Sinónimos • Andropausia • Menopausia masculina • Climaterio masculino • Síndrome de ADAM (Androgen Deficiency in the Aging Male)

• Síndrome de PADAM (Partial androgen deficiency in aging male)

• LOH (Late-onset hypogonadism -Hipogonadismo de inicio tardío)

Premio Nobel de Química, 1939 No se puede mostrar la imagen. Puede que su equipo no tenga suficiente memoria para abrir la imagen o que ésta esté dañada. Reinicie el equipo y , a continuación, abra el archiv o de nuev o. Si sigue apareciendo la x roja, puede que tenga que borrar la imagen e insertarla de nuev o.

ADOLPH BUTENANDT (Alemania)

LEOPOLD RUZICKA (Suiza)

"Until recently, very little was known about the sex hormones."

GnRH T

Deficiencia Androgénica ¯Desempeño Sexual Libido, Erecciones ¯ ¯ Producción esperma Hueso Músculo,­ Grasa ¯ ¯ Humor, ¯ ¯ Cognición ¯ Cabello, Piel

LH / FSH

¯

Infertilidad

T ¯T ¯ E 2 ¯ DHT

¯ Esperma ¯

Inhibina B

↓ Fertilidad

Testosterona Circulante T unida a la Albumina (débil) 54% T Biodisponible

T Libre 2%

T unida a la SHBG (fuerte) 44%

T Total

EPIDEMIOLOGIA. • La expectativa de vida en el 2004 era de 75 años. • En la ultima década la población aumento un billón. • Se estima el crecimiento de un billón más en los siguientes 25 años. • La expectativa de vida esperada será de 30 años más. • La incidencia de LOH es de 12 x1000 por año. – 2% de la población entre 40-80 años – 15% de los obesos entre 40-80 años – 15% de los que consultan por disfunción sexual

Prevalencia de Baja T en Hombres Añosos

Porcentaje

(T < 2.5 percentilo de los hombres jóvenes-BLSA) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Total T 50% Apnea del sueño no tratada Sintomas del tracto urinario inferior(IPSS > 19) Insuficiencia cardíaca severa inestable (clase III o IV)

• Beneficios > riesgos riesgos?? Bhasin S, et al, J Clin Endocrinol Metab 91:1995-2010, 2006

Tratamiento con T (TRT) Potenciales Beneficios y Riesgos Beneficios

Riesgos

• Desarrollo sexual • ↑ Erecciones • ↑ Libido, actividad sexual • ↑ Energía, humor, vitalidad • ↑ Fuerza muscular • ↑ Función física

• Eritrocitosis • Acné • ↓ Conteo espermático •Ginecomastia • ↑ Cancer de mama(raro) •↑ Apnea del sueño(raro)

• ↑ DMO

•Local (dolor, rash cutáneo)

Bhasin S, et al, J Clin Endocrinol Metab 91:1995-2010, 2006

Formulaciones de T • T Intramuscular – Extensa experiencia, más caro – T normal-alta, fluctuaciones en humor o líbido, dolor – Aplicación mensual (enantato) o trimestral (undecanoato)

• T Gel – Baja o normal-alta T, flexibilidad, no irritación – Transferencia por contacto, barato – Aplicacion diaria

Farmacocinética de T gel (Androlone®), enantato (Testovirón®) y undecanoato (Nebido®) 60

50 mg TG 100 mg TG 250 mg TE 1000 mg TU

Testosterona sérica [nmol nmol/L]

50

40

30

Rango normal 10--35 nmol 10 nmol/L /L

20

10

0 0

2

4

6

Semanas

8

10

12

REGIMEN DE TRATAMIENTO DE NEBIDO® BASADO EN LA FARMACOCINÉTICA

3 meses

3 meses

6 semanas

0

6

18

30 4ª Dosis

1ª Dosis

Tiempo en semanas NEBIDO® (1000 mg de undecanoato de testosterona) cada 10 a 14 semanas.

Niveles de T en el Hombre Añoso Controversias • Alteraciones propias de la edad asociadas con ↓ T – ↓ Masa muscular y fuerza, y ↑ masa grasa – ↓ Densidad ósea y ↑ fracturas – ↓ Función sexual, energía, humor, función cognitiva • Cambios similares en hipogonádicos jóvenes que mejoran con T • ¿Contribuye la ↓ T a las alteraciones asociadas a la edad? • ¿Cual es la rta de TRT en hombres añosos? → ¿↑ función y resultados clínicos, y cuáles son los riesgos?

Deficiencia Androgénica en Hombres Añosos Tiempo esperado de respuesta de TRT SIGNOS Y SÍNTOMAS

TIEMPO DE RESPUESTA DE LA TRT Comienzo

Máxima

↓Masa Grasa y ↑ masa y fuerza muscular

12-16 semanas

6-12 meses

↑Libido

3 semanas

6 semanas

↑Erección y función eyaculatoria

6 meses o más

↑Calidad de vida

3-4 semanas

↓Depresión

3-6 semanas

18-30 semanas

↑DMO

6 meses

24-36 meses

↓Lípidos

4 semanas

6-12 meses

↓Insulinoresistencia

Pocos días

↓HbA1c

3-12 meses

Auspiciados por la industria farmacéutica

NO auspiciados por la industria farmacéutica

Deficiencia Androgénica en Hombres Añosos Limitaciones de los Estudios de TRT • Pacientes con ausencia de clínica o bioquímica de deficiencia androgénica • TRT → Niveles de T muy altos o bajos • Bajo número • Poco tiempo de evaluación de los resultados • Resultados con mediciones no óptimas • Planificar estudio largo multi-centrico, randomizado, controlado con placebo en hombres hipogonádicos añosos – Testosterona Trial in Older Men (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00799617)

Conclusiones • El LOH es una condición fisiológica y de dificil diagnóstico. • La TRT está unicamente indicada en el hipogonadismo clásico. • En añosos, obesos y con comorbilidades, el tratamiento debe ser el cambio de estilo de vida y de las comorbilidades. • Debido a la limitada evidencia, la TRT en hombres con LOH resulta experimental. • Si TRT→ solo si los hallazgos clínicos y bioquímicos son consistentes e inequívocos, luego de completar el diagnóstico diferencial y excluir las contraindicaciones. • La TRT debe ser ajustada a cada paciente de acuerdo al objetivo, y con los controles pertinentes.

MUCHAS GRACIAS!!!

Cambios de la Composición Corporal Relacionados a la Edad 90 80 70

Peso Total (kg)

60

Masa Magra (kg)

kg 50 40

Masa Grasa (kg)

30 20 10 0 20

30

40

50

60

70

Forbes GB, Metabolism 14:653-663, 1970

Edad (años)

50-59 años 60-69 años 70-79 años ≥ 80 años

BIOQUÍMICA^ 12% 19% 28% 48%

CLÍNICA* 6% 9% 11% 23%

^ T Total < 345 ng/dL (BLSA) * T Total < 200 o T Libre < 8.9 ng/dL y ≥ 3 signos/sintomas (MMAS) Harman SM, et al, J Clin Endocrinol Metab 86:724-731, 2001 Araujo A, et al, J Clin Endocrinol Metab 89:5920-5926, 2004

Deficiencia Androgénica en Hombres Añosos Asociaciones con Resultados Clínicos • En algunos estudios, bajos niveles T asociados con resultados clínicos importantes – Sindrome metabolico y diabetes mellitus – Enfermedad Cardiovascular y mortalidad – Fracturas, caídas y performance física – Depresión, enfermedad de Alzheimer – Anemia

• DESCONOCEMOS si TRT puede mejorar o prevenir estos resultados Ding EL, JAMA 295:1288, 2006; Khaw KT, Circulation 166:2694, 2007; Laughlin, JCEM 93:68, 2008; Meier C, Arch Int Med 168:47, 2008; Levy, Urology, 2008; Almeida, Arch Gen Psych 65:283, 2008; Moffat, Neurology 62:188, 2004

Diagnóstico de Hipogonadismo Masculino Conclusiones • Signos/síntomas de deficiencia androgénica − Sexual (erección) − Cerebral (libido, humor, memoria, sofocos/sudoración) − Corporal (músculo, hueso, mama y vello)

• Consistentemente bajo nivel de T x 2 • T Libre o Biodisponible, si se sospecha ∆ SHBG • Descartar enfermedades reversibles, drogas, deficiencia nutricional • LH y FSH → hipogonadismo 1O vs 2O

FARMACOCINÉTICA DE NEBIDO®

1ª Inyección

Tratamiento con T en el Hombre Añoso Evidencia • Pequeños estudios controlados de corto plazo de hombres añosos no saludables – Mejora la composición corporal – En algunos estudios, ↑ fuerza muscular, BMD, función sexual y cognición – ↑ Hematocrito, ∅ lipidos o enfermedad prostática

• No hay estudios controlados de larga duración para aseverar los beneficios y riesgos.

Patológica • Síndrome de Klinefelter (47XXY) 1 en 500 hombres

Funcional • ↓ T por enfermedades o drogas – Enf renal crónica, hepática y pulmonar, DM2 – Adelgazamiento (cancer, HIV), malnutrición, obesidad severa – Drogas (opiacios, glucocorticoides) • ↓ T con la edad

Estudio EMAS • Frecuencia de LOH: 40-79 años: 2,1% (0,15-5,1) • El hipogonadismo primario es una condición propia de la edad, mientras que el secundario es propio del sobrepeso-obesidad (73% de los pacientes) • Hipogonadismo compensatorio: T normal y ↑LH con signos de déficit de T (capacidad física) (9.5%)

Deficiencia Androgénica Clínica Dilemas • Signos y síntomas − Presentación no específicos en adultos

• Modificados por: – Edad – Duración y severidad de la deficiencia de T – Enfermedades comorbidas – Tratamiento con T previo – Sensibilidad específica del órgano blanco

Diagnóstico Bioquímico VALOR DE CORTE DE T TOTAL

PREVALENCIA DEFICIT DE T

200 ng/ml

32,9%

Endocrine Society

300 ng/ml

53,4%

ISA, ISSAM, EAU, EAA y ASA

350 ng/ml

65,3%

GUIA

Hipogonadismo Masculino Monitoreo • Eficacia – Respuesta clínica – T → medio del rango de normalidad – DEXA

• Seguridad – Hto cada 3-6 meses (> 52%) – DRE (nodulo, induración), PSA (> 4 ng/mL o ∆ > 1.4 ng/mL) cada 3-6 meses – STUI (IPSS > 19) – Somnolencia diurna, apnea del sueño Bhasin S, et al, J Clin Endocrinol Metab 91:1995-2010, 2006

Effect of T Alone and T plus Finasteride on Lean Mass in Older Men T

5

T+F Placebo

4

0

∆ Fat Mass (kg)

∆ Lean Mass (kg)

3

2

1

-1.6

-3.2

0 -4.8 0

12

24

Months

36

0

12

Months

2 4

S Page, et al, L Tenover, J Clin Endocrinol Metab 89:503-510, 2004

36

∆ Right Hand Grip Strength (kg)

∆ Physical Performance (sec)

Effect of T Alone and T plus Finasteride on Physical Performance and Hand Grip in Older Men 2

1

0

-1

0

12

24

Months

36

6

4

2

0

0

12 T

24

Months

T+F Placebo

S Page, et al, L Tenover, J Clin Endocrinol Metab 89:503-510, 2004

36

Male Hypogonadism References • Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Montori VM. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1995-2010. – Available on The Endocrine Society web site: http://www.endo-society.org

• Matsumoto AM, Vigersky R. Patient guide to androgen deficiency syndromes in adult men. – Available on The Hormone Foundation web site: http://www.hormone.org

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LONGITUDINAL AND CROSSSECTIONAL TRENDS WITH AGING

Massachusetts Male Aging Study (MMAS) Prospective, observational study on health and aging in men from the Massachusetts area Compare levels and cross-sectional trends Estimate within subject longitudinal trends

1,709 men seen at T1 (mean age 55.2±8.7 years) 1,156 men seen at T2 (mean age 62.7±8.3 years) Mean duration between T1 and T2 was 8.9 years TT measured by RIA; FT calculated Height, weight, co-morbid conditions, current prescription and non-prescription medications, alcohol intake measured at each visit “Good health” defined as No chronic illness, no medication use, BMI 5 drinks daily Feldman HA, et al. JCEM 2002;87:589-598

Baltimore Longitudinal Study on Aging (BLSA) • Open registration study on physiology of aging, >40 years duration with data collection at 2 year intervals • 890 men from the Baltimore area (mean age at entry 53.8±15.8 years) • TT measured by RIA • During a 6 month period in 1995 samples from each subject’s most recent visit, previous 3 visits, and closest to 10, 15, 20, 25, and 30 years were obtained

Harman SM, et al. JCEM 2001;86:724-731

BLSA

• Longitudinal study (40 years) with sampling at 2 year intervals • 890 men from Baltimore area (mean age at entry 53.8±15.8 years) • TT measured by RIA • No assessment of symptoms • Prevalence rate measured by age decade using two criteria – TT