Mucopolisacaridosis:

Sííndrome de Sanfilippo Por Antonio Jesús Láinez Ramos Estudiante de 4º de Medicina Facultad de Medicina Universidad de Granada 25/04/14

INTRODUCCIÓN La mucopolisacaridosis tipo III o síndrome de Sanfilippo es una enfermedad hereditaria adscrita al grupo de enfermedades por depósito lisosomal. Si bien se trata de una enfermedad rara, es conveniente tenerla en mente en el diagnóstico diferencial de otros cuadros de menor trascendencia, dado que su diagnóstico inicial es eminentemente clínico, siendo necesario un análisis de laboratorio para confirmar la sospecha. La variada gama de síntomas y signos con que puede manifestarse precozmente el síndrome de Sanfilippo obliga a llevar a cabo un análisis pormenorizado de los mismos para que el clínico no pase ningún dato por alto ante un paciente que sufra esta enfermedad. No solo es importante el algoritmo diagnóstico a seguir, sino que el seguimiento es igualmente un factor de suma relevancia, en tanto que existen diversos estadios de progresión de la enfermedad. La gravedad del cuadro aumenta conforme avanzan dichas fases, siendo necesario identificarlas para aplicar los tratamientos correctores y paliativos que procedan en su caso. Por último, en lo que respecta a la terapéutica, se han ensayado algunos tratamientos farmacológicos sin éxito curativo, al igual que tratamientos con células madre hematopoyéticas. En la actualidad, se exploran métodos novedosos como la Terapia de Sustitución Enzimática o la Terapia por Reducción de Sustrato, aunque permanecen en vías experimentales.

HIPÓTESIS Nuestro objetivo es revisar la literatura científica acerca de esta enfermedad con el fin de ofrecer una visión global de la misma. En el desarrollo de nuestro estudio, seguiremos un esquema bastante simple para resolver las cuestiones -no tan sencillas- que nos hemos planteado. En efecto, a lo largo de este texto, no nos limitaremos a describir los aspectos generales de la enfermedad; antes bien, será menester responder a preguntas de carácter más singular que, por la naturaleza infrecuente y grave de esta patología, resultan de obligada formulación en el ámbito clínico.

Deseamos conocer, en primer lugar, cuál es el cuadro sintomatológico que nos debe orientar a sospechar el síndrome de Sanfilippo en un paciente y qué riesgos corremos de confundir el diagnóstico con otros cuadros similares. En segundo lugar, queremos conocer qué importancia reviste el papel del pediatra o médico de atención primaria respecto al especialista en enfermedades metabólicas. Asimismo, habremos de indagar en las técnicas de análisis que nos permiten concluir el diagnóstico de la enfermedad y cuál es la precisión diagnóstica de las mismas. De este modo, evaluaremos los puntos más importantes de la enfermedad, a fin de facilitar no solo la comprensión de la misma, sino también procurando que el lector conozca el reto que supone esta patología para la medicina en la actualidad.

Índice de contenidos 1. Síndrome de Sanfilippo: generalidades. 2. Cuadro clínico. 2.1. Fenotipo grave. 2.2. Fenotipo leve. 2.3. Manifestaciones somáticas. 2.4. Manifestaciones neurocognitivas. 3. Pruebas bioquímicas en la MPS III. 3.1. Análisis de GAG urinarios. 3.2. Exámenes de actividad enzimática. 4. Diagnóstico precoz de la MPS III. 5. Diagnóstico prenatal y pruebas genéticas. 6. Derivación al especialista y seguimiento. 7. Opciones de tratamiento.

DESARROLLO Y RESULTADOS 1. Síndrome de Sanfilippo: generalidades.

Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de siete enfermedades metabólicas hereditarias caracterizadas por el déficit total o parcial de una enzima lisosomal. Tal deficiencia se traduce en un acúmulo de moléculas en los lisosomas del interior de la célula que esta no puede digerir. En el caso de las mucopolisacaridosis, las moléculas que se acumulan son glicosaminoglucanos (GAG), elementos constitutivos del tejido conjuntivo. La alteración de los GAG en los pacientes afectados supone una repercusión multisistémica, dada la ubicuidad del tejido conjuntivo en el organismo. El síndrome de Sanfilippo o MPS tipo III es la MPS más frecuente de los siete tipos existentes y en ella está alterada la enzima encargada de la degradación del heparán sulfato, con lo que esta será la molécula acumulada en exceso. Dentro de la MPS III se diferencian cuatro subtipos, atendiendo a la enzima deficitaria en la cadena del catabolismo del heparán sulfato, es decir, una de las cuatro hidrolasas lisosomales que degradan esta molécula. Todos estos subtipos son de herencia autosómica recesiva. Así, distinguimos entre MPS III tipo A, MPS III tipo B, MPS III tipo C y MPS III tipo D. En lo que respecta a su incidencia, los cuatro tipos tienen una distribución geográfica variada, siendo los tipos A y B más frecuentes que los tipos C y D 1 . En España se realizó un estudio retrospectivo para analizar la historia natural de la MPS III en 55 pacientes con la enfermedad 2, encontrándose que el subtipo más frecuente es la MPS IIIA, ocupando más de la mitad de los pacientes afectados. En la Tabla 1 se resumen los rasgos más importantes de los subtipos de MPS III.

Tabla 1: subtipos de la MPS III, genética, clínica y porcentaje en España. Subtipo de MPS III

Particularidades

Gen que

Porcentaje

clínicas

codifica la

en España

Enzima afectada

enzima3 Es el subtipo más grave, con aparición más A

Heparán-N-sulfatasa

precoz

progresión rápida

y más

de

17q25.3

62 %

17q21.1

20 %

los

síntomas, así como una

supervivencia

más baja. Heterogeneidad B

α-N-

clínica

acetilglucosamina Acetil-CoA-α-

Gran

C

glucosamin-

heterogeneidad

¿14q/21q?

18 %

D

acetiltransferasa N-acetil-

clínica Gran

12q14

0 %*

glucosamina-6-

heterogeneidad

sulfatasa

clínica.

*En el estudio de mayor tamaño de muestra en España no se registró ningún caso de MPS III D.

En cuanto al cuadro clínico, esta patología se caracteriza por un período presintomático con un desarrollo aparentemente normal, seguido de un retraso precoz en el desarrollo, especialmente del lenguaje. A partir del inicio de los síntomas, tiene lugar una degeneración neurológica progresiva que ocasiona un deterioro importante en las habilidades sociales así como una hiperactividad grave que no responde a la medicación estimulante propia de patologías como el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH).

Uno de los mayores problemas de esta enfermedad es la dificultad que entraña su diagnóstico, puesto que la clínica es compatible con otras patologías. Debido a ello, muchos niños son diagnosticados erróneamente de trastornos que cuadran con síntomas similares, tales como retraso esencial en el desarrollo/lenguaje, autismo o TDAH. Además de esta frecuente confusión, el diagnóstico tardío es muy común, sobre todo en el caso de pacientes con un curso de la enfermedad muy paulatino o de evolución tórpida. Sin embargo, como aún no existe un tratamiento curativo, el retraso diagnóstico no supone un obstáculo insalvable.

2. Cuadro clínico

Al igual que en las demás MPS, los pacientes con síndrome de Sanfilippo pueden presentar signos y síntomas de diversa gravedad. Para facilitar la comprensión, los fenotipos se dividen normalmente en "leve" y "grave", ambos con diferentes historias naturales de la enfermedad. Independientemente del fenotipo, la MPS III es una enfermedad progresiva con tres estadios diferentes que se inician tras un periodo de aparente desarrollo normal. 2.1. Fenotipo grave Dado que el fenotipo grave es más común, procedemos a describir su historia natural en primer lugar, siguiendo los tres estadios en que se divide la evolución de la enfermedad. En el primer estadio, que suele darse entre el primer y tercer año de edad se puede apreciar un enlentecimiento o detención en el desarrollo cognitivo. La afectación del lenguaje es más común que la de otras funciones cognitivas4. El desarrollo motor suele evolucionar de forma normal durante esta fase. Pueden aparecer algunos signos físicos característicos, que se describen más adelante en este texto. La segunda etapa se inicia a los tres o cuatro años aproximadamente y se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo, alteraciones de la conducta y trastornos del sueño. Las

alteraciones de conducta incluyen hiperactividad, impulsividad, obstinación, comportamiento ansioso y conductas autistas que empeoran con el tiempo y pueden alcanzar una magnitud extrema. El tercer estadio comienza normalmente en la adolescencia con la aparición de demencia grave y deterioro de la función motora. Los problemas de conducta desaparecen paulatinamente a medida que el paciente pierde el control motor, al mismo tiempo que aparecen dificultades para tragar y espasticidad muscular. Finalmente, los pacientes acaban en estado vegetativo y fallecen normalmente a finales de la segunda década de vida o principios de la tercera. 2.2. Fenotipo leve. En lo que respecta al fenotipo leve, se caracteriza por una progresión de la enfermedad más gradual y un aumento de la longevidad. La primera fase comienza con un desarrollo pobre y un retraso en el lenguaje alrededor de los cuatro años. Al igual que en el fenotipo grave, aparecen manifestaciones físicas características que describiremos más tarde. En este fenotipo, el segundo estadio es el que más se enlentece respecto al fenotipo grave. El déficit cognitivo, leve, puede permanecer estable durante la adolescencia e incluso la adultez antes de progresar. Los problemas de conducta, similares a los ya vistos en los fenotipos graves, emergen también en los pacientes con fenotipo leve, aunque lo hacen más tarde y son más fáciles de sobrellevar. El tercer estadio y la muerte suelen tener lugar entre la cuarta y sexta década de la vida, existiendo casos en la literatura de supervivencias hasta casi los setenta años5. No es extraño que los pacientes con el fenotipo leve no sean diagnosticados hasta la edad adulta, en tanto que el diagnóstico temprano en esta población es especialmente difícil. 2.3. Manifestaciones somáticas Los signos físicos son muy variados en la población afectada por MPS III y pueden resultar mucho más sutiles que los de las demás MPS 6. Pueden aparecer rasgos faciales algo duros. Si existen, son comunes la dolicocefalia con frente corta, cejas prominentes, labio inferior evertido y engrosado y surco nasolabial protruido. Otros rasgos de este tipo pueden ser hirsutismo e

implante bajo de la línea del pelo. Apenas la mitad de los pacientes con MPS III desarrollan hepatomegalia y muy pocos la esplenomegalia 7 y, al igual que ocurre con los rasgos faciales, la ausencia de estas megalias no debe descartar el diagnóstico. Las infecciones respiratorias y otológicas son frecuentes en la población de MPS III pero son inespecíficas. Por otro lado, las malformaciones ortopédicas como escoliosis, cifosis, lordosis lumbar, displasia de cadera, síndrome del túnel carpiano o dedos en gatillo son rasgos típicos de la MPS III, aunque suelen aparecer más tarde, en el estadio 2 de la enfermedad y solamente en una minoría de pacientes. 2.4. Manifestaciones neurocognitivas A diferencia del resto de MPS, en las que se produce una degeneración somática amplia, la clínica de los pacientes afectados con MPS III suele ser principalmente de carácter neurocognitivo8. El primer signo que suele aparecer en la fase 1 es el retraso en el desarrollo, normalmente del lenguaje. No es extraño que este sea el único retraso en el desarrollo que se aprecie en el enfermo, por lo que es frecuente el diagnóstico errado de retraso idiopático en el lenguaje. Otros pacientes presentan una clínica más general en la afectación del desarrollo, por lo que son diagnosticados de enfermedades de tipo autista o de retraso idiopático en el desarrollo. Tras el retraso en el desarrollo, las siguientes manifestaciones clínicas que suelen aparecer son las alteraciones de conducta (ver Tabla 1) y las dificultades para conciliar el sueño, que aparecen generalmente en la segunda fase de la enfermedad. Algunas familias refieren inseguridad y necesidad de supervisión continua en los niños que manifiestan conductas autolesivas. La extrema dificultad para conciliar el sueño y los despertares nocturnos complican aún más las alteraciones de conducta. Estudios recientes muestran que la concentración de melatonina en sangre sugiere una alteración del ritmo circadiano, por lo que el tratamiento orientado a sincronizar el ritmo nictemeral podría ser de gran utilidad.

Tabla 2: Fenotipos, estadios y manifestaciones principales asociadas de la MPS III. Fenotipo

Grave

Leve*

Presintomático

Sin síntomas

Sin síntomas

Inicio 1ª fase

1-3 años

4 años

Neurocognitivas: ↓ Desarrollo cognitivo (lenguaje ++). Somáticas:

↓

Desarrollo

Manifestaciones 1ª

Dismorfias faciales; hepatomegalia; esplenomegalia; infecciones de

(lenguaje ++).

fase

vía respiratoria alta e infecciones otológicas; enfermedad valvular; hernia umbilical e inguinal; diarrea.

Inicio 2ª fase

3-4 años

Adolescencia

Neurocognitivas: Manifestaciones 2ª

Deterioro cognitivo progresivo y retraso mental; trastornos del sueño

fase

(insomnio, sonambulismo); alteraciones de conducta 9 (hiperactividad,

Deterioro

impulsividad,

cognitivo leve.

agresividad,

agitación,

ansiedad,

autolesión,

compulsión, desórdenes de tipo autista, deterioro del control motor,

Alteraciones

epilepsia).

de conducta.

Somáticas:

Trastornos del

Pérdida auditiva; malformaciones ortopédicas (escoliosis, cifosis,

sueño.

lordosis lumbar, displasia de cadera, síndrome del túnel carpiano, dedos en gatillo, contracturas articulares). Inicio 3ª fase

Adolescencia

40-60 años

Neurocognitivas: Manifestaciones 3ª fase

Deterioro cognitivo progresivo y retraso mental profundo; déficit

Demencia

completo de lenguaje; cese de las alteraciones de conducta.

grave.

Somáticas:

Deterioro

Dificultad para tragar; espasticidad; epilepsia; dismorfias faciales;

motor.

pérdida auditiva; malformaciones ortopédicas.

Estado vegetativo. Fallecimiento.

*Las manifestaciones del fenotipo leve son compatibles con las del grave. Se han indicado las más representativas de cada estadio.

3. Pruebas bioquímicas en la MPS III.

3.1. Análisis de GAG urinarios. A la hora de elegir un laboratorio para realizar las pruebas analíticas de la MPS III es importante tener en cuenta que no todos ellos poseen las herramientas necesarias para realizar los ensayos. Es necesario, pues, cerciorarse de que el laboratorio escogido esté acreditado y tenga experiencia en las analíticas de este tipo. Por otro lado, parece interesante conocer las diversas técnicas existentes para realizar el análisis de GAG urinarios, en tanto que unas gozan de mayor sensibilidad y/o especificidad que otras. Como hemos advertido, la MPS III se caracteriza por la imposibilidad para catabolizar el heparán sulfato, lo que lleva a que esta molécula no solo se acumule a nivel tisular, sino que sea también excretada en exceso por la orina. Por tanto, un análisis urinario de GAG puede detectar la presencia en exceso de esta molécula en la orina, aunque no permiten distinguir entre los subtipos de MPS. Es el primer paso en el diagnóstico bioquímico, puesto que es una técnica no invasiva y apenas presenta inconvenientes10. Tanto las técnicas semicuantitativas (test de Berry, Ames spot, etc.), como las cuantitativas (azul de dimetilmetileno, azul alcián, etc.), se utilizan en la clínica, si bien las primeras tienden a dar más falsos positivos y negativos y, a diferencia de las segundas, no tienen en cuenta otras variables como la edad del paciente. Por ello es preferible utilizar las técnicas cuantitativas11, estando desaconsejadas como método único de screening las semicuantitativas (ver Tabla 3). La utilidad diagnóstica de estas pruebas reside en que. Para esto último será necesario que todas las muestras en las que se haya encontrado un valor elevado de GAG sean analizadas mediante técnicas cualitativas, como la electroforesis o la cromatografía de capa fina, con el fin de identificar el tipo concreto de GAG excretado12.

Aunque el examen de GAG urinario es sencillo de realizar, hay que tener algunas consideraciones al respecto. En primer lugar, en comparación con las otras MPS, los pacientes con MPS III tienen niveles más bajos de GAG urinario, por lo que tienden a dar un mayor número de falsos negativos13, con lo que un examen de GAG urinario negativo no descarta el diagnóstico. Otro aspecto que hay que tener en cuenta es que pueden aparecer falsos positivos, sobre todo cuando se utiliza la técnica de electroforesis para identificar los tipos de GAG. La razón es que, dado que la heparina migra a la misma posición que el heparán sulfato en la electroforesis, si la muestra de orina se pone en un tubo de ensayo heparinizado, el análisis dará como resultado un falso positivo. Tabla 3: Técnicas para el análisis de GAG urinarios14 Tipo de

Nombre de la

Sensibilid

Especificid

Valor

Efectivida

técnica

técnica

ad

ad

pronósti

d de la

co

prueba

Colorimetría

La técnica es

con azul de

simple y necesita

dimetilmetileno.

Cuantitativa

Otros

100 %

74.5 %

82.35 %

97.77 %

una muestra de

(DMB)

orina pequeña. Buena técnica, algo

Complejos

más compleja que

ácido-azul

100 %

88.46 %

25 %

88.88 %

el DMB y, por ello,

alcián

menos usada. Técnica bastante

Test de turbidez

primitiva. Debido a

con cloruro de

99 %

55 %

15.9%

92 %

cetilpiridinio

su

baja

especificidad

y

sensibilidad, su uso está desaconsejado. Simple y barato,

Semicuantitati va

Test de Berry

93.6 %

53.9 %

0%

95 %

pero desaconsejado para screening15. Desaconsejado

Ames spot

65 %

71 %

0%

90 %

para screening16

3.2. Exámenes de actividad enzimática Los exámenes de actividad enzimática son el Gold Standard para confirmar el diagnóstico y determinar el subtipo de MPS III, una vez se han determinado los GAG urinarios. La actividad enzimática puede medirse en los leucocitos y en cultivos de fibroblastos y las cuatro enzimas de los subtipos pueden analizarse17. Una actividad disminuida o ausente en una de las enzimas del catabolismo del heparán sulfato es diagnóstica de MPS III para el subtipo enzimático en cuestión. Se ha mostrado un gran interés en determinar el valor pronóstico del nivel de actividad enzimática residual en relación a la gravedad fenotípica. Se ha demostrado que estos niveles no se correlacionan con el fenotipo de la enfermedad (leve o grave) por lo que no deberían usarse con este fin18.

4. Diagnóstico precoz de la MPS III. Resulta evidente que la MPS III supone una dificultad diagnóstica, sobre todo en estadios tempranos y en ausencia de antecedentes familiares de la enfermedad. El médico debe estudiar al niño en conjunto y aunar los diversos signos y síntomas en un cuadro sugerente de enfermedad metabólica. En la fase 1, el paciente presenta típicamente retraso en el desarrollo y/o en el lenguaje que se acompaña de signos y síntomas físicos característicos (ver Tabla 2). Ante la sola presencia de retraso en el desarrollo y uno de estos rasgos físicos se recomienda iniciar exámenes diagnósticos mediante una determinación de glicosaminoglicanos en orina. El objetivo de este examen es evitar el error diagnóstico y los tratamientos innecesarios e inapropiados que, como hemos dicho, son bastante frecuentes en esta enfermedad. En la fase 2, el retraso en el desarrollo se acompaña de alteraciones conductuales y de trastornos del sueño. La falta de respuesta ante medicación estimulante para el TDAH o ante terapia para controlar la conducta es una pista clave para el diagnóstico de la enfermedad en este estadio. Cualquiera de estos signos neurocognitivos, aislados o conjuntamente con rasgos físicos propios

de la MPS III, orientan hacia la sospecha de la enfermedad y conducen a iniciar exámenes diagnósticos de GAG urinarios. Ilustración 1: Diagnóstico temprano de la MPS III

5. Diagnóstico prenatal y pruebas genéticas.

El diagnóstico prenatal puede realizarse en las vellosidades coriónicas o en el líquido amniótico19. En el primer caso, es posible hacerlo a partir de las 10-12 semanas de gestación, mientras que en el segundo lo es a partir de las 15-16 semanas de gestación. Si se posee el genotipo del caso índice, el diagnóstico prenatal puede realizarse en las vellosidades coriónicas

sin necesidad de hacer cultivos, dado que se puede extraer ADN directo de las mismas, lo que permite obtener el resultado del estudio al inicio de la gestación. Asimismo, el estudio molecular puede realizarse con ADN extraído de amniocitos cultivados a partir del líquido amniótico. En caso de desconocer las mutaciones del caso índice, será necesario llevar a cabo cultivos de las vellosidades coriónicas y del líquido amniótico. Las pruebas de genética molecular en las vellosidades coriónicas o en las células del líquido amniótico están disponibles en algunos centros para parejas con historia familiar de MPS III como método de diagnóstico prenatal en embarazos siguientes 20, puesto que se trata de la única manera de identificar portadores de la enfermedad. Se han notificado varias mutaciones para los cuatro genes causantes de la enfermedad: 115 en la sulfamidasa (MPS IIIA), 134 en la N-acetilglucosaminidasa (MPS IIIB), 54 en la acetil-CoAglucosamina-N-acetiltransferasa (MPS IIIC) y 23 en la N-acetilglucosamina-6-sulfato sulfatasa (MPS IIID). Si bien varios investigadores han tratado de correlacionar genotipo y fenotipo en los subtipos de MPS III, aún no se ha conseguido.

6. Derivación al especialista y seguimiento.

El diagnóstico precoz ha empezado a considerarse un elemento clave en los pacientes con MPS III. Esta labor tiene como protagonistas inmediatos (en caso de no realizarse un screening de la enfermedad en el recién nacido) a los pediatras, quienes suelen ver a estos pacientes en los estadios iniciales de la MPS III. Una vez se haya realizado el diagnóstico, será necesaria la derivación al especialista de enfermedades metabólicas. Una vez derivado el paciente, el pediatra juega un papel clave a la hora de supervisarle dado que los padres y cuidadores suelen verse abrumados ante las necesidades de cuidado de los enfermos. El niño debe ser visto por varios especialistas: cardiólogos, neurólogos, oftalmólogos, traumatólogos, otorrinolaringólogos, psiquiatras y neumólogos. Además, pueden requerirse medidas de apoyo como fisioterapia, terapia ocupacional, logopedia, audiología y terapia conductual. De ser necesario, tanto el pediatra como el médico de atención primaria pueden

animar a la familia a buscar ayuda adicional a través de organizaciones de apoyo al paciente o a la familia.

7. Opciones de tratamiento.

En relación a la terapéutica, existen en la actualidad diversos tratamientos en desarrollo destinados a curar la enfermedad. Se están llevando a cabo ensayos clínicos en humanos con Terapia de Sustitución Enzimática intratecal (TSE) y Terapia de Reducción de Sustrato (TRS). Asimismo, se están estudiando la terapia génica y terapia química con chaperonas en modelos animales21. Los hallazgos encontrados hasta ahora sugieren que los resultados idóneos serán aquellos en los que este tipo de terapias se instauren antes de que se haya producido un daño neurológico extenso. Dado que no existe una cura para esta enfermedad, las opciones terapéuticas en la actualidad se limitan a cuidados paliativos. Se ha intentado el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con células de médula ósea en esta población. Sin embargo, este trasplante no se ha mostrado útil en la prevención del deterioro neurocognitivo ni siquiera llevándose a cabo en estadios tempranos de la enfermedad, por lo que no se considera una opción de tratamiento viable. A pesar del fracaso de este tratamiento, se han llevado a cabo experimentos en animales con células madre de sangre del cordón umbilical que han arrojado resultados más prometedores. La administración de TSE por vía intratecal para llegar al cerebro a través de un dispositivo implantable ha mostrado resultados prometedores en modelos animales con MPS I y se está ensayando actualmente en pacientes con MPS I, II y IIIA, encontrándose en fase I/II de ensayo clínico22. Por su parte, la TRS utiliza pequeñas moléculas capaces de atravesar la barrera hematoencefálica para inhibir la síntesis de GAG, reduciendo por tanto la cantidad de heparán sulfato acumulado. El tratamiento de la MPS IIIB en ratones con compuestos sintéticos de genisteína de isoflavonas de soja ha mostrado potencial en ensayos animales, habiéndose notificado una corrección completa en la conducta en ratones con MPS IIIB 23. Se han probado estos extractos de

isoflavonas de soja en ensayos abiertos en humanos, con algunas mejoras en síntomas gastrointestinales, textura de la piel y frecuencia de infecciones. Sin embargo, los efectos sobre la función cognitiva y la discapacidad total han sido mínimos24. En resumen, las opciones terapéuticas para el síndrome de Sanfilippo están limitadas por la inexistencia de tratamientos curativos y la ineficacia de los tratamientos paliativos, que apenas consiguen disminuir hasta cierto punto algunos de los síntomas de la enfermedad. No obstante, existen varios medicamentos en vías experimentales, algunos de los cuales han mostrado resultados esperanzadores en animales25.

Conclusión La MPS III es una enfermedad metabólica hereditaria con una presentación heterogénea y un curso clínico progresivo caracterizado por un deterioro neurocognitivo paulatino, alteraciones de la conducta y manifestaciones físicas relativamente conspicuas. Actualmente no existe un tratamiento curativo, pero se cree que se obtendrá un beneficio mayor cuando el tratamiento se inicie antes de que tengan lugar las manifestaciones neurocognitivas irreversibles. Por tanto, el reconocimiento y diagnóstico tempranos son cruciales para optimizar los resultados del paciente en esta población y los pediatras juegan un rol clave a la hora de identificar a aquellos pacientes que presentan una sintomatología que encaje en el perfil de esta enfermedad metabólica. Somos conscientes de la dificultad que entraña este proceso y de la alta frecuencia de diagnósticos incorrectos. Baste señalar que, debido a la sutileza de los rasgos físicos, los niños pequeños con MPS III suelen ser diagnosticados erróneamente de retraso idiopático en el desarrollo o en el lenguaje, de TDAH o de enfermedades del espectro de los autismos. Los médicos deben, pues, andarse con pies de plomo y valorar al niño en conjunto teniendo en cuenta la posibilidad de tratarse de una enfermedad metabólica. La presencia de retraso en el desarrollo o el lenguaje junto con cualquier otra característica somática propia de la enfermedad o con alteraciones de la conducta deben conducir a la realización de un examen diagnóstico precoz (Ver Ilustración 1). Ante la duda, lo mejor es realizar el examen diagnóstico, fundamentalmente porque los estudios de GAG urinarios no son invasivos pero sí baratos, aunque hay que tener en cuenta que un

resultado negativo del examen de GAG urinarios no descarta la patología. Debe realizarse un estudio de la actividad enzimática a los pacientes cuyo examen de GAG urinario sea positivo y a aquellos de los que se tiene una alta sospecha clínica para la enfermedad, pudiendo mediante esta técnica determinarse también el subtipo de la MPS. Las pruebas de genética molecular y el diagnóstico prenatal pueden ofrecerse a las familias de los pacientes con MPS III para identificar portadores y facilitar las decisiones informadas de los familiares. Una vez realizado el diagnóstico, los pacientes deben derivarse a un especialista en enfermedades metabólicas, aunque no debe olvidarse que el pediatra o médico de atención primaria conservan un rol crucial en la dirección del equipo multidisciplinar.

Pacientes españoles con síndrome de Sanfilippo. Tomada de Delgadillo V, O'Callaghan M, Gort L, Coll MJ, Pineda M. Natural history of Sanfilippo syndrome in Spain. Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8:189 doi: 10.1186/1750-1172-8-189.

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