Volumen 13 Suplemento 4 / Septiembre de 2013

Vasoconstricción pulmonar hipóxica

Volumen 13 Suplemento 4 / Septiembre de 2013

Guillermo Ortiz Ruiz MD., ESP. Guillermo Ortiz Fabio Varón Francisco Molina José Luis Accini Mauricio Fernandez

I-Epidemiología Dr. Nelson Giraldo II-Coagulación e inflamación Dra. Marcela Granados III-Falla respiratoria y ventilación mecánica Dr. Carmelo Dueñas IV-Nutrición y Metabolismo Dr. Martin Carvajal V-Cuidado Intensivo neurológico Dr. Jorge H Mejía VI-Trauma Dr. Ricardo Uribe VII-Sedación y Analgesia Dr. Edgar Celis VIII-Infecciones y Sepsis Dr. Nelson Fonseca IX-Cardiovascular Dr. Luis Horacio Atehortua X-Ética y Bioetica. Dr. Rubén Camargo XI-Calidad y Costos Dr. Darío Londoño XII-Toxicología Dr. Abner Lozano XIII-Cuidado Intensivo Obstétrico Dra. María Fernanda Escobar XIV-Cuidado Intensivo Pediátrico Dr. Mauricio Fernández

Volumen 13 Suplemento 4 / Septiembre de 2013

Junta Directiva 2013 - 2015 Presidente LUIS HORACIO ATEHORTUA

Vocal Regional Eje Cafetero MARIA CRISTINA FLORIAN

Vicepresidente GUILLERMO AGAMENON QUINTERO

Vocal Regional Antioquia OLGA ELENA HERNANDEZ

Secretario FERNANDO MONTOYA NAVARRETE

Vocal Regional Santanderes RAFAEL SERRANO

Tesorero JUAN CARLOS ARANGO

Vocal Regional Valle GABRIEL LOPEZ MALDONADO

Fiscal JAIME FERNANDEZ SARMIENTO

Vocal Regional Alto Magdalena ABNER LOZANO LOSADA

Vocal Capítulo de Pediatría MIGUEL RUZ

Vocal Regional Nortesantanderiana SERGIO URBINA

Vocal Regional Bogotá y Cundinamarca LEOPOLDO FERRER ZACCARO

Director de Cursos ERNESTO GIRALDO LOPEZ

Vocal Regional Costa Atlántica NELLY ESTER BELTRAN

Director Revista GUILLERMO ORTIZ RUIZ Coordinador Web Page NORTON PEREZ

Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2013; 13 (4): 137-150.

Vasoconstricción pulmonar hipóxica Guillermo Ortiz, MD.(1); Carmelo Dueñas, MD.(2); Manuel Garay, MD.(3); Germán Díaz Santos, MD.(4)

Resumen La vasoconstricción pulmonar hipóxica fue descrita hace más de un siglo. Se presenta como un fenómeno adaptativo exclusivo del pulmón en la hipoxia, en el que las arterias pulmonares pequeñas sufren vasoconstricción, que producen redistribución del flujo desde áreas pobremente oxigenadas, a las zonas mejor ventiladas del pulmón, reduciendo la fracción del cortocircuito intrapulmonar, lo cual mejora la entrega de oxígeno (O2). Existen varias hipótesis acerca de la fisiopatología de la vasoconstricción pulmonar hipóxica, tomados principalmente de estudios en animales. Estos mecanismos dependen principalmente de sensores redox mitocondriales en las células musculares lisas de las arterias pulmonares, utilizando especies reactivas de oxígeno como mediadores, que estimulan diferentes proteínas efectoras como los canales de potasio y calcio, que finalmente llevan a la activación del sistema actina-miosina y producen la contracción. Múltiples factores, como diferentes fármacos, enfermedades, procedimientos quirúrgicos y ventilación mecánica, entre otros pueden alterar la respuesta de la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Palabras Clave: pulmón,

hipóxica.

oxígeno, sensores de oxígeno, vasoconstricción pulmonar

Hypoxic pulmonary vasoconstriction Abstract (1) Internista – Neumólogo – Epidemiólogo. Especialista en Medicina Crítica y Cuidado Intensivo. Profesor Universidad El Bosque. Jefe Cuidado Intensivo Hospital Santa Clara. Director General Insimed. (2) Neumólogo, Especialista en Medicina Crítica y Cuidado Intensivo, Universidad de Cartagena. UCI Gestión Salud, Clínica Cruz de Bocagrande. (3) Internista Neumólogo, Hospital Santa Clara E.S.E. (4) Fellow Neumología.

Correspondencia: Dr. Guillermo Ortiz, Correo electrónico: ortiz_guillermo@ hotmail.com Recibido: 15/03/2013. Aceptado: 20/06/2013.

Hypoxic pulmonary vasoconstriction was described more than a century ago. It appears as an adaptive phenomenon of the lung, exclusively under conditions of hypoxia: small pulmonary arteries suffer vasoconstriction, which leads to redistribution of flow from poorly oxygenated areas to better-ventilated areas of the lung. This reduces the fraction of intrapulmonary shunt, which improves delivery of oxygen (O2). Several hypotheses about the pathophysiology of hypoxic pulmonary vasoconstriction are available, mainly from animal studies. These mechanisms depend chiefly on mitochondrial redox sensors located in the smooth muscle cells of pulmonary arteries. These sensors use reactive oxygen species as mediators that stimulate different effector proteins, such as potassium and calcium channels, which finally leads to activation of the actin-myosin system and produce the contraction. Multiple factors, such as various drugs, diseases, surgical procedures, and mechanical ventilation, among others, can alter the hypoxic pulmonary vasoconstriction response. KEYWORDS:

lung, oxygen, oxygen sensors, hypoxic pulmonary vasoconstriction.

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Introducción En 1894, Bradford y Dean reportaron un aumento de la presión de la arteria pulmonar en respuesta a la asfixia. Posteriormente, entre 1946 y 1947, Von Euler y Lilijestrand ventilaron felinos y encontraron un aumento de la presión en la arteria pulmonar con cambios mínimos en la presión de la aurícula izquierda, que predominaba en los que presentaban hipoxia; dicha observación la describieron como un fenómeno adaptativo el cual aumentaba con el flujo para mejorar áreas pulmonares aireadas (1). La vasoconstricción hipóxica pulmonar es una respuesta vasomotora adaptativa a la hipoxia; representa una redistribución sanguínea para optimizar la ventilación por procesos activos de vasoconstricción, principalmente en pequeñas arterias pulmonares musculares. Así, autorregulando la hipoxia, se desvía de forma activa el flujo sanguíneo de las zonas pulmonares no ventiladas a las zonas bien ventiladas (2). La circulación pulmonar difiere de la sistémica en varios aspectos; uno de los más importante es el hecho de que las arterias pulmonares se contraen de forma fisiológica en la hipoxia, mientras que las arterias sistémicas tienden a vasodilatarse de forma moderada (3). Este fenómeno es modulado en cuanto a su aumento por el endotelio y disminuido por la sensibilización al calcio (rho kinasas). El principal mecanismo se centra en los sensores redox de oxígeno en la mitocondria, que genera mediadores redox (H2O2) que se pierden durante la hipoxia, llevando a una inhibición hipóxica de canales dependientes de potasio en las células del músculo liso de las arterias pulmonares (4). Los canales dependientes de potasio, sensibles a oxígeno, tienen un potencial de membrana de 1,5 a 2,1 mv y así mismo son controlados por el flujo de calcio (canales dependientes de calcio) y el tono vascular. Los cambios en estos parámetros causan aumento de las resistencias vasculares pulmonares en las arteriolas pre-capilares cerca a los alvéolos, como sucede en la vasoconstricción pulmonar hipóxica (5).

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Se sabe que la vasoconstricción hipóxica pulmonar inicia segundos después de una hipoxia moderada, llegando a su efecto máximo a los quince minutos, y se restablece rápidamente al recuperarse la normoxemia. Es proporcional a la cantidad de pulmón que se encuentra en hipoxia (6). El cortocircuito en la vasoconstricción hipóxica pulmonar optimiza la ventilación perfusión al llevar sangre de áreas pobremente oxigenadas a zonas mejor ventiladas en el pulmón, reduciendo la fracción del cortocircuito y mejorando la entrega de oxígeno, cuando se presentan diferentes alteraciones como por ejemplo atelectasias o neumonías (7) (Figura 1). Se puede presentar de forma localizada, como en atelectasias o neumonía, a diferencia de la hipoxia global, como sucede en respuesta a mayores alturas o apnea del sueño, causando constricción de las arterias pulmonares e incrementando la resistencia vascular pulmonar. El ascenso al Monte Everest ha permitido definir una tolerancia de un mínimo de O2 arterial en ~43 torr, una pCO2 de 11±2 torr y un pH 7,53, encontrándose que la respuesta a la hipoxia se presenta en un mínimo de 15 minutos y que la resistencia vascular pulmonar se incrementa de 50% a 300% (8). En los pacientes voluntarios sanos se ha encontrado que, inhalando O2 a 12,5% disminuyendo la pO2 sistémica por debajo de 50 torr e incrementando la resistencia vascular pulmonar en 100% a 150% (de 1,2±3 a 2,9 ± 0,3 wood). La vasoconstricción pulmonar hipóxica permanece ascendente por cuatro horas y posteriormente comienza a disminuir; sin embargo se describen casos en los que se presenta persistencia del fenómeno. La mayoría vuelve a la normalidad al regresar a normoxia (9). En un estudio se demostró que la vasoconstricción pulmonar hipóxica depende de la vía aérea y no del O2 en los gases venosos mixtos, creando hipoxia pulmonar unilateral con suplencia de O2 de 12,5% y en el lado contralateral reduciendo la perfusión del pulmón hipóxico de 52±2 a 30±8% del total del flujo pulmonar sin reducción significativa de la saturación venosa mixta (10).

Figura 1. Relación entre el intercambio de oxígeno en la vasoconstricción pulmonar hipóxica. A. Ventilación-perfusión normal. B. Ventilación-perfusión en vasoconstricción pulmonar hipóxica. Se presentan los valores ideales de la ventilación (V), tensión de O2 inspirado (PIO2), gasto cardiaco total (Q), concentración de O2 venoso mixto (CmvO2), tensión (PmvO2), saturación de hemoglobina (SmvO2), iniciales. Valores de la ventilación por compartimentos (V1,V2), perfusión (Q1,Q2), porcentaje ventilación-perfusión (V1/ Q1, V2/Q2). Ello resulta en una concentración de O2 sistémico (CaO2), saturación de oxihemoglobina arterial sistémica (SaO2) y tensión de O2 (PaO2). Vol% mL O2/100 mL sangre.

Disminución de la resistencia vascular sistémica Se ha documentado vasoconstricción pulmonar hipóxica en niños con enfermedades congénitas con hipoxia moderada (O2 inspirado de 15%), quienes presentaron un incremento en la relación resistencia vascular pulmonar/resistencia vascular sistémica de 0,33 a 0,40. La vasoconstricción pulmonar hipóxica es antagonizada por hiperventilación, que conlleva alcalosis respiratoria que en teoría puede servir para disminuir la hipertensión pulmonar (11). En enfermedad pulmonar crónica, la vasoconstricción pulmonar hipóxica disminuye por el uso de nifedipino, con lo que se muestra una relación con los canales de calcio tipo L, canales de calcio dependientes de voltaje e independencia con el endotelio, además de disminución de la resistencia vascular en 50% sin reducción de la resistencia vascular sistémica (12). Diferentes modelos en animales evidencian que la vasoconstricción hipóxica pulmonar no puede

explicarse por vasoconstricción endocrina o paracrina. Esto también indica que hay mecanismos moleculares que median este fenómeno, conocidos como sensores redox mitocondriales y efectores de resistencia arterial pulmonar (canales de potasio de células musculares lisas de la arteria pulmonar sensibles a oxígeno).

Modelos animales Si la pO2 se mantiene por encima de 60 torr se da una pequeña vasoconstricción pulmonar hipóxica, generalmente cuando la pO2 venosa mixta es menor de 10 torr, lo que demuestra que la presión alveolar de O2 y no la pO2 sanguínea es el mayor determinante de ésta (13). Durante la hipoxia las arterias sistémicas se vasodilatan mientras se presenta vasoconstricción de arterias pulmonares, que no pueden explicarse por efectos paracrinos o endocrinos (15). Las pequeñas arterias pulmonares con resistencias menores de 200 µm, son los mayores sitios de presentación de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (14).

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La vasoconstricción pulmonar hipóxica en arterias intrapulmonares refleja la existencia de mecanismos moleculares en estos sitios, a los cuales se les denomina sensores redox mitocondriales (canales de potasio en las células musculares lisas de las arterias pulmonares sensibles a oxígeno) y los efectores a la resistencia de arterias pulmonares.

Esto sugiere que bajo hipoxia hipobárica exagerada o no homogénea, la vasoconstricción pulmonar hipóxica contribuye al mecanismo del edema pulmonar de grandes alturas. Esto también puede representar una ventaja en pacientes que requieran un procedimiento quirúrgico en un solo pulmón ya que puede verse como un campo operatorio seco.

Aunque la vasoconstricción hipóxica pulmonar se puede sostener por largo tiempo, la persistencia por más de tres horas puede llevar a la supresión de este fenómeno, hecho que ha sido comprobado en animales que viven a grandes alturas, ya que estos no presentan vasoconstricción hipóxica pulmonar. Adicionalmente, el óxido nítrico estimula la vasoconstricción pulmonar y la endotelina reduce la respuesta (16).

Mecanismos de percepción de oxígeno en vasoconstricción pulmonar hipóxica

En organismos simples, como las bacterias, la suplencia de oxígeno es dada por aerotaxis. Utilizan proteínas sensoras que posteriormente activan mecanismos de fosforilación, oxidándose o reduciéndose en respuesta a cambios redox en los canales trasportadores de electrones, lo cual conduce a cambios conformacionales y fosforilación de proteínas. En organismos multicelulares, que ya poseen vasos sanguíneos y vías aéreas con estructuras especializadas, deben estar asociadas a sensores para la regulación. En peces se presentaron agallas con sistema circulatorio que las perfunde; de igual manera estas agallas se contraen en la hipoxia, mientras dilatan las arterias sistémicas (17). En ranas, los microvasos en la piel funcionan como los pulmones contrayéndose en la hipoxia por la inhibición de canales de potasio en las células musculares lisas vasculares como ocurre en las células musculares lisas de las arterias pulmonares (18). El edema pulmonar de las grandes alturas inicia con el aumento de la presión en la arteria pulmonar, lo que lleva a un incremento de la presión capilar (19). Ocurre, entonces, una fuga hidrostática en las arterias y capilares con alteración de las proteínas, que provoca edema y respuesta inflamatoria (20).

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Todas las formas de vasoconstricción pulmonar finalizan en la activación de mecanismos contráctiles como la actina-miosina. Muchos agentes que constriñen las arterias pulmonares, con excepción de la hipoxia y los inhibidores cadena de transportadora mitocondrial, causan vasoconstricción sistémica (21). Lo anterior muestra que en la vasoconstricción pulmonar hipóxica la resistencia de las arterias pulmonares es localizada y se debe a unidades funcionales sensoras de oxígeno en las células musculares lisas de las arterias pulmonares. Se cree que este sensor está en la porción proximal de la cadena transportadora de electrones mitocondrial, que detecta caídas de oxígeno alveolar y responde de acuerdo con la modulación de la producción de mediadores. Los mediadores parecen ser especies reactivas de oxígeno que alteran la función de una o más proteínas efectoras (canales de potasio y calcio) por medio de reacciones de óxido/reducción (redox) que transfieren electrones. En la hipoxia disminuyen las especies reactivas de oxígeno y hay incremento de los inhibidores redox sensibles a potasio, que controla el potencial de membrana en las células musculares lisas de la arteria pulmonar, activando de este modo el flujo de calcio a través de canales de calcio tipo L. Esto, a su vez, incrementa el calcio citosólico, activando la contracción en dichas células. Es importante conocer que las mitocondrias tienen distintas funciones según el tejido en que se encuentren presentes (22).

Cadena de transporte de electrones Se compone de cuatro mega-complejos que median la transferencia de electrones por un gradiente de potencial redox a través de una serie de transportadores, lo que resulta en la aceptación final del electrón por O2, produciendo ATP y agua. En el transporte de electrones, el H2 se trasloca para crear un gradiente de protones que genera energía extremadamente negativa en la mitocondria (23), energía que se usará para la producción de ATP. Un pequeño porcentaje del total de flujo de electrones se convierte en especies reactivas de oxígeno en la mitocondria (radicales superóxido). Para detoxificarse, la mitocondria expresa una isoforma inducible de superóxido dismutasa (SOD manganeso, SOD2 o mnSOD). La mnSOD transforma los radicales superóxido a peróxido de hidrógeno (H2O2), el cual es un mediador de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (21). Para que el superóxido pueda servir como una molécula de señalización que debe salir de la mitocondria a través de un canal de aniones (24), parece probable que estas especies reactivas de oxígeno se conviertan rápidamente en H2O difusible en las mitocondrias de las células del músculo liso de la arteria pulmonar, creando una señal que modula las funciones de las enzimas y los canales iónicos (22). Los complejos mitocondriales I y III producen la mayor parte de las especies reactivas de oxígeno (25), y cada uno de ellos está formado por múltiples subunidades decodificadas en el ADN mitocondrial. La inhibición de un complejo proximal al sitio de producción de especies reactivas de oxígeno disminuiría la producción, mientras que la inhibición distal de este sitio podría interrumpir el flujo de electrones en la cadena, desviándolos de reaccionar con oxígeno y generar radicales superóxido. Los niveles de mnSOD son inversamente proporcionales a la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondrial (26), presumiblemente porque esta enzima antioxidante inducible se eleva para proteger las mitocondrias.

La arteria pulmonar tiene menos energía negativa, con lo cual genera más especies reactivas de oxígeno, y tiene más altos niveles de mnSOD que las arterias renales (22). El complejo I de cadena de transporte de electrones es una NADH ubiquinona oxidorreductasa, donde NADH es reducida a NAD+ transfiriendo dos electrones a la ubiquinona, la cual es oxidada a ubiquinol. El complejo I es inhibido por rotenona, un isoflavonoide (27). El complejo II es una flavoproteína deshidrogenasa, donde succinato, un sustrato exógeno, transfiere electrones a FAD+ para formar FADH2. El complejo III es una citocromo ubiquitinol c óxido-reductasa. Este complejo transfiere electrones a FADH2 hacia la citocromo c y posteriormente al aceptor final, la citocromo c. Mediante la alteración de la fluidez de membrana, cambiando de este modo el flujo de electrones, se aumenta la generación de especies reactivas de oxígeno, regulado por el complejo BC1 (28). Cada complejo está anclado en el interior de la membrana lipídica y se comunica por medio de difusión de la co-enzima Q y la citocromo c. Además, se pueden encontrar unidades multicomplejo (29). En el complejo BC1 el ubicuinol se oxida a ubisemiquinona. El flujo de ubicuinol a citocromo BC1 guía a la generación de especies reactivas de oxígeno. Lo normal es que el complejo redox abicuinol /BC1 controle la transferencia de un electrón a la proteína sulfuro de hierro y recicle el segundo electrón disminuyendo el potencial del citocromo b en el ciclo Q (28). En la mitocondria cardiaca la ubisemiquinona es solo un portador de electrones en el complejo III, capaz de reducir el oxígeno a radicales superóxido, previniendo la formación de factores de ubisemiquinona y H2O2. (30). El complejo IV es una citocromo oxidasa, compuesta por la citocromo A y A3. Ésta acepta electrones de la citocromo c reducida y se unen al oxígeno creando agua.

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La mitocondria como sensor de oxígeno en las células del músculo liso de la arteria pulmonar El papel de la mitocondria como sitio primario de consumo de oxígeno y la generación de energía determinante del estado redox celular, hace que sea el mejor candidato como sensor de oxígeno por la proximidad a la membrana plasmática y al retículo sarcoplasmático. La anoxia puede causar depleción de ATP, pero sólo con un episodio momentáneo de vasoconstricción pulmonar con posterior vasodilatación. Los inhibidores de la cadena de transporte de electrones mitocondrial (secreción de neurotransmisores activados y vasodilatación) pueden causar un efecto similar en la hipoxia (31).

Teoría redox mitocondrial en la vasoconstricción hipóxica pulmonar La inhibición del complejo I y III con rotenona y antimucina respectivamente, pero no del complejo IV, puede simular los efectos de la hipoxia en la circulación pulmonar. A esto se le conoce como teoría redox mitocondrial para explicar la relación entre esta manifestación (22). Los mecanismos para sensar el oxígeno en células musculares lisas en la arteria pulmonar, comprometen la porción proximal de la cascada redox dentro de la cadena de transporte de electrones e identifican la producción de especies reactivas de oxígeno por producto no acoplado del transporte de electrones y asociado a la acumulación de electrones con la inhibición de cadena transporte de electrones como medidor. Los inhibidores de la cadena de transporte de electrones (cianida y azida) incrementan los niveles de especies reactivas de oxígeno por aumento en la producción de ubisemiquinona (21). Las especies reactivas de oxígeno son consideradas como productos tóxicos del metabolismo y la radiación, que dañan lípidos, proteínas y ADN. Las células musculares lisas de la arteria pulmonar poseen glutation y enzimas anti-oxidantes como SOD, que reducen los radicales superóxido a peróxido de hidrógeno, que se difunde ampliamente y es la mejor candidata para sensor de

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oxígeno y catalasas que descomponen el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno (32).

Disminución de radicales en la hipoxia Los niveles normóxicos altos de especies reactivas de oxígeno, causan oxidación de los canales de potasio en las células musculares lisas de la arteria pulmonar. Los canales potasio sensibles a oxígeno, son activados por la oxidación y conllevan hiperpolarización, que conduce a vasodilatación sostenida. Durante la hipoxia alveolar la producción de especies reactivas de oxígeno falla en proporción al oxígeno inspirado y los canales de potasio son reducidos e inhibidos, despolarizando el potencial de membrana (33). Esto avala el concepto que las especies reactivas de oxígeno son generadas en relación con la proporción de oxígeno y muestra un bajo nivel de especies reactivas de oxígeno en vasoconstricción pulmonar hipóxica, que sería similar a lo que se observa en la fase isquémica de la reperfusión miocárdica, pero difieren en que en la fase de reperfusión los niveles de especies reactivas de oxígeno son muchísimo más altas.

Incremento de radicales en hipoxia Otros estudios han mostrado que el incremento, en lugar del decremento de especies reactivas de oxígeno mitocondrial, activa la vasoconstricción pulmonar hipóxica. La hipoxia aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno derivadas de la mitocondria (34). Dos estudios encontraron que la vasoconstricción pulmonar hipóxica es sensada por mitocondrias en la porción proximal de la cadena de transporte de electrones. El mediador es una especie reactiva de oxígeno y este mecanismo pertenece a las células musculares lisas de la arteria pulmonar. La frecuencia de la magnitud de la vasoconstricción pulmonar hipóxica es muy pequeña, lo cual sugiere que no es fisiológica. Además, debe doblar la resistencia vascular pulmonar en un pulmón aislado y opera únicamente en la circulación pulmonar, comparado con arterias sistémicas, las cuales se dilatan con la hipoxia.

La teoría redox ofrece explicaciones comprobables para el sensor (mitocondrias), los canales de potasio efectores y el mediador (disminución de especies reactivas de oxígeno). El mecanismo implicado que proponen, es decir un aumento en especies reactivas de oxígeno, necesita aclaración. Las dosis grandes de especies reactivas de oxígeno causan vasoconstricción pulmonar, pero al hacerlo provocan edema pulmonar (35), que no es una característica de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (36). Otro potencial del sensor de oxígeno es la NAD (P) H oxidasa o una de las isoformas nox. La NAD (P) H oxidasa contiene citocromos de tipo b558 y otras subunidades y se asemeja al sistema NADPH oxidasa de células fagocíticas. El flavocitocromo contiene dos subunidades de membrana, una subunidad de membrana del fagocito oxidasa de 91-kda (gp91phox) y la p22phox, además de dos proteínas citosólicas (p47phox y p67phox). La NADPH oxidasa o una variante, produce especies reactivas de oxígeno en proporción a la pO2 y por lo tanto se ha sugerido como un sensor de oxígeno. La producción de especies reactivas de oxígeno por isoformas nox se ha demostrado en variedad de células en los tejidos sensibles a oxígeno, incluyendo el cuerpo neuroepitelial, las células musculares lisas de la arteria pulmonar y el cuerpo carotídeo (37). Ratones genéticamente alterados con deficiencia en la NADPH oxidasa que contiene 91-phox (nox-2), reducen drásticamente la producción de especies reactivas de oxígeno. Sin embargo, la vasoconstricción pulmonar hipóxica y la porción de oxígeno sensible en las células musculares lisas de la arteria pulmonar ik se conservan, fenómeno que sugiere que gp91phox, que está presente en el endotelio de las células musculares lisas de la arteria pulmonar, no es necesaria para la detección de oxígeno en vasoconstricción pulmonar hipóxica. Por otra parte, el bloqueo con la rotenona conserva o mejora la función, consistente con la hipótesis del sensor de oxígeno mitocondrial (23). Estos hallazgos llevan a considerar el sistema NADPH oxidasa como un sensor de oxígeno en la

vasoconstricción pulmonar hipóxica, aunque no excluyen el papel de otras oxidasas (38).

Mecanismos efectores de la vasoconstricción pulmonar hipóxica Canales de potasio Los canales de potasio participan de forma activa en la vasoconstricción pulmonar hipóxica y ello se ha demostrado por la inhibición de estos canales de forma selectiva en caninos. Dichos canales son sensibles a oxígeno (39). Los canales de potasio están compuestos por cuatro subunidades alfa transmembrana enlazadas y cuatro subunidades beta reguladoras. Poseen un poro iónico creado por la formación de tetrámeros de subunidades alfa, que determina la conductancia intrínseca del canal y la especificidad iónica. Los canales de potasio dependientes de voltaje también tienen, en su región s4, un sensor de voltaje. Los subunidades beta alteran la expresión y la cinética en los canales. Hay varios tipos de canales de potasio con subunidades alfa, incluyendo canales rectificadores de entrada, canales de los poros individuales y canales de potasio dependientes de voltaje, que son considerados como un posible efector de vasoconstricción pulmonar hipóxica (40). Los canales de potasio dependientes de voltaje son determinantes importantes del potencial de equilibrio de células musculares lisas a nivel vascular. El cierre de los canales de potasio, dependientes de voltaje, disminuye el flujo de salida de potasio debido al gradiente de concentración intra-/extracelular (145/5 mm). El cierre del canal hace que el interior de la célula sea más positivo (despolarización). En estos potenciales más positivos (positivos -30 mv) la probabilidad de apertura de canales de calcio (Ca2), dependientes de voltaje de tipo L, aumenta. Esto incrementa el calcio intracelular (gradiente de concentración 20.000/1). En el cardiomiocito, el flujo de calcio puede causar la liberación de los depósitos intracelulares de calcio, denominada liberación de calcio inducida por calcio. El

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aumento de calcio citosólico activa la contracción del aparato actina-miosina y aumenta la activación de genes tempranos para la inducción de una respuesta proliferativa (41). Así, la regulación de estos canales mantiene la resistencia vascular pulmonar baja y la pared de las arterias pulmonares delgadas. A pesar de todo, los canales de potasio son algo sensibles a la privación prolongada de oxígeno porque la mayoría requiere algún nivel basal de fosforilación y por lo tanto ATP. Ciertos canales de potasio están adecuados para la detección de oxígeno ya que tienen cisteína y grupos de metionina. La reducción o la oxidación de estos residuos por un mediador redox, tales como especies reactivas de oxígeno, puede causar cambios conformacionales en el canal, alterando la función de los poros (42). Así, algunos canales dependientes de voltaje, incluyendo los kv1.5, responden a la reducción y la oxidación mediante el cambio de su compuerta y la probabilidad de mantenerse abiertos (43). Estos canales se activan de manera no lineal con la despolarización. Existe una variedad de canales

de oxígeno sensibles en las células musculares lisas en la arteria pulmonar (kv1.2, kv1.5, kv2.1, kv3.1b y k9.3) (44). La importancia de kv1.5 y kv2.1 y los canales de redox sensibles se muestra a través de dos modelos. En la hipoxia crónica, el deterioro de vasoconstricción pulmonar hipóxica resulta de una pérdida de kv1.5 y en menor medida kv2.1, con supresión de la expresión concordante de inhibidores de canales de potasio sensibles al oxígeno (45). El segundo modelo se demuestra en los ratones con delecciones específicas kv1.5 que también han deteriorado la vasoconstricción pulmonar hipóxica y la reducción de inhibidor de los canales de potasio sensibles a oxígeno en las células musculares lisas de las arterias pulmonares (46). En la figura 2 se muestran los diferentes mecanismos efectores, mediadores y sensores en la vasoconstricción pulmonar hipóxica. La inhibición de kv1.5, mediante el uso de diferentes técnicas, despolariza células musculares lisas de la arteria pulmonar, hecho que se puede atribuir a la expresión localizada de canales de potasio dependientes de voltaje sensible a oxígeno (43).

Figura 2. Efectores, sensores y mediadores de la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Los sensores que participan durante el proceso son la NADPH oxidasa, porción proximal de la mitocondria, mientras los efectores se consideran los canales de potasio dependientes de voltaje, canales de calcio tipo L, el receptor de rianodina y el sistema rho kinasa. El mediador es H2O2, la adenosina difosfato ribosa cíclico.

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Calcio intracelular El calcio intracelular desempeña un papel importante en la vasoconstricción pulmonar hipóxica (47). En células musculares lisas de la arteria pulmonar, el trifosfato de inositol (IP3) y los depósitos de calcio sensibles a rianodina están organizados espacialmente en distintos compartimentos. La precipitación de las células musculares lisas en la arteria pulmonar se origina a partir de los receptores de rianodina, pero con un papel fisiológico diferente en la modulación del potencial de membrana. La precipitación de la vasoconstricción pulmonar hipóxica es incierta; sin embargo cuando se estimula, la respuesta es rápida (máximo 1 a 2 minutos) manteniéndose durante la hipoxia, y regresa a la normalidad con la normoxia (48). En experimentos se ha encontrado que al reducir el calcio basal intracelular y los depósitos de éste durante la hipoxia, se observa una falta de vasoconstricción pulmonar hipóxica significativa en los conductos de las arterias pulmonares (49). En cuanto a la resistencia de las arterias pulmonares, se han identificado dos subconjuntos de células musculares lisas de la arteria pulmonar: uno en el que la hipoxia aumentó el calcio citosólico, que es una respuesta imitada por KCL y se inhibe por la nifedipina o la extracción de calcio extracelular, y otro en la que la hipoxia disminuyó el calcio (50). Todo esto muestra la gran variación de canales en la circulación pulmonar involucrados en la homeostasis del calcio. Sin embargo, la fuente predominante de calcio en la vasoconstricción pulmonar hipóxica, parece ser extracelular a través de los canales de calcio tipo L (12). El interés en la liberación de calcio intracelular es mayor en los grupos que evocan un papel para el endotelio en la vasoconstricción pulmonar hipóxica. No hay acuerdo sobre el papel relativo del flujo de calcio intracelular vs. la liberación de calcio. La fase I se caracteriza por una rápida respuesta a la normoxia, mientras la fase II se recupera de forma parcial con la presencia de

oxígeno. En soluciones de calcio libres, tanto en la fase I y II de contracciones hipóxicas de los anillos en la arteria pulmonar, se reduce de 11% a 32% su magnitud normal. Al utilizar amlodipino (antagonista de los canales de calcio tipo L), se inhibió, en gran medida, la fase I de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (51). Otros estudios han demostrado que la fase I de la vasoconstricción pulmonar hipóxica es inhibida por los bloqueadores de los canales de calcio o por el agotamiento de los depósitos en el retículo sarcoplasmático de rianodina sensibles a calcio (52), y cuando se utilizan inhibidores selectivos de calcio extracelular se suprime la fase I de la vasoconstricción pulmonar hipóxica sin afectar a la fase II de la constricción hipóxica sostenida (53). La fase II no es dependiente de calcio extracelular como la I (54). Con base en estudios con solución de calcio libre, se ha demostrado la presencia de respuestas de vasoconstricción pulmonar hipóxica de fase II tanto en arterias pulmonares con endotelio intacto como en aquellas con endotelio denudado (55), lo cual sugiere que los depósitos de calcio son importantes en la mediación de la fase II de la respuesta de vasoconstricción pulmonar hipóxica en modelos experimentales. No obste, aún existe controversia en este tema porque, como en el caso del sensor de oxígeno, los depósitos de calcio median la vasoconstricción pulmonar hipóxica, mostrando que la inhibición de éste en el retículo sarcoplasmático suprime la vasoconstricción pulmonar hipóxica pero de una manera no selectiva (también inhiben la constricción de la angiotensina II y KCL). Más importante aún, no se observan dos fases en los pulmones in vivo o anillos de resistencia en las arterias pulmonares (43). Algunos grupos no encuentran esencialmente ningún papel para el canal de tipo L de calcio en la vasoconstricción pulmonar hipóxica (53), y otros hallan una contribución tanto en la liberación, como en la afluencia de éste (56). La entrada de calcio a través del canal de tipo L es crucial y la liberación del mismo en el retículo sarcoplasmático refuerza la vasoconstricción

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pulmonar hipóxica. Sin embargo, trabajos in vivo, sugieren que la vasoconstricción pulmonar hipóxica es independiente del calcio extracelular (57).

Adenosina difosfato ribosa cíclica Un mediador potencial implicado en el mecanismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica es la producción adenosina difosfato ribosa cíclica (58). Ésta, en células musculares lisas de las arterias pulmonares, sensibiliza la liberación de calcio en el retículo sarcoplasmático a través receptores de rianodina (59). La producción de adenosina difosfato ribosa cíclico se correlaciona con los niveles de beta-NADH, postulando que en el aumento de los niveles de beta-NADH, la hipoxia aumenta y por lo tanto adenosina difosfato ribosa cíclica estimula la liberación de calcio en el retículo sarcoplasmático. La inhibición de la beta-NADH oxidasa por la hipoxia, con la consiguiente acumulación de beta-NADH, se ha postulado para representar una vía de detección de oxígeno. La beta-NADH induce un aumento dependiente de la concentración en la producción de adenosina difosfato ribosa cíclica a partir de beta-NAD+ (60). Pese a ello, los estudios no han podido demostrar la consistencia en esta teoría, sugiriendo que existen otros mecanismos que contribuyen a la generación de adenosina difosfato ribosa cíclica (55), de ahí que esta sea una vía potencialmente importante pero quizás no específica para el mecanismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica y se requieran estudios futuros.

Rho kinasa y el aparato contráctil La elevación del calcio provoca contracción, principalmente a través de la activación de kinasa de cadena ligera de miosina, dependientes de Ca2+calmodulina y la fosforilación resultante de una cadena ligera de miosina de 20 kda. La fosforilación de cadena ligera de miosina, aumenta la actividad intrínseca ATPasa de la miosina, mejorando de este modo la velocidad y la fuerza del ciclo de actina-miosina. El tono del músculo liso vascular se determina principalmente por la relación de fosforilación/desfosforilación de cadena ligera de miosina 20, que a su vez es regulada

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por las Kinasa de cadena ligera de miosina dependientes de Ca2+-calmodulina y la miosina fosfatasa de la cadena ligera (61). El equilibrio dinámico es tal que los aumentos en la actividad de kinasa de cadena ligera de miosina, dependientes de Ca2+-calmodulina o de disminución de la actividad miosina fosfatasa de la cadena ligera, incrementarán la fosforilación de la cadena ligera de miosina 20 y la contracción. Rho-kinasa es un mediador fundamental en la sensibilización de calcio en la célula muscular lisa vascular. Tras la unión de la pequeña proteína G monomérica rhoA, rho-kinasa inhibe miosina fosfatasa de la cadena ligera, lo que resulta en la fosforilación independiente del calcio y activación de IPC-17, un inhibidor de la fosfoproteína de miosina fosfatasa de la cadena ligera (62). La hipoxia puede activar rho-kinasa de manera dependiente de rho y la inhibición de cualquiera rhoA (a través de la exoenzima C3) o rho kinasa atenúa el aumento hipóxico en la fosforilación de la cadena ligera de miosina 20 (63). Sin embargo, el hecho de que rho kinasa esté presente en otros lechos vasculares, hace que la respuesta presora hipóxica específica no sea clara. En la figura 3 se resumen todas las interacciones principales de las teorías de vasoconstricción pulmonar hipóxica.

Factores que alteran la vasoconstricción pulmonar hipóxica Existen múltiples factores que pueden alterar la vasoconstricción pulmonar hipóxica, como fármacos, procesos patológicos, ventilación mecánica y otros (64).

Fármacos anestésicos y anestesia epidural Todos los anestésicos halogenados inhiben la vasoconstricción pulmonar hipóxica, dependiendo de la dosis, aunque las nuevas generaciones de estos fármacos lo hacen en un porcentaje menor (65). La anestesia epidural torácica no inhibe la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Algunos estudios muestran que reduce el tono vascular pulmonar por el bloqueo simpático; por su parte, otros

Figura 3. Vías en la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Hay tres teorías para explicar lo que ocurre cuando se presenta la hipoxia. Hipótesis redox: donde se presenta mayor reducción del estado redox que inhibe canales de potasio dependientes de voltaje y activa canales tipo L de calcio. Hipótesis ROS: la mitocondria inhibe la fosforilación oxidativa, que lleva al aumento de especies reactivas de oxígeno por el complejo III de la cadena de transmisión de electrones estimulando en múltiples formas la entrada y liberación de calcio. Hipótesis de AMP kinasa: en ésta se inhibe la fosforilación oxidativa que activa las AMP kinasas aumentando el AMP/ATP, lo cual hace que los receptores de rianodina liberen calcio y rho kinasa. Con el aumento del calcio intracelular se activa el aparato contráctil (actina-miosina).

refieren que los efectos sobre la oxigenación son secundarios a la acción sobre el gasto cardiaco (66). Hoy se habla del aumento de hipoxemia y del cortocircuito pulmonar a consecuencia de usar altas dosis de anestésicos locales (67).

Fármacos vasoactivos e inotrópicos Los vasodilatadores (nitroprusiato sódico y nitroglicerina) inhiben la vasoconstricción pulmonar hipóxica; sin embargo esto no ha podido demostrarse ya que algunos pacientes no presentan ninguna alteración ni en el cortocircuito pulmonar ni en la oxigenación durante la administración de éstos (68), a diferencia del óxido nitroso inhalado, el cual causa, en zonas bien ventiladas, dilatación vascular pulmonar. La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede ser inhibida por inotrópicos (dopamina y dobutamina) de forma indirecta al aumentar el gasto cardiaco (69). No hay ningún efecto reportado sobre la vasoconstricción pulmonar hipóxica

con la hidralazina (70). Otros fármacos como los bloqueadores de los canales de calcio, el óxido nítrico y los agonistas B2, el propanolol y los inhibidores de la ciclo-oxigenasa han mostrado resultados muy erráticos en sus efectos sobre la vasculatura pulmonar. Dióxido de carbono (CO2) La disminución en el CO2 es uno de los principales mecanismos de inhibición de la vasoconstricción pulmonar hipóxica, a diferencia del aumento en el CO2 y la acidosis que causan el efecto contrario en el pulmón (71).

PEEP Cuando se presenta hipoxemia, la sangre fluye a través de alvéolos no ventilados y no participa en el intercambio gaseoso, proceso conocido como cortocircuito intrapulmonar. La ventilación mecánica reduce el cortocircuito intrapulmonar a través de la PEEP, al prevenir el colapso alveolar

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e incrementar la capacidad residual funcional y mejorar el equilibrio entre ventilación y perfusión. Con PEEP altos se produce sobredistensión alveolar, que aumenta la resistencia vascular pulmonar, y por ende, incrementa la post-carga y disminuye el volumen sistólico llevando a una reducción del gasto cardiaco. Además, ocurre un ascenso en la presión media de la vía aérea, que aumenta la presión alveolar media y favorece el reclutamiento alveolar (66).

Temperatura y fracción inspirada de oxígeno La disminución de 10ºC en la temperatura corporal, aumenta la resistencia vascular pulmonar, que causa redistribución de flujo vascular pulmonar y puede alterar la vasoconstricción pulmonar hipóxica. El mismo efecto se ha visto con la disminución de la FIO2 de 1 a 0,5 (72).

Otros modificadores En una resección pulmonar unilateral, las retracciones quirúrgicas aumentan la vasoconstricción pulmonar hipóxica, por incremento en la resistencia vascular pulmonar en el pulmón proclive. También hay una disminución del cortocircuito en la ligadura de vasos pulmonares durante una resección pulmonar; esto depende del sitio y de si es el pulmón derecho ya que tiene mayor flujo cardiaco. Igualmente, influye la posición porque la gravedad altera el cortocircuito pulmonar (73). La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede alterarse por patologías como injuria pulmonar aguda, inflamación pulmonar (neumonía), hipoxia crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar o cirrosis. Recientemente se ha resumido el efecto de la hipoxia en la vasculatura pulmonar en una excelente revisión (74). Se han descrito dos tipos de efectos: la contracción de la célula muscular lisa y la remodelación vascular pulmonar por proliferación celular. La vasoconstricción pulmonar hipóxica puede aumentarse o reducirse por fármacos que actúan en diferentes moduladores endoteliales, en vías de señal de transducción o por transcripción

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genética. Drogas que inhiben la vasoconstricción pulmonar hipóxica pueden prevenir el edema pulmonar o la hipertensión pulmonar de las alturas, aunque también pueden empeorar el intercambio gaseoso en diversas situaciones de patologías pulmonares o cardiacas. La investigación continúa en la búsqueda de medicamentos más potentes (73, 74).

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