Universidad de Buenos Aires Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Química Orgánica II Guía de Problemas 2º cuatrimestre 2013 Profesores: Dr. Carlos Stortz Dra. María Laura Uhrig Docentes Auxiliares: Dra. Mirta Fascio Dra. Guadalupe García Liñares

Química Orgánica II - 2º Cuatrimestre 2013 Carácter: Obligatoria Profesores Responsables:

Duración: 16 semanas (cuatrimestral) Dr. Carlos Stortz Dra. María Laura Uhrig

Docentes Auxiliares :

Dra. Mirta Fascio Dra. Guadalupe García Liñares

Carga horaria semanal: 14 horas Materias correlativas: Trabajos Prácticos de Química Orgánica I y Final de Química Inorgánica II 1. Reacciones de funcionalización e interconversión de grupos funcionales. Reacciones de oxidación y reducción de alcoholes y compuestos carbonílicos. Reacciones específicas (Baeyer-Villiger, Oppenauer, Clemmensen, Wolff - Kishner). Reacciones de sustitución en el acilo. Ácidos carboxílicos y derivados: halogenuros de acilo, cetenas, anhídridos, ésteres, amidas. Hidrólisis. Saponificación. Reactividad de los distintos derivados. Reacciones de reducción. Degradación de amidas. Reacciones de halogenación en C-α de compuestos carbonílicos y ácidos. Reacción de Hell - Vollhard - Zelinsky. 2. Reacciones de formación del enlace C-C. Reacciones de enolización de compuestos carbonílicos, sustitución en C-α. Reacciones de condensación de compuestos carbonílicos y carboxílicos. Condensación aldólica y relacionadas (Claisen, Perkin, Knoevenagel, Dieckman). Síntesis malónica y acetoacética. Alquilación de compuestos carbonílicos. Enaminas. Reacciones de compuestos carbonílicos con iluros (Wittig) y con compuestos organometálicos de magnesio, litio, cadmio, etc. Reacciones de anelación. Anelación de Robinson. Aplicación de la reacción de Diels-Alder. 3. Funciones nitrogenadas. Aminas. Relación entre basicidad y estructura. Formación de sales. Reacciones de las aminas y de sus sales de diazonio. Eliminación de Hoffmann. Nitrilos. Nitrocompuestos alifáticos y aromáticos. 4. Introducción a la síntesis orgánica. Planeamiento de una síntesis. Síntesis convergente y síntesis lineal. Camino retrosintético. Sintones. Concepto de grupo protector.Estrategia en síntesis orgánica: Inducción asimétrica. Quimio-, regio- y estereo- (enantio- y diastereo- ) selectividad. Moldes quirales. Quirones. Ejemplos. 5. Compuestos heterocíclicos. Sistemas aromáticos π -excesivos (pirrol, furano, tiofeno) y π-deficientes (piridina) y sus análogos saturados. Basicidad y reacciones. Anillos benzocondensados (indol, quinolina, etc.). Compuestos heterocíclicos con más de un heteroátomo. Heterosistemas policíclicos. 6. Polímeros. Polimerización por condensación y por adición: mecanismos. Copolímeros. Configuración de las cadenas poliméricas: polímeros estereoespecíficos (catalizadores de Ziegler-Natta). 7. Hidratos de carbono. Monosacáridos. Configuraciones furanósica y piranósica. Mutarrotación. Análisis conformacional. Reacciones. Glicósidos. Determinación

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estructural de oligosacáridos y polisacáridos. Ácidos Nucleicos. 8. Lípidos. Grasas y aceites. Jabones y detergentes. Lípidos complejos, fosfolípidos, glicolípidos y esfingolípidos. 9. Aminoácidos y proteínas. Aminoácidos. Propiedades físicas. Unión peptídica. Determinación estructural de péptidos. Síntesis de péptidos. Proteínas. Bibliografía 1. F. A. Carey. “Química Orgánica”.Editorial Mc Graw Hill. 3ra Edición, 1999. 2. R.T. Morrison; R.N. Boyd. “Química Orgánica”. Editorial Addison. Wesley Iberoamericana. 5ta Edición, 1990. 3. J. Mc Murry. “Organic Chemistry”, Brooks/Cole Publishing Company, 2007. La edición en español fue impresa por el grupo Cengage Learning en 2008. 4. S. H. Pine; J. B. Hendrikson; D. J. Cram; G. S. Hammond. “Química Orgánica”, McGraw - Hill, 1982. 5. R.J. Fessenden; J.S. Fessenden. “Química Orgánica”, Grupo Editorial Iberoamerica, 1996. 6. K. P. C. Vollhardt. “Química Orgánica”. Ediciones Omega S. A. 3ra Edición, 2000. 7. H. Beyer; W. Walter. “Manual de Química Orgánica”, Editorial Reverté S. A. ,1987. 8. F. A. Carey; R. J. Sundberg. “Advance Organic Chemistry” Part B Plenum Press, 1990. 9. T. W. G. Solomons. “Fundamentals of organic chemistry”, Editorial Wiley. 5ta Edición, 1997. 10. N.L. Allinger, “Química Orgánica”, Editorial Reverté. 2da Edición, 1979. 11. M.A.Fox; J.K.Whitesell. “Química Orgánica”, Addison Wesley Longman, 2da Edición, México, 2000. 12. L.G. Wade. “Química Orgánica”, Pearson, 5ta Edición, 2004. Parte Práctica Los libros de técnicas más utilizados en un laboratorio de Química Orgánica son: 1. A.I. Vogel. “A textbook of practical organic chemistry”, Longmans, 1996. 2. L.F. Fieser. “Experiments in Organic Chemistry”, Heath & Co. 2da Edición, 1941. 3. R.L.Shriner; R.C. Fuson; D.Y. Curtin, “Identificación sistemática de compuestos orgánicos”, México, DF: Limusa (1966, reimpr. 1995) 4. D.W. Mayo; R.M. Pike; P.K. Trumper. “Microscale organic laboratory: with multistep and multiscale syntheses”, 3ra edición. Editorial Wiley, Nueva York, 1994 5. J. Leonard; B. Lygo; G. Procter. “Advanced practical organic chemistry”, 2da edición. Blackie Academic & Professional (1995, reimpr.1996) 6. K.B.Wiberg, “Laboratory technique in organic chemistry”, McGraw-Hill, 1960. 7. W.J. Hickinbotton, “Reactions of Organic Compounds”, Longmans, 1936. 8. F. Giral; C.A.Rojanh. “Productos Químicos y Químico-farmacéuticos”, Ed. Atlante, 1956.

2

9. L.R. Galagovsky Kurman. “Química Orgánica. Fundamentos teórico-prácticos para el laboratorio”, Serie Cuadernos Universitarios, EUDEBA, (1999, reimpr.2000). 10. A.B. Pomilio; A.A. Vitale. “Métodos Experimentales de Laboratorio en Química Orgánica”, OEA, Monografía N° 33, Serie de Química, 1988.

3

SERIE DE REPASO 1) Complete las siguientes reacciones, indicando que tipo de mecanismo se da en cada una de ellas

2) Complete las siguientes reacciones indicando el mecanismo por el cual proceden: a) (S)-2-iodooctano + EtSNa

acetona

I t-BuO-/t-BuOH

e)

b)

Br

+

Na

f)

EtO -/EtOH Br

calor

Cl

H

H2SO4 OH CH3

c) Ph

H2 O/NaOH (dil)

g)

100 °C

I d)

EtO-/EtOH

h)

Cl

EtO -/EtOH calor

EtO -/EtOH

i) Cl

calor

4

3) Prediga el producto de las siguientes reacciones y su estereoquímica: i)

a)

Br2 CCl4

b)

Br2 H2O

c)

d)

HBr HBr peróxidos

e)

B2H6

H2O2/HOH3O+

f)

mCPBA

HOCH3OH3O+ CH3OH/H+

g)

OsO4

H2S

O N O h)

CH2I2 Zn(Cu)/Et2O

j)

H2/Pd

5

4) Indique los productos o reactivos de las siguientes reacciones según corresponda, y el mecanismo por el cual transcurren:

5) Indique la o las posiciones que experimentarían una S.E.A. en cada uno de los siguientes compuestos:

6

6) Indique el o los productos de las siguientes nitraciones (justifique):

7) Escriba los productos intermedios en la siguiente secuencia de reacciones. Prediga las configuraciones de los intermedios y del producto final. H CO2 CH 3 A

O + CO2 CH 3

CO2CH 3

O H

CO2CH 3

7

SERIE 1 REACCIONES DE GRUPO CARBONILO 1) Indique qué métodos le permiten efectuar las siguientes transformaciones: HO

O

a)

b)

HO

CH2OH

O

CH2OH

OH OH

c)

CH3COOH + CO2 CH3CHO + H2CO

O O

d)

O

e)

OH

O

2) Complete las siguientes reacciones. ¿Cuáles son las semejanzas y diferencias mecanísticas de las mismas? ¿Con qué objetivos se suelen llevar a cabo estas reacciones? Discuta la influencia de la acidez del medio.

8

3) Explique cómo sintetizaría los siguientes derivados a partir de compuestos carbonílicos adecuados

4) ¿Qué tipo de grupo funcional presentan los compuestos a-d? ¿Cuáles serían los precursores inmediatos de los mismos? b)

a)

c) HO

O

d)

O

OH O

O

O

O

HOH2C OH

5) La ciclopropanona existe como un hidrato en agua pero el 2-hidroxietanal no existe como un hemiacetal. Explique.

9

6) Los aminoacetales sencillos se hidrolizan rápida y fácilmente en medio ácido diluido. Proponga un mecanismo.

7) Complete las siguientes reacciones detallando reactivos y condiciones usados o bien los productos formados.

8) El tricloroetanol puede prepararse directamente por reducción del hidrato de cloral en agua con NaBH4. Sugiera un mecanismo

9) Ordene según acidez creciente los siguientes compuestos:

10

a) CH3CH2CHBr CO2H

b) CH3(CH2)3OH

c)Br3CCO2H

d) CH3CHBr CH2 CO2H

e)C6H5OH

f) H2O

g) CH3CH2CH2 CO2H

10) En los siguientes grupos de compuestos, ¿cuál esperaría que fuera el ácido más fuerte? Justifique.

b) fenol; p-nitrofenol; m-nitrofenol; ácido pícrico 11) Ordene los siguientes compuestos por velocidad creciente frente a la hidrólisis alcalina y dé los productos de reacción en cada caso:

12) Complete el siguiente esquema indicando la estructura de los productos A-C y los reactivos faltantes:

11

13) Complete las siguientes reacciones detallando reactivos y condiciones usados o bien los productos formados.

CN

c)

d)

CHO

CH 3CH=CHCOOCH3

CH3CH=CHCH2OH CH3CH=CHCHO

14) Discuta la posibilidad de una descarboxilación en los ácidos que se muestran a continuación. En caso de que ocurra la reacción escriba el producto de la misma.

O a)

CO2H

c)

b)

O

CO2H

d)

O

CO2H CO2H

15) Escriba ecuaciones para una síntesis práctica de laboratorio de cada una de las siguientes sustancias a partir del n-propanol: a) ácido butanoico. b) butanal. c) n-butanol. d) butanoato de n-butilo. 16) Estime la cantidad de enol presente en el equilibrio para cada uno de los siguientes compuestos. Compare en particular los casos b, c, y d.

12

17) Complete las siguientes reacciones:

13

SERIE 2 REACCIONES DE FORMACION DEL ENLACE C-C 1) Discuta la selectividad de las siguientes reacciones: (Discuta qué tipo de control, cinético o termodinámico, está presente en cada una de ellas).

2) a) Explique cómo se puede realizar la siguiente reacción a través de una enamina. Indique en cada caso qué otro producto de alquilación se puede formar y porqué el que se muestra es el único producto de la reacción.

b) Utilizando enaminas sintetice los siguientes compuestos a partir de ciclohexanona:

3) Use el éster malónico para preparar: a) ácido 2-etilbutanoico. b) ácido 3-metilbutanoico. c) ácido 2-metilbutanoico. d) ácido 2-etilsuccínico. 4) Use el éster acetilacético y el halogenuro de alquilo que considere necesario para preparar: a) CH3-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 b) ciclobutilmetilcetona c) CH3-CO-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2 14

5) Diseñe una síntesis de los siguientes compuestos usando como etapa clave una reacción de tipo aldólica. a) C6H5-CH=CH-COC6H5 b) C6H5-CH=CH-CO-CH=CH-C6H5 c) C6H5-CH=C(COCH3)2 d) C6H5-CH=CHCO2H

O f)

CH3

PhCCH CCH2CH3 CH3 OH

6) Dé las estructuras de los ésteres que serían necesarios para preparar los siguientes compuestos mediante condensaciones de Claisen. a) Ph-CH2-CH2-CO-CH(CH2Ph)-CO2Et b) EtO-CO-CO-CH(CH3)-CO2Et c) H-CO-CH(Ph)-CO2Et 7) Dé las ecuaciones para la preparación de los siguientes compuestos mediante reacciones de Dieckmann: O

O O a)

b)

CO2Et

c)

CO2H

8) La condensación de Dieckmann del siguiente éster asimétrico conduce a un único producto. Prediga de cuál se trata y justifique claramente. Desarrolle el mecanismo. O

O

O

O

9) Prepare los siguientes compuestos utilizando la reacción de Knoevenagel. CO2Et

CO2Et a)

b)

CN

O

15

10) Prepare los siguientes compuestos utilizando una condensación de Perkin: a) C6H5-CH=CH-CO2H b) C6H5-CH(OH)-C(CH3)2-CO2H

11) Muestre cómo las siguientes sustancias se pueden preparar por caminos sintéticos basados en adiciones de Michael (en algunos casos se requieren transformaciones adicionales). a) ácido 3-fenilpentanodioico a partir de 3-fenilpropenoato de etilo. b) 3,5-difenil-5-oxopentanonitrilo a partir de 1,3-difenilpropenona (benzalacetofenona)

12) Complete las siguientes reacciones indicando reactivos y condiciones de reacción en cada caso.

13) Complete las siguientes reacciones y escriba las estructuras para los intermediarios clave que se forman durante el transcurso de la reacción (anelación de Robinson), muy usada para la condensación de anillos. Aplique el concepto de retrosíntesis.

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14) Una modificación de la adición aldólica (llamada reacción de Mannich) usa una amina secundaria (como su clorhidrato) para unir selectivamente un átomo de carbono a la posición α de un aldehído o cetona. El producto es la sal de una aminocetona. Por ejemplo: Ph-CO-CH 3 + H2CO + (CH 3 ) 2 NH2+Cl - →

Ph-CO-CH2-CH2-NH+(CH3)2 Cl -

Escriba los pasos involucrados en la reacción suponiendo que se forma un intermediario (CH3)2N+=CH2 a partir de la amina y formaldehído. Complete también para los siguientes casos: a) CH3-CO-CH 3 + H2CO + (CH3CH2)2NH2+ Cl -

→

b) CH3CH2CH2CHO + H2CO + (CH3)2NH2+ Cl - →

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15) Completar la serie de reacciones, detallando el mecanismo del último paso.

16) Completar:

b) O

LiCH 3

H 3O +

XMgCH3

H 3O+

LiCu(CH 3)2

H 3 O+

LiCu(CH3 )2

Br

18

17) Proponga un mecanismo para la siguiente reacción

i. THF + BrMgCH 2(CH 2 )2CH 2MgBr O

O

ii. H 3O +

HO

OH

18) Algunos reactivos de Grignard reaccionan con ortoformiato de etilo, seguido de hidrólisis ácida, para obtener aldehídos. Proponga un mecanismo.

19) Dada la siguiente transformación. Indique de qué reacción se trata y proponga un mecanismo para la misma.

19

SERIE 3 COMPUESTOS NITROGENADOS 1) Ordene por basicidad creciente y justifique. a) metilamina, dimetilamina, trimetilamina y piperidina

2) La diacetamida es mucho más ácida (Ka 10-11) que la acetamida (8,3 x10-16) y casi tanto como la bencenosulfonamida (10-10). ¿Cómo explica esto? 3) Describa el proceso de síntesis de LDA 4) Proponga las siguientes transformaciones sintéticas:

5) a) Proponga un mecanismo para la síntesis de t-butilamina por reacción de t-butanol o isobutileno con CH3CN en H2SO4(c), seguida por hidrólisis del producto. b) ¿Por qué no se puede sintetizar este compuesto medianteX? i) aminación reductiva de compuestos carbonílicos ii) reducción de nitrilos iii) reducción de oximas Iv) síntesis de Gabriel o sustitución de halogenuros de alquilo c) ¿Qué otra síntesis es aplicable? 6) Completar la siguiente secuencia de reacciones:

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O Cl

NaN3

A

B

H Ph

7) Dé un mecanismo razonable para la metilación de Eschweiler-Clarke.

8) Una amina terciaria es oxidable con peróxidos (como H2O2) a un N-óxido. Los Nóxidos con hidrógenos β dan eliminación por calentamiento (eliminación de Cope). Sugiera un mecanismo para el ejemplo siguiente: CH 3 calor

Ph CH3

N (CH 3) 2 O-

H

Ph

+ (CH 3)2NOH

(E )

9) ¿Qué amina, sometida a dos secuencias de metilación exhaustiva-eliminación, da como productos trimetilamina y 3-vinilciclohexeno? 10) ¿Cuál es la sustancia mononitrogenada a partir de la que se requieren 3 ciclos de eliminación de Hofmann, para obtener como producto principal 3-etenil-1,4pentadieno? 11) ¿Cómo llevaría a cabo la siguiente síntesis utilizando en una de las etapas la eliminación de Cope?

12) Formule un mecanismo razonable para las etapas de las síntesis e indique el producto final:

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O

O

H2 CO; HN(CH 3 )2

N +H(CH 3) 2 Cl-

HCl 1) NaOH 2) CH 3I 3) Ag2O, H 2O, calor

? 13) La síntesis de Strecker es un método para preparar aminoácidos a partir de aldehídos, usando NH3 y HCN. Proponga un mecanismo para la formación del aminonitrilo. Indique la estereoquímica del producto.

14) ¿Cómo llevaría a cabo las siguientes síntesis?

15) ¿Cómo llevaría a cabo las siguientes síntesis? Br a) F NH 2 b) Et

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SERIE 4 SINTESIS ORGANICA

1) Indique los grupos protectores y su eliminación de los siguientes grupos funcionales: a) RCHO

b) RCOR

c) ROH

d) RNH2

e) RCOOH

2) Escriba los productos de las siguientes reacciones y clasifíquelas como: a) regioselectivas; b) estereoselectivas (diastereo o enantioselectivas) y c) estereoespecíficas (diastereo o enantioespecíficas):

3) Clasifique las siguientes reacciones de acuerdo al tipo de selectividad que presentan. Escriba los productos cuando no estén indicados: a)

RBr + KNCO

R-NCO + ROCN + KBr isocianato 75%

cianato 25%

1) R2CuLi 2) H3O+ b)

O 1) RMgX 2) H3O+

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4) La hidroxilación se llevó a cabo en presencia de un borano quiral, el monoisopinocanfenilborano. Calcule el exceso enantiomérico (ee) obtenido. Ph H

H

+

BH2

H H2O2 OH-

Ph

H B

Ph

HO [ ]D= +56 {[ ]D= +63.7 (enantioméricamente puro)}

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5) Proponga un método sintético para cada una de las siguientes transformaciones. Formule un análisis retrosintético. OMe OH b)

a)

OH

OH

O

O c)

O

OH

d) Br O

e)

MeO H

H O

6) Construya las siguientes moléculas empleando una reacción de Diels-Alder

a)

H

O

b)

H

O

c)

O

O H

d)

H O

CO 2Me

e)

O

O H

CO 2Me

7) Realizar las siguientes transformaciones utilizando los reactivos que se indican en cada caso:

Reactivos: i) p-benzoquinona, ∅; ii) H2 / Pd- BaSO4 -quinolina; iii) HCC-Li+ / THF; iv) H3O+

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O

Ph CO2Et

b)

Ph

Reactivos: i) H2/Ni; ii) H3O+; iii) etanoditiol / p-TsOH; iv) PhMgBr / éter .

O

O

c)

HN

Reactivos: i)LiAlH4, THF; ii) pH 6, NaBH3CN, EtOH/H2O; iii) CNCH2COOEt, EtOK, EtOH; iv) H2CO, HN(CH3)2, HCl; v) HOCH2CH2OH, pTSOH; vi) CH3I, Ag2O, calor; vii) HCl, calor; viii) NaOH/HCl/calor

8) Realizar las siguientes transformaciones: HO

O CHO

a)

CHO HO CO2 H

HO

O

CHO

CHO O

CH2 OH

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9) Formule una síntesis para cada uno de los siguientes compuestos:

a)

NH2

a partir de alcohol bencílico

H CHO CHO

b) H

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10) Para la molécula abajo indicada, diseñe tres caminos sintéticos partiendo de compuestos de menos de cuatro átomos de carbono.

11) Proponga métodos (más de uno en cada caso) para la síntesis de los siguientes compuestos. Compare los resultados y discuta ventajas y limitaciones.

a)

CO2R

para R=H R=Et

b)

CO2R

para R=H R=Et

CH2CO2Et O c)

12) Proponga un análisis retrosintético hasta llegar a compuestos de partida convenientes y luego formule la síntesis:

13) Sintetice a partir de benceno:

14) Proponga un camino retrosintético para los siguientes compuestos a partir de los precursores indicados. Luego, formule la ruta de síntesis.

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29

15) Realice un análisis sintético y retrosintético del compuesto A empleando como producto de partida compuestos de hasta cinco átomos de carbono. H O H

A

16) Realice un análisis retrosintético de la molécula blanco indicada debajo. Una vez realizado este análisis, proponga un camino de síntesis empleando benzaldehído como uno de los materiales de partida. O H OH mezcla racémica

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17) Sintetice el compuesto A a partir de ciclohexanona, utilizando metilvinilcetona en uno de los pasos.

A 18) Complete las siguientes secuencias sintéticas indicando reactivos y condiciones adecuadas. Realice un análisis retrosintético.

19) Proponga un camino sintético para el compuesto A, utilice compuestos de partida de hasta 6 átomos de carbono. Realice el análisis retrosintético.

20) Dada la siguiente secuencia de reacción, indique las estructuras de los compuestos A-D y el reactivo E.

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SERIE 5 HETEROCICLOS AROMATICOS

1) a) Explique los siguientes valores de basicidad: O N

N

H

NH2

N H

N

Kb 1,3 x 10-3 1,7 x 10-9 4,2 x 10-10 2,5 x 10-14 1,1 x 10-11 b) Aunque el pirrol es una base muy débil, el protón del NH puede abstraerse fácilmente con base para dar el anión C4H4N-. Explique.

2) De las tres monohidroxipiridinas, la única que se comporta como un fenol es la 3hidroxipiridina. ¿Por qué? 3) Complete las siguientes reacciones:

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4) Justifique la exaltación de la acidez de los protones metílicos en la α y γ-picolina y la ausencia de este efecto en la β-picolina. Ejemplo:

5) Complete las siguientes reacciones:

6) Realizar las siguientes transformaciones:

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7) a) Justifique las propiedades aromáticas del anillo imidazólico. b) Ordene los átomos de nitrógeno de la histamina (sustancia responsable de muchas reacciones alérgicas) según su basicidad, y justifique su respuesta.

8) Explique cómo realizaría la siguiente transformación. Indique los reactivos necesarios y justifique la estrategia empleada:

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SERIE 6 HIDRATOS DE CARBONO 1) Dibuje la proyección de Fischer y la fórmula de Haworth de: a) α-D-glucopiranosa b) α-D-galactofuranosa c) β-D-fructofuranosa d) β-L-manopiranosa e) β-D-ribofuranosa 2) Indique el confórmero más estable entre 4C1 y 1C4 de: a) α-D-glucopiranosa b) α-L-glucopiranosa c) α-D-idopiranosa 3) El poder rotatorio inicial de una D-manosa cristalina recientemente disuelta es +28º, en el equilibrio se llega a +14º. Sabiendo que el poder rotatorio de los anómeros α y β puros es de +28º y -17º respectivamente, calcule la composición en el equilibrio. 4) ¿Cuál de los siguientes compuestos experimentará mutarrotación?

a)

b)

c)

d)

5) El confórmero predominante del bromuro de glicosilo de la 2,3,4-tri-O-acetil-β-Dxilopiranosa es la silla 1C4. Explique esta observación. Explique cuál es el efecto determinante de la estabilidad de este confórmero.

-xilosa

D

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6) Formule las reacciones y nombre los compuestos obtenidos. a)

D-glucosa

i-PrOH / HCl (g) Ag(NH3)2+ Br2, H2O HNO3, calor i) NaBH4 ii) H+ Ac2O / C5H5N

b)

D-ribosa

HCN

A

H+, H2O, calor

B

H2 / Pd-BaSO4, H+ C

c) metil α- D-glucopiranósido

H+, H2 O, calor Ag(NH 3) 2+ i) DMSO / NaH ii) CH 3I

A

H+, H2 O, calor

B

NaIO4

metil β-D-glucopiranósido

metil β -D-ribof uranósido

e)

una aldopentosa

O PhCH, ZnCl2

d)

O CH 3CCH 3, H+

i) NaBH4 + ii) Dowex H

un alditol meso

7) Dibuje la proyección de Haworth de: i) 4-O-(β-D-galactopiranosil)-D-glucopiranosa ii) β-D-fructofuranosil-α-D-glucopiranósido

(lactosa) (sacarosa)

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8) Dado el siguiente trisacárido:

a) Indique los productos que se obtienen por tratamiento del mismo con NaBH4 y posterior hidrólisis ácida total. b) Si se oxida con NaIO4 un mol del producto de reducción con NaBH4, escriba los productos de oxidación. Indique cuantos moles de formaldehído y de ácido fórmico se obtienen. ¿Cuántos moles de NaIO4 se consumen? +

9) Un hidrato de carbono A (C12H22O11) fue tratado con: 1) CH3OH / H ; 2) ICH3 / Ag2O, para dar B. El producto B se hidrolizó dando 2,3,4,6-tetra-O-metil-D-galactosa y 2,3,6-tri-O-metil-D-glucosa. ¿Cuáles son las estructuras de A y B? 10) Se tienen dos hexasacáridos A y B que por hidrólisis dan glucosa y galactosa en relación 5:1. La permetilación e hidrólisis de cada uno dio dos productos en relación 5:1, el mayor de los cuales se identificó como 2,4,6-tri-O-metil-glucosa, mientras que el otro no pudo ser identificado. El tratamiento con periodato de sodio de los metilglicósidos de ambos oligosacáridos, da en el caso de A un equivalente de ácido fórmico, y en el caso de B un equivalente de formaldehido. ¿Cuales son las estructuras de A y B? 11) Por hidrólisis ácida de un compuesto A (C21H38O16) que no reduce el reactivo de Tollens se obtuvo glucosa, manosa y un compuesto B (C3H8O). El espectro de RMN-1H de B mostró un doblete a δ 1.20, un multiplete a δ 3.94 y un singulete ancho a δ 4.50 ppm. Por tratamiento de A con periodato de sodio y posterior hidrólisis, se obtuvieron dos moles de ácido fórmico y manosa, entre otros productos. El tratamiento de A con αglucosidasa produjo glucosa y C que no reduce el reactivo de Tollens. El tratamiento de A con emulsina (β-glucosidasa) produjo B y un trisacárido reductor D. Por tratamiento con DMSO, NaH y MeI y posterior hidrólisis ácida se obtuvo: 2,3,4,6-tetra-Ometilglucosa, 2,4,6-tri-O-metilmanosa y 2,3,4-tri-O-metilglucosa. Escriba las estructuras de los compuestos A - D.

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12) Una sustancia A da por hidrólisis ácida D-glucosa y D-xilosa en relación 2:1. La reducción con NaBH4 y posterior hidrólisis produce D-glucosa, D-glucitol y D-xilosa en relación 1:1:1. Por permetilación según el metodo de Hakomori e hidrólisis ácida se producen 2,3,4,6-tetra-O-metil-D-glucopiranosa; 2,3,4-tri-O-metil-D-glucopiranosa y 2,3-di-O-metil-D-xilosa. Considerando uniones α-piranosídicas, deduzca la fórmula de A y formule las reacciones. 13) Una sustancia A dio por hidrólisis ácida D-glucosa, D-galactosa y D-manosa en relación 2:1:1. La reacción con NaBH4, seguida de hidrólisis produjo la aparición de D-glucosa, D-manosa y galactitol. Por acción de una endo α-glucosidasa sobre A se obtuvieron dos productos B y C, ambos reductores. La hidrólisis de B generó únicamente D-glucosa, y en cambio la de C no generó glucosa. Una endo βmanosidasa permitió aislar galactosa a partir de A. Sabiendo que todos los azúcares estaban en forma piranósica y que un mol del metilglicósido de A consumió dos moles de NaIO4, formule las estructuras de A, B y C. 14) Formule: 1,2-dioleil-3-O-β-D-galactofuranosilglicerol (compuesto A) y las reacciones del mismo con: a) Compuesto A b) Compuesto A c) Compuesto A

IO4KOH / etanol

Productos

IO4-

H3O+ / calor

15) Para determinar la estructura de un tetrasacárido (A) se rearizaron los siguientes ensayos: a) Por tratamiento de A con una α-glicosidasa se obtuvo D-glucosa, D-manosa, D-xilosa

y L-ramnosa (6-desoxi-L-manosa). b) Cuando A se trató con una α-glucosidasa no se observó reacción alguna c) El tratamiento con α-manosidasa se aislaron dos disacáridos B y C. d) El disacárido B se redujo con NaBH4, se trató con NaH, DMSO/ IMe, y finalmente se

hidrolizó dando 1,3,4,5,6-penta-O-metil-D-manitol y 2,3,5-tri-O-metil-D-xilosa. e) Similar tratamiento para el disacárido C, dio 1,2,3,4,5,-penta-O-metil-D-glucitol y f)

2,3,4-tri-O-metil-L-ramnosa. Luego del tratar el tetrasacárido A con MeOH/ H+, consumió 4 moles de NaIO4 formándose sólo un mol de ácido fórmico y ninguno de formaldehído.

i) Proponga una estructura compatible con los datos observados para A, B y C. ii) ¿Qué concluye del consumo de 4 moles de NaIO4? Dibuje el tetrasacárico con

fórmulas de Haworth e indique dónde se consumen dichos moles.

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16) Un oligosacárido se trató con NaBH4 y sobre el producto (A) se realizaron los siguientes ensayos:

A se sometió a hidrólisis ácida exhaustiva, obteniendo D-xilosa, D-glucosa y Dglucitol en relación 2:2:1. b) A se trató con una α-glicosidasa aislándose D-xilosa y B (C18O16H34). c) Cuando se trató A con una β-glucosidasa se aisló un disacárido C y D-glucitol como únicos productos. d) Por metilación exhaustiva y posterior hidrólisis de A, se pudieron identificar los siguientes azúcares: 2,3,4-tri-O-metil-D-glucosa, 2,3,-di-O-metil-D-glucosa, 1,2,3,5,6-penta-O-metilglucitol y 2,3,4-tri-O-metilxilosa.

a)

i) Determine una estructura para A, B y C compatible con los datos presentados. Utilice fórmulas de Haworth. Indique claramente su razonamiento deductivo. ii) ¿Cuántos moles de periodato de sodio consume un mol de A y cuántos moles de formaldehído y de ácido fórmico se producen?

17) Determine una estructura (fórmula de Haworth) para el oligosacárido A compatible con los datos presentados más abajo. Indique su razonamiento deductivo. a) A no reacciona con el reactivo de Tollens ni con NaBH4. b) La hidrólisis total de A da exclusivamente D-galactosa, D-glucosa, D-xilosa, Lmanosa y metanol en relación 1:1:1:1:1 c) Cuando A se trató con una β-glicosidasa, se obtuvo un trisacárido B (reaccionaba con NaBH4), además de xilosa y metanol. d) La permetilación e hidrólisis del metilglicósido de B produjo dos 2,3,4,6-tetra-Ometilhexosas diferentes y una 2,4-di-O-metilhexosa. e) Cuando A se trató con una galactopiranosidasa se liberó galactosa y se obtuvo un trisacárido C (que no reaccionaba con NaBH4). f) El tratamiento de C con periodato de sodio, indicó el consumo de cuatro moles de ese reactivo por mol de C, con producción de dos moles de ácido fórmico. Tras ese tratamiento, la reacción con i) NaBH4, ii) H3O+, dio lugar a xilosa como único azúcar estable. g) Entre los productos de hidrólisis parcial de A se ha encontrado un trisacárido lineal D, en cuya hidrólisis se verificó la ausencia de glucosa.

SERIE 7 AMINOACIDOS Y PEPTIDOS

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1).a) ¿Por qué los aminoácidos tienen puntos de fusión tan altos, y son solubles en agua e insolubles en solventes orgánicos? b) ¿Por qué son menos ácidos que los ácidos carboxílicos normales y menos básicos que las aminas? 2) a) Representar la estructura y la forma predominante de valina a un pH de 11 y prolina a un pH de 2. b) Explique el siguiente orden de valores de puntos isoeléctricos: i) arginina > glicina > ác. glutámico ii) histidina > triptofano c) Aspartamo es un edulcorante de bajas calorías cuya estructura es Asp-Fen-OMe. Sabiendo que su punto isoeléctrico es 5.9, escriba la estructura del compuesto a pH fisiológico (7.6). d) Representar la separación electroforética de Ala, Lis y Asp a un pH de 6. 3) La anemia falciforme es causada por una única sustitución en un nucleótico del ADN, que resulta en la sustitución de un único aminoácido en una porción de la hemoglobina: VHLTPEEK se convierte en VHLTPVEK.

VHLTPEEK O O H H2N CHC N CHC CHCH3 CH2 CH3 N NH

O C O O H H N CHC N CHC N CH2 CHOH CHCH3 CH3 CH3

VHLTPVEK O O H H2N CHC N CHC CHCH3 CH2 CH3 N NH

O C O O H H N CHC N CHC N CH2 CHOH CHCH3 CH3 CH3

O N CHC H CH2 CH2 C O OH

O H N CHC CH2 CH2 C O OH

O O H H N CHC N CHC CHCH3 CH2 CH3 CH2 C O OH

O H N CHC OH CH2 CH2 CH2 CH2 NH2

O H N CHC OH CH2 CH2 CH2 CH2 NH2

Teniendo en cuenta los valores de pKa que se proporcionan, estime el valor del punto isoeléctrico del péptido VHLTPVEK y prediga si el punto isoeléctrico de

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VHLTPEEK estará por encima o debajo de ese valor.

Valina (V) Histidina (H) Leucina (L) Treonina (T) Prolina (P) Acido glutámico (E) Lisina (K)

2.29 (CO2H) 1.70 (CO2H) 2.33 (CO2H) 2.09 (CO2H) 1.95 (CO2H) 2.23 (α-CO2H) 2.04 (CO2H)

9.72 (NH3) 6.02 (NH2) 9.75 (NH3) 9.10 (NH3) 10.64 (NH2) 4.42 (γ-CO2H) 9.08 (NH3)

9.08 (NH3)

9.95 (NH3) 10.69 (ε-NH3)

4) Indicar cómo se podrían formar los aminoácidos siguientes en el laboratorio con aminación reductiva del α-cetoácido adecuado: (a) alanina

(b) leucina

5) Indicar cómo se podría emplear la bromación seguida por aminación para sintetizar los aminoácidos siguientes: (a) glicina

(b) valina

6) Indicar cómo se podría emplear la síntesis de Gabriel con éster malónico para preparar: (a) fenilalanina

(b) leucina

7) Indicar como usa la síntesis de Strecker para preparar los siguientes aminoácidos: (a) glicina

(b) valina

8) Complete la siguiente reacción:

9) a) Completar

Gli + Ala

O

c) Proponga un esquema de síntesis para la síntesis de Ala-Val-Fen-Gli-Leu a partir de Z-Ala-Val-Fen. d) Indicar cómo se podría emplear la síntesis clásica para preparar Leu-Ala-Val e) Esquematice la síntesis del tripéptido Ile-Gli-Asn mediante el método en fase sólida de Merrifield.

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10) Indicar dónde romperían la tripsina y la quimotripsina al péptido siguiente; Tir-Ile-Gln-Arg-Leu-Gli-Fen-Lis-Asn-Trp-Fen-Gli-Ala-Lis-Gli-Gln-Gln-Gln.NH2 11) La hidrólisis completa de un heptapéptido (condiciones de hidrólisis HCl 6N, 110 °C, 24hs) y posterior análisis de la mezcla mediante el uso de un analizador de aminoácidos, se obtuvo un cromatograma con tiempos de retención correspondientes a los aminoácidos Glu (1), Ala (2), Val (1), Leu (1), Fen (1) y Lis (1) (entre paréntesis se indica la relación de áreas). Deducir la secuencia de aminoácidos de este heptapéptido a partir de los siguientes datos: a) El tratamiento con 2,4-dinitrofluorbenceno seguido de hidrólisis parcial produjo entre otros compuestos: N-2,4-(dinitrofenil)-valina, ε-(N-2,4-dinitrofenil)-lisina y un dipéptido 2,4-dinitrofenil-Val-Leu. b) La hidrólisis del heptapéptido con carboxipeptidasa produjo una alta concentración inicial de Ala, seguida de un aumento de la concentración de Glu. c) La hidrólisis parcial del heptapéptido formó un dipéptido A y un tripéptido B. Al tratar A con 2,4-dinitrofluorbenceno e hidrolizar se produjo el derivado de Leu y el derivado en posición ε de Lis. d) La hidrólisis completa de B produjo Fen, Glu y Ala. e) Cuando se trató B con carboxipeptidasa, la solución mostró una alta concentración inicial de Glu. f) Al tratar B con quimotripsina se liberó Fen. 12) Por hidrólisis total de un nonapéptido A se obtiene 3 Ala, 2 Lis, 2 Glu, Fen, Tir. Dados los siguientes datos: a) Por tratamiento de A con 2,4-dinitrofluorbenceno se obtuvo ε-N-2,4-dinitrofenillisina y bis-N,N-dinitrofenil-lisina. b) La digestión con tripsina produjo Lis, un hexapéptido B y un dipéptido C. c) Por acción de carboxipeptidasa sobre A se observó a tiempos cortos la liberación de un aminoácido ácido, y luego un aumento de la concentración de Fen. d) El aminoácido N-terminal de B es el ácido glutámico. e) Entre los tetrapéptidos que se obtiene por hidrólisis parcial de B, pudo detectarse D, compuesto por Lis y Ala en relación 1:3. Deduzca la estructura primaria de los compuestos A-D. Indique su razonamiento deductivo. 13) a) Indicar el primer y el segundo paso en la determinación de la secuencia de la oxitocina bovina mediante la degradación de Edman (después de romper el puente disulfuro). Cis-Tir-Ile-Gln-Asn-Cis-Pro-Leu-Gli.NH2 (Oxitocina reducida) b) Ubicar el puente disulfuro en la estructura de la oxiticina sabiendo que la misma está formado por una sola cadena polipeptídica.

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c) Explicar por qué se prefiere la degradación de Edman al método de Sanger. 14) A continuación se esquematizan los primeros pasos de la síntesis química de la hormona oxitocina:

1) Escriba las estructuras de los compuestos A a D. 2) En la secuencia a), explique por qué la leucina se transforma en B antes del acoplamiento. 3) En la reacción b), indique los reactivos necesarios para preparar un éster de tbutilo a partir de glicina. Indique ventajas y desventajas con respecto al éster de etilo C. 4) Indique en qué condiciones transcurre la reacción c). Discuta la quimioselectividad de esta reacción. 5) Escriba las reacciones de hidrólisis de Z con HBr/AcOH y con H2/Pd. 6) Escriba las reacciones necesarias para transformar D en Z-Pro-Leu-Gli-OEt. 15) La gastrina es una hormona liberada por el estómago que controla el progreso de la digestión. La estructura del tetrapéptido C-terminal de la gastrina, responsable de su actividad fisiológica, es: H2N-Trp-Met-Asp-Fen-CONH2. La síntesis del tetrapéptido se muestra a continuación:

Este último paso (B→C) muestra la hidrólisis quimioselectiva de uno de los ésteres. Luego,

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El compuesto F es el nutrasweet, 200 veces más dulce que la glucosa y descubierto accidentalmente al hacer esta síntesis. 1) Escriba las estructuras de los compuestos C a F y las reacciones involucradas. 2) Utilizando los reactivos de la siguiente lista y otros que Ud. considere necesarios, esquematice la síntesis del tetrapéptido C-terminal de la gastrina a partir de F. O SMe OH

H2N

O t-BuO

O Met

Cl

O O

O

Cl NH

Ot-Bu

HO

O

Cl N H

NO2

Ot-Bu Boc-Trp-OCp

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