PROPUESTA DE TRATAMIENTO AGRESIVO EN UN CASO DE GLOMEROLUESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA GRAVE Autores: Marta Díaz Durán, Juan Carlos López García. Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid.

i) Introducción La glomerulosclerosis focal y segmentaria (GFS) es una entidad clínica que habitualmente subyace a un cuadro de proteinuria1, e incluso síndrome nefrótico, en niños y adultos, siendo más frecuente entre pacientes de raza negra. Se han descrito distintas variantes histológicas2, pero todas ellas comparten alteraciones a nivel de los pedicelos podocitarios. Clínicamente cursa con proteinuria, normalmente en rango nefrótico, hematuria microscópica, hipertensión e insuficiencia renal en distintos grados3. En líneas generales puede distinguirse una GFS primaria, que no responde a causa conocida, y una GFS secundaria4. Se han propuesto varias etiologías para la GFS primaria, como la existencia de un factor soluble5, o la participación de diversos microRNAs6, pero la causa última es aún desconocida. Es de gran interés distinguir la GFS primaria de la secundaria, ya que el tratamiento difiere según se trate de una u otra. El tratamiento inmunosupresor está indicado únicamente en la primaria, mientras que para la secundaria se propone el tratamiento de la causa subyacente7. ii) Exposición del caso clínico Se trata de un paciente varón de 43 años, oriundo de Guinea Ecuatorial, aunque residente en España desde hace 27 años, sin antecedentes personales o familiares de interés. Tres semanas antes del ingreso, el paciente realizó un viaje a su país de origen. Refiere durante su estancia fiebre termometrada de hasta 39ºC, astenia, diaforesis, diarrea de varias deposiciones al día y vómitos. Acude a un centro médico de Guinea Ecuatorial, donde, al obtener un resultado positivo en el test de gota gruesa, se realiza un diagnóstico de paludismo. El paciente, sin iniciar ningún tratamiento, decide volver a España, y dado su mal estado clínico es trasladado desde el aeropuerto de Madrid-Barajas directamente hasta el servicio de Urgencias de Hospital Universitario la Paz.

A su llegada a urgencias el paciente se presenta somnoliento e hipotenso, con evidente mal estado general, por lo que ingresa directamente en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Durante la exploración clínica se hicieron evidentes ligeros edemas en miembros inferiores, así como deshidratación cutáneo-mucosa y fiebre de 39ºC. Se registraron cifras de tensión arterial (TA) de 89/64 mm Hg. El resto de la exploración fue normal. En los análisis de sangre extraídos se pusieron de manifiesto anemia leve, (Hemoglobina, Hb, 11,8 g/dl), leucocitosis (11,1 x10e3/µL) con neutrofilia (porcentaje de neutrófilos de 81,8%), valores de creatinina plasmática de 29, 88 mg/dl, y urea plasmática de 560 mg/dl. Las cifras de GGT (107 UI/L) y LDH (518) resultaron elevadas. En la gasometría venosa se hallaron niveles de bicarbonato de 11,6 mmol/l y acidosis (pH 1,17). Se realizó un análisis sistemático de orina, encontrándose hematuria (2+), proteinuria (4+) y glucosuria (2+). La radiografía de tórax y el electrocardiograma (ECG) solicitados fueron normales. En la tomografía abdomino-pélvica, se pudo visualizar hepatoesplenomegalia, sin otras incidencias. Ante la sospecha de malaria grave, se hicieron, desde el servicio de microbiología, cuatro test rápidos de detección antigénica de Plasmodium en plasma, resultando positivos. Sin embargo, cuatro test de gota gruesa fueron negativos. Debido a estos resultados contradictorios, se decidió confirmar la presunta malaria del paciente con la prueba de PCR para Plasmodium, y entretanto, por la fuerte sospecha, se inició tratamiento empírico con quinina y doxiciclina. En hemocultivos realizados se evidenció Escherichia coli resistente a β lactamasas (BLEE), y se añadió meropenem al tratamiento antipalúdico. Los urocultivos fueron estériles. Además del tratamiento antibiótico, debido a la sintomatología renal, se decidió implantar un catéter por vía central yugular derecha, con el objeto de realizar hemodiafiltración continua. Con estas medidas comenzó a mejorar el estado general del paciente. A pesar de conservación de la diuresis residual, la persistencia de la febrícula y el estancamiento de la función renal, motivaron, al cuarto día de ingreso, el traslado del paciente al Servicio de Nefrología. A la llegada del paciente al citado servicio, destacó en la exploración la presencia de febrícula y de edemas importantes en miembros inferiores. En la analítica se registró franca anemización (Hb 9,6 g/dl), con marcada hipoproteinemia (3,1 g/dl), hipoalbuminemia (0,5 g/dl), hipercolesterolemia

(505mg/dl y colesterol LDL de 316 mg/dl) e hipertrigliceridemia (569 mg/dl) con creatinina plasmática de 8,26 mg/dl y urea de 136 mg/dl. El estudio de la función renal mostró proteinuria de 32 g /24horas. La diuresis, de 2l/día, estuvo conservada durante todo el ingreso. Ante la existencia de síndrome nefrótico con severo fracaso renal agudo, se añadieron al tratamiento antibiótico estatinas, IECAs como antiproteinúrico, y dos sesiones de hemodiálisis a la semana. Decidió entonces hacerse un estudio inmunológico como parte del proceso diagnóstico. Los anticuerpos anti citoplasma de neutrófilo (ANCAs) y anti membrana basal glomerular (MBG) resultaron negativos. Los anticuerpos anti nucleares fueron normales. Las serologías para virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis B (VHB) y VIH no arrojaron información sobre la etiología del cuadro. La ecografía abdominal reveló la mala diferenciación cortico medular renal, y la presencia de quistes sinusales bilaterales. La biopsia renal aportó datos sobre la etiología del síndrome nefrótico en curso. El servicio de anatomía patológica describió la muestra como propia de glomeruloesclerosis segmentaria y focal evolucionada. En las imágenes se aprecia la esclerosis mesangial con obliteración de los capilares glomerulares e hipertrofia de las células epiteliales viscerales. (Ver imágenes 1-3)

Imagen 1. Muestra de biopsia renal. Tinción de PAS

El estudio genético solicitado a continuación fue denegado por motivos económicos.

Imagen 2. Muestra de biopsia renal con tinción de hematoxilina- eosina.

La PCR para Plasmodium resultó ser negativa, descartándose definitivamente el diagnóstico de malaria y suspendiéndose consiguientemente el tratamiento

antipalúdico. El servicio de Enfermedades Infecciosas consideró pertinente ampliar el estudio etiológico a Criptococo, Treponema pallidum, Brucella, Echinococcus granulosus, Rickettsias, Leptospiras, Toxoplasma, virus del dengue y bacilo tuberculoso. Todos los resultados fueron negativos. En el PET-TAC solicitado se objetivó incremento metabólico del índice glucídico en cadenas ganglionares, tanto supra como infradiafragmáticas, siendo la primera posibilidad un proceso infeccioso. La evolución con meropenem fue positiva, por lo que el diagnóstico final fue de bacteriemia por E. coli BLEE. El diagnóstico histológico de GFS primaria, acompañado de la clínica tan severa de síndrome nefrótico, hizo necesario el inicio de un tratamiento intensivo. Se pautó prednisona 1 mg/kg, ciclosporina 3,5 mg/kg (obteniéndose en todo momento niveles comprendidos entre 125 y 175 µ g/l), micofenolato mofetil 500 mg/12h (siendo necesario suspenderlo a las tres semanas por molestias gastrointestinales), galactosa y tres sesiones de plasmaféresis. A las seis semanas de tratamiento se mantenía una diuresis residual de 2500 cc/24h, con necesidad de hemodiálisis un único día a la semana. La analítica mostraba creatinina de 5,1 mg/dl y albúmina de 0,7 g/dl. La proteinuria alcanzaba los 8,25 g/24h Tras dos meses de ingreso, se le dio el alta al paciente. En ese momento la creatinina había descendido a 5, 18 mg/dl, con urea de 131 mg/dl. Como tratamiento al alta se pautaron corticoides v.o. y ciclosporina, comprimidos de hierro y calcio, trimetoprim-sulfametoxazol como tratamiento antibiótico, ezetimiba, simvastatina, furosemida y omeprazol si procediera, así como la recomendación de continuar con los ciclos de hemodiálisis. En el momento actual, el estado general del paciente es bueno. La diuresis se mantiene en valores de 2500 cc/24h, con un día de diálisis a la semana. La creatinina plasmática se encuentra en 10 mg/dl, con filtrado glomerular medido según la ecuación MDRD de 6. Las cifras de albúmina alcanzan los 4 mg/dl, y el perfil lipídico se ha normalizado, siendo el colesterol total de 189 mg/dl y LDL colesterol de 116 mg/dl. La exploración de la función renal revela proteinuria de 11,8 g/24 horas. iii) Discusión En general, los pacientes con GFS primaria con síndrome nefrótico no tratada evolucionan hacia insuficiencia renal crónica terminal (IRCT)8. El tratamiento con glucocorticoides y otros inmunosupresores puede provocar remisión de la proteinuria hasta en el 70% de los casos8.

El principal factor de mortalidad en pacientes con GFS primaria es la respuesta inicial al tratamiento, medida según la diferencia entre la proteinuria previa y posteriormente al tratamiento9. Otros factores son el grado de proteinuria al diagnóstico9, el grado de insuficiencia renal, independientemente del grado de proteinuria10, y los hallazgos de anatomía patológica; fibrosis intersticial en el momento de presentación se asocia a menor supervivencia, aunque en algunos casos es signo de GFS secundaria11. Se considera que la respuesta al tratamiento es completa cuando la proteinuria se reduce a menos de 300 mg/día. La respuesta es parcial cuando la proteinuria alcanza un rango no nefrótico o cuando se reduce más del 50% de los valores iniciales. La reaparición de proteinuria tras una respuesta parcial o completa, se define como recidiva3. Algunos autores incluyen la normalización de la albúmina plasmática como signo de remisión total12. Podemos considerar, por tanto, que en el caso que nos ocupa se ha llegado a una remisión parcial de la GFS, y que la evolución a IRCT sería poco frecuente13. Las guías de práctica clínica y la evidencia recogida en la literatura recomiendan la instauración escalonada del tratamiento14,15. La inmunosupresión inicial se realiza con prednisona o similar a altas dosis (1 mg/kg/día) en aquellos pacientes que presenten proteinuria en rango nefrótico al diagnóstico. Debe mantenerse durante un mínimo de 12-16 semanas16, aunque en la práctica se extiende hasta los 6-817 e incluso 12 meses18. Terapias de duración mayor tienen menor tasa de respuesta, tanto completa como parcial, y mayor índice de recurrencias9. Los pacientes en los que la terapia con prednisona se ha demostrado ineficaz se clasifican como corticorresistentes. En este caso se añade ciclosporina19 y se cambia a pauta alternante de prednisona con reducción progresiva de 1/3 cada semana. Luego, La ciclosporina sería de elección en los pacientes que no toleren dosis altas de corticoides (Diabetes mellitus no controlada, obesidad mórbida, osteoporosis severa, etc.)20 o sean corticorresistentes. El tratamiento ha de mantenerse seis meses tras la remisión parcial y en este tiempo sus niveles plasmáticos deben ser monitorizados periódicamente21. La respuesta a ciclosporina parece ser más precoz que a corticoides, aunque los índices de recurrencia también son mayores. Su uso está contraindicado en pacientes con significativa fibrosis vascular o intersticial objetivada en la biopsia renal o con un filtrado glomerular estimado inferior a 40 ml/min, debido al potencial efecto nefrotóxico22.

El micofenolato de mofetilo23,24, se emplea en las mismas circunstancias que la ciclosporina en los pacientes en los que el uso de ésta esté contraindicado por su toxicidad, y en combinación con inhibidores de la calcineurina cuando se detecte resistencia a los mismos25. La ciclofosfamida se considera únicamente en pacientes con respuesta parcial a esteroides que presentan fibrosis intersticial intensa, vasculopatía glomerular o nefropatía y riesgo concomitante de toxicidad por ciclosporina. No debe extenderse su uso más de 12 semanas por no haber demostrado beneficio. Tacrólimus26 y Rituximab27 tienen menor experiencia de uso, pero la recabada hasta el momento avalaría su uso. Como terapia no inmunosupresora se utilizan los IECAs/ARA II28, las estatinas y ACTH según el caso29. Si a pesar del tratamiento adecuado con inmunosupresores las manifestaciones de la GFS permanecen, puede estar indicado el empleo de plasmaféresis30. En este caso, el paciente recibió tratamiento con prednisona a dosis elevadas, ciclosporina, micofenolato de mofetilo y plasmaféresis. Sin embargo, a diferencia de lo anteriormente expuesto, el tratamiento no se inició progresivamente, sino que se pautaron todas las terapias mencionadas desde el inicio. La experiencia nos dice que lo adecuado hubiera sido empezar el tratamiento con prednisona, y en caso de que la respuesta hubiera sido parcial, como efectivamente ocurrió, cambiar a micofenolato mofetil, suspendiendo los corticosteroides, por haberse hallado franca esclerosis mesangial. Si la terapia hubiera sido considerada ineficiente, la plasmaféresis hubiese sido la siguiente opción. La terapia no inmunosupresora se pautó según las recomendaciones. Sin embargo, las revisiones y artículos consultados, presentaban pacientes con unos niveles de creatinina entre 1,5 y 8,5, mientras que en este paciente, la creatinina plasmática llegó a alcanzar cifras de 27,70 mg/dl. Por otra parte, los niveles de proteinuria, de hasta 2466 mg/dl, no pueden compararse a los expuestos por autores anteriores. La particularidad del caso que nos ocupaba, requería medidas que pueden considerarse igualmente particulares. La función renal se evaluó a lo largo del proceso mediante la concentración de creatinina plasmática, la concentración de urea y el filtrado glomerular estimado según la fórmula MDRD, y su evolución se muestra en las figuras 1 y 2.

Figura 1. Evolución de los niveles plasmáticos de creatinina medidos en md/dl

Figura 2. Evolución de los niveles plasmáticos de urea medidos en mg/dl

Tal y como muestran las gráficas anteriores, tanto las cifras de creatinina como de urea plasmática se han reducido en seis meses en hasta un 50% con el tratamiento inmunosupresor propuesto. De hecho, la drástica reducción de los dos parámetros coincide exactamente con el momento de inicio de la triple terapia inmunosupresora. La prednisona fue correctamente tolerada en todo el proceso por el paciente. A partir de la tercera semana de tratamiento fue preciso suspender el micofenolato de mofetilo, restando como tratamiento inmunosupresor la prednisona y la ciclosporina, a pesar de estar ésta última tradicionalmente contraindicada en pacientes con esclerosis descrita en biopsia, como es el caso. Los niveles de creatinina y urea continuaron descendiendo, si bien más lentamente, y la diuresis no sólo no disminuyó, sino que pasó de 1300 ml/24h en la tercera semana, a 2500 ml/24h en el sexto mes. Aunque no fue posible demostrar la existencia de un factor circulante, causante de la GFS, la plasmaféresis se mantuvo durante todo el ingreso, contribuyendo a la mejoría del paciente. Tratándose de GFS primaria, es posible que un factor soluble no detectado haya estado implicado. La dislipemia se redujo favorablemente con el tratamiento hipolipemiante según se muestra en la figura 3. La figura 4 recoge los resultados del tratamiento antiproteinúrico (IECAs), medidos como la concentración de proteínas plasmáticas.

           

Figura 3. Evolución de los niveles de  colesterol (CT) sérico total y de la fracción LDL sérica. Los datos recogidos corresponden a 1) el   momento de ingreso, previo a   cualquier tratamiento. 2) Inicio de tratamiento con estatinas. 3) 3   semanas tras el inicio del tratamiento. 4) 4 meses tras el   inicio del tratamiento. 5) 6 meses tras   el inicio del tratamiento. Las

Figura 4. Los niveles de proteínas plasmáticas totales, medidos en mg/dl ascendieron de 4.3, niveles previos al tratamiento, a 6, seis meses después del inicio del tratamiento.

 

iv) Conclusión Podría pensarse que en el caso que presentamos se han incumplido la mayoría de las recomendaciones existentes para el tratamiento de la GFS primaria. Como hemos propuesto, lo grave y urgente del caso precisó la instauración de un tratamiento lo más agresivo posible desde el traslado del paciente al Servicio de Nefrología. No obstante, el tratamiento inmunosupresor presentó una baja proporción riesgo/beneficio, a favor de éste último. La función renal se ha ido reestableciendo paulatinamente desde el inicio del tratamiento, lenta pero ininterrumpidamente. Podríamos citar la sintomatología gastrointestinal que hizo precisa la suspensión del micofenolato. Las esperadas reacciones adversas por ciclosporina, sin embargo, no tuvieron lugar. El tratamiento no inmunosupresor fue instaurado según la evidencia preexistente, y tuvo el efecto positivo descrito. Sería razonable afirmar que la terapia propuesta, aunque atípica, podría ser beneficiosa en aquellos casos que compartan las características clínicas aquí presentadas.

Sugerimos que otros algoritmos de tratamiento podrían ser posibles en la GFS primaria, aunque serían necesarios estudios ulteriores que pudieran confirmar nuestra proposición. v) Agradecimientos Dra. Olga Costero Fernández1, Dra Laura Yébenes Gregorio2. 1 Servicio de Nefrología Hospital Universitario La Paz. 2 Servicio de Anatomía Patológica Hospital Universitario La Paz. vi) Bibliografía                                                                                                                           1

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