. tuberculosis es un germen aerobio estricto que para su crecimiento y actividad metabólica depende del pH del entorno (óptimo 7,40) y de la presión parcial entre 110-140 mm Hg.

Jacob et al, Acute Forms of Tuberculosis in Adults - The American Journal of Medicine (2009) 122, 12-17. Schlossberg D, Acute Tuberculosis- Infect Dis Clin N Am 24 (2010) 139–146

POBLACIONES BACILARES • En base a las distintas características del medio en el que se encuentra, existen cuatro POBLACIONES BACILARES, que son las que condicionan los fundamentos de las actuales asociaciones de fármacos y la duración del tratamiento.

Poblaciones metabólicamente activas y en crecimiento continuo. • • • • •

La mayoría de los bacilos. Población de 107-109. pH : 6.5 -7 Extracelular Pared de la cavernas, aparecen en el esputo y motivan los fracasos farmacológicos del tratamiento y la aparición de resistencias si no son homogéneamente eliminados.

Schlossberg D, Acute Tuberculosis- Infect Dis Clin N Am 24 (2010) 139–146

FARMACO IDEAL • ACTIVIDAD BACTERICIDA • Capacidad para matar los bácilos en fase de multiplicación rápida y muy activos.

ISONIACIDA

Gérmenes en fase de inhibición ácida. • • •

•

Población de 103-105 bacilos. Medio ácido del interior de las células. En las zonas inflamatorias o deficiente oxigenación inhiben su crecimiento. Principal fuente de las recaídas bacteriológicas de la TB.

Gérmenes en fase de multiplicación esporádica. • • • •

Población de 103-105 bacilos, Localizados preferentemente en el caseum sólido. pH es neutro. Presentan largos períodos “durmientes”, con ocasionales y cortos (horas) períodos metabólicos. • Son los causantes, junto con los gérmenes en fase de inhibición ácida, de las recaídas bacteriológicas.

FARMACO IDEAL • ACTIVIDAD ESTERILIZANTE • Matar bacilos persistentes (estado metabólico durmiendo o crecimiento intermitente.)

Gérmenes en fase de inhibición ácida. •

El medicamento más activo frente a esta población bacilar es la

PIRAZINAMIDA (Z).

Gérmenes en fase de multiplicación esporádica. • El fármaco de elección para eliminar esta población es RIFAMPICINA, fundamentalmente por la rapidez del comienzo de su acción esterilizante (15-20 minutos, en comparación con las 24 horas que a veces necesita H.)

Población persistente o totalmente durmiente. • No tienen actividad metabólica, por lo que no existe capacidad destructiva por parte de los fármacos y es probable que tan sólo los mecanismos de defensa individuales sean capaces de ejercer algún control sobre ellos.

PAUTA IDEAL DE TRATAMIENTO INICIAL • DROGA IDEAL • • • •

BACTERICIDA ESTERILIZANTE PREVENCION DE RESISTENCIA MINIMA TOXICIDAD

Historic Opportunity to Develop New Therapeutic Options for TB 1950

1960

1963 1952 Rifampin 1st regimen: (RIF) • Streptomycin discovered • PAS 1954 • Isoniazid Pyrazinamide (PZA) discovered – but liver toxicity

1970

1980

1974 1970 BMRC Trials BMRC Trials add RIF & PZA add RIF Standard Therapy 2 months: rifampin, isoniazid, pyrazinamide, ethambutol + 4 months: rifampin, isoniazid

2010

2005 Trials substitute Moxifloxacin into regimen

Standard Regimen by 1960s based on 1952 drugs

Rx target: 3-4 months

Rx shortened to 6 months

Rx shortened to 9 months Rx lasts from 12-24 months

ERA PRE ESTREPTOMICINA

Estreptomicina -1946

RESISTENCIA The Diagnosis and Therapy of Tuberculosis During the Past 100 Years, Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 699–706, 2005

PREVENCION DE RESISTENCIA INHIBIR BACILOS MUTANTES

ISONIACIDA 1952

TRATAMIENTO ACORTADO 6M

PAUTA IDEAL DE TRATAMIENTO INICIAL • Es necesario asociar varios fármacos en el tratamiento de la TB. • Los que actúan selectivamente en las distintas poblaciones bacilares son H, R y Z. • Esta pauta tiene alto poder bactericida y esterilizante, presentando escaso numero de recaidas (menor al 12%) y además tiene pocos efectos secundarios.

Actividad bactericida • La actividad bactericida temprana (ABT) se refiere al índice bactericida de una droga en bacilos tuberculosos del esputo durante los dos 2 primeros días de tratamiento. • Se utiliza para comparar la actividad de nuevas drogas con las de uso actual y para evaluar la dosis efectiva de los nuevos antibióticos. • Refleja la capacidad de un fármaco para destruir los microorganismos de crecimiento rápido y con un metabolismo activo que surgen de las cavidades pulmonares.

MECANISMOS DE DESARROLLO DE RESISTENCIA

NUEVOS RETOS • Aparición de resistencia a INH y RFP: Surgimiento de la TBC MDR. • Mejoras en el manejo: 1. Resurgimiento de la cirugía 2. Mejores drogas como Aminoglicósidos y Quinolonas: • Surgimiento de TBC XDR.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

DISEÑO DE NUEVOS REGIMENES • El papel de las FQ • Las nuevas drogas

15% vs 11% vs 6%