4/20/2015

Esquema de la Presentación Guy H. Loneragan

Uso de Antimicrobianos y Resistencia: de la Ciencia a la Política Pública Seminario de Prácticas Pre y Post cosecha para controlar Patógenos en la Cadena Cárnica: STECs, Salmonella y Campylobacter

Lactancia

Destete

• Cómo se usan los antibióticos en la producción de Ganado en EEUU • Preguntas – ¿El uso de ABX en animales los selecciona para crear resistencia? – ¿El uso de ABX en animales tiene impacto en la salud pública? – ¿La eliminación del uso de ABX en animales mejora las métricas en salud pública?

• El complicado problema de una toma de decisiones basada en la ciencia…

Lactancia

6-8 meses

80% de novillos

Destete

Encierro y Estabulado

3-9 meses

6-8 meses

65% de becerras

20%

30-35% de becerras

4 a 8 meses

3 a 5 meses

Feedlot

Beef 101 - Raising Healthy Cattle

Lactancia

3

80% de novillos

Destete

4

Encierro y Estabulado

Antibióticos

3-9 meses

6-8 meses

65% de becerras

20%

1. Tratamiento individual de animales enfermos – Enfermedades respiratorias, conjuntivitis, metritis, mastitis, etc.

30-35% de becerras Servicios de Alimentos

Beef 101 - Raising Healthy Cattle

4 a 8 meses

3 a 5 meses

2. Prevención y Control de enfermedades – Usados cuando hay infecciones bacterianas presentes para prevenir desarrollo de enfermedades en grupos de animales

3. Usados para incrementar eficiencia de producción (promoción de crecimiento)

Feedlot

Venta

Beef 101 - Raising Healthy Cattle

– Menos alimento necesario para mantener el aumento en peso – Más aumento en peso con la misma cantidad de alimento

Cosecha y Manufactura

5

Beef 101 - Raising Healthy Cattle

6

1

4/20/2015

Toma de decisiones basada en Ciencia • En agricultura, hemos sido entrenados con la idea de que las pruebas clínicas aleatorias proveen la mejor evidencia para determinar causa y efecto de los problemas • En ocasiones no es posible llevar a cabo experimentos controlados Sólo contamos con estudios de observación/ experiencia clínica • Objetivo sencillo: ‘No puede mostrar causa y efecto’

• Las personas toman decisiones importantes basados en datos – ¿La evidencia es insuficiente? – ¿La evidencia es obligatoria?

• ¿Quién determina que la ciencia debe ser considerada como evidencia a favor o en contra de algo? – En ocasiones “basado en ciencia” podría traducirse como “basado en la ciencia a la que yo estoy suscrito” • Después de todo, las Ciencias Sociales también son ciencia…

Premisa de nuestra Investigación

Investigación de RAM •

•

Propósito de preservar la eficacia de los antibióticos en el futuro •

•

•

•

•

•

¿Qué quiero decir con esto?

Explorar y cuantificar factores que favorecen RAM (o contra bacterias susceptibles) Explorar factores que puedan aumentar la susceptibilidad antimicrobiana

1010 a 1012 bacterias por gramo de heces

•

•

Todas compiten por nutrientes disponibles

Antimicrobianos seleccionan contra bacterias que no pueden tolerar la concentración del medicamento activo en el sitio Antimicrobianos proveen indirectamente una ventaja para bacterias que pueden tolerar la concentración

Ventaja competitiva para bacterias menos susceptibles

Población vs punto de vista bacteriológico

Antibióticos, Selección y Resistencia

Antibióticos, Selección y Resistencia

Ejemplo #1: Uso de Tratamiento Inyectable

Ejemplo #1: Uso de Tratamiento Inyectable

• Ceftiofur Inyectable de acción prolongada (Excede)

100

Controles

Porcentaje Resistente

Porcentaje Resistente

100

• Ceftiofur Inyectable de acción prolongada (Excede)

80 60 40 20

Controles

1 dosis de etiqueta

80 60 40 20

0

0 0

2

6

9

13

17

20

28

0

2

6

9

13

17

20

28

2

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Antibióticos, Selección y Resistencia

Antibióticos, Selección y Resistencia

Ejemplo #1: Uso de Tratamiento Inyectable

Ejemplo #2: Uso y Control en Alimento 100

Porcentaje Resistente

100

Controles

1 dosis de etiqueta

3 dosis secuenciales de etiqueta

80

Proporción Resistente

• Ceftiofur Inyectable de acción prolongada (Excede)

CTC incluidos en alimento

80

60

40

60

20 40

0

20

1

2

3

4

5

Periodo Muestras

0 0

2

6

9

13

17

20

28

2 corrales CTC 2 corrales sin CTC

Prevalencia de aislamientos

2 corrales sin CTC

Día

Día Prevalencia de aislamientos

4 corrales, Ceftiofur – 1 novillo de 11

2 corrales CTC

Prevalencia de aislamientos

8 corrales, con 11 novillos cada uno

4 corrales, Ceftiofur – todos los novillos

CTC cohortes, en alimento

Prevalencia de aislamientos

Controles

Kanwar et al. PLoS One 8(11): e80575. doi:10.1371/journal.pone.0080575

Frecuencia de aislamientos

Frecuencia de aislamientos

Kanwar et al. Sci. Rep. 4, 5100; doi:10.1038/srep05100 (2014)

Número de antimicrobianos

Frecuencia de aislamientos

Frecuencia de aislamientos

Número de antimicrobianos

Número de antimicrobianos

Número de antimicrobianos

Kanwar et al. PLoS One 8(11): e80575. doi:10.1371/journal.pone.0080575 Kanwar et al. Sci. Rep. 4, 5100; doi:10.1038/srep05100 (2014) Cottell et al. AAC 2013 doi:10.1128/AAC.01750-12

3

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Antibióticos, Selección y Resistencia

Investigación RAM: Ej. 4

Ejemplo #4: Uso sub-terapéutico en alimento

E. casselflavius Resistente

0.5 Porcentaje Enterococcus co-resistente a MLS

100

80

0.4 0.3 0.2 0.1 0

E. gallinarium Resistente

60

40

0 Llegada

Reimplante

Control

Sacrificio (F)

Monensina

Sacrificio (H)

Tilosina

Planta (H)

Combinación

E. faecalis Resistente

20

0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.5

0

1

2

3

4

5

6

7

8+

0

1

2

3

4

5

6

7

8+

0

1

2

3

4

5

6

7

8+

0.4 0.3 0.2 0.1 0

Co-resistencia

Co-resistencia

Ceftiofur Resistencia

No

Sí

No

1,147

9

Sí

5

280

• Casi todos los aislamientos resistentes a ceftiofur también son co-resistentes a amp, chl, strep, sulf, y tet (ACSSuT) • IncA/C plásmido mediado

¿El uso de antibióticos en agricultura animal selecciona por Resistencia?

Controles 1 dosis de etiqueta 3 dosis secuenciales de etiqueta

100

Porcentaje co-resistente

ACSSuT

• Alto grado de concordancia (concordancia más allá de la posibilidad) entre resistencia a ceftiofur y fenotipo ACSSuT

80 60 40 20 0 0

2

6

9

13

17

20

28

¿El uso de antibióticos en agricultura animal selecciona por Resistencia?

Sí

4

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Consumo de cefalosporinas de tercera generación en humanos

Retiro voluntario en Québec*

S. Heidelberg en aislamientos en pollo para venta S. Heidelberg en aislamientos en humanos

DDD por 1000 días-habitantes

• Esto es complicado • No hay experimentos que puedan hacerse para demostrar tal relación • Nos quedamos con estudios de observación • Salmonella por ejemplo

Uso en Animales y Resistencia en Humanos Porcentaje de aislamientos resistentes a ceftiofur

¿El uso de antibióticos en agricultura animal selecciona por Resistencia en poblaciones humanas?

E. Coli en aislamientos en pollo para venta

– Dutil et al. and Mather et al. De Emerg Infect Dis. 2010;16:48-54

Estimado o número absoluto de aislamientos recuperados de sangre

Uso en Animales y Resistencia en Humanos

Uso en Animales y Resistencia en Humanos

No disponible 70 y más 50-69 30-49 18-29 13-17 5-12 Menos de 5

Retiro voluntario en Québec*

S. Heidelberg en aislamientos en pollo para venta S. Heidelberg en aislamientos en humanos

DDD por 1000 días-habitantes

Clases por edad

Porcentaje de aislamientos resistentes a ceftiofur

Consumo de cefalosporinas de tercera generación en humanos

E. Coli en aislamientos en pollo para venta

Otros serotipos Serotipos más frecuentes (CIPARS, 2003-2005)

n=número total estimado de aislamientos recibidos (excepto para S. Typhi y S. Newport). Valores corregidos por diferencias en la entrega de cuatro provincias grandes

De Emerg Infect Dis. 2010;16:48-54

http://www.phac-aspc.gc.ca/cipars-picra/heidelberg/gfx/f2-eng.gif

Uso en Animales y Resistencia en Humanos Retiro voluntario en Québec*

• ¿Qué es el control de cohorte?

S. Heidelberg en aislamientos en pollo para venta S. Heidelberg en aislamientos en humanos E. Coli en aislamientos en pollo para venta

DDD por 1000 días-habitantes

Porcentaje de aislamientos resistentes a ceftiofur

Consumo de cefalosporinas de tercera generación en humanos

Retos

– Control histórico – ¿Qué más cambió con el retiro voluntario?

• ‘El retiro voluntario’ es muy cualitativo – ¿Cuál era el grado de uso antes del retiro? – Qué tan absoluto fue a través de la industria

• Uso específico de medicamentos contra insectos – ¿Es generalizable para otros usos?

• Sin embargo, la evidencia obligatoria indica que las consecuencias en salud pública fueron asociadas con este uso De Emerg Infect Dis. 2010;16:48-54

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Salmonella Typhimurium DT104 • Mather et al. exploraron patrones de resistencia en fenotipos y genomas – S. Typhimurium DT104 en ganado y personas en Escocia en un periodo de 14 años (~5,000 aislamientos) – Proc R Soc B. doi:10.1098/rspb.2011.1975

Salmonella Typhimurium DT104 • Mather et al. exploraron patrones de resistencia en fenotipos y genomas – Subconjunto de aislamientos de la página previa estuvieron sujetos a WGS – Science. 2013;341:1514-7

• Los fenotipos resistentes fueron más diversos y tendieron a ser observados primero en poblaciones humanas comparado con los aislamientos de ganado • Ver también PLoS ONE 6(11):e27220.doi:10.1371

• ‘Genes de resistencia fueron en gran parte mantenidos dentro de poblaciones animales y humanas de manera separada y hubo transmisión limitada, en cualquier dirección’

Retos

Retos

• Para empezar, ¿por qué se muestreó el ganado? – ¿Estatus de enfermedad? Típicamente no es en animales de sacrificio • ¿Los animales sanos albergan una variante distinta?

• Los humanos viajan más que el ganado – ¿Expuestos a diversos S. T DT104 mientras viajan? • ¿Surgieron estos en poblaciones animales de diferentes países?

• Los humanos tienen una dieta más diversa – Muchos lotes de alimento importado

¿El uso de antibióticos en agricultura animal selecciona por Resistencia en poblaciones humanas?

• Sin embargo, la evidencia en papel provee pruebas de poblaciones distinguibles en animales y humanos • S. Typhimurium DT104 puede ser considerada como ‘cuasi-clon’, que está evolucionando tanto independiente como dependientemente en humanos y ganado – Esto es, que hay macro (por ejemplo, nivel de región) y micro-nichos ecológicos (por ejemplo, animales versus humanos) que influencían la evolución bacteriana

• Eliminar el uso de ABX en ganado para reducir la presión de selección por RAM S. Typhimurium DT104 a fin de proteger la salud humana es simplificado

¿El uso de antibióticos en agricultura animal selecciona por Resistencia en poblaciones humanas? Puede ser, probablemente, al parecer, posiblemente sí ¡Pero es altamente complejo! Varía de acuerdo al medicamento, su uso, y bacteria que se evalúa

6

4/20/2015

¿Limitar los ABX funciona? • No nos gusta la complejidad

– Por lo que tenemos soluciones simples y elegantes

• Mejoramiento en productividad desde la prohibición de AGP – ADG ha incrementado – Eficiencia de alimentación ha mejorado

Sin utilidades Prohibición de avoparcina

Prohibición de virginiamicina

Prohibición de uso de AGP en cerdos de término

Prohibición de uso de AGP en cerdos de destete

AGP prohibido en animal de término

Tiempo

Tiempo

Aarestrup et al. Am J Vet Res 2010;71:726–733

Aarestrup et al. Am J Vet Res 2010;71:726–733

¿Limitar los ABX funciona? • PERO la industria de cerdo Danesa se ha intensificado

¿Limitar los ABX funciona? • Pero y ¿qué ha pasado con su objetivo? – Limitar los ABX mejora la salud humana • Muy difícil de probar

– Limitar los ABX reduce bacteria RAM en alimento • Resultados mezclados: mejoras

Cerdos muertos o confinados (%) o Número de unidades de alimentación

– 25K operaciones en 1995 a ~5K granjas ahora – Número de cerdos ha incrementado

AGP prohibido en animal de término

Cerdos muertos o confinados (%) o Número de unidades de alimentación

Consumo antimicrobiano (mg de antimicrobianos consumidos/kg de cerdo producido)

• Por ejemplo, limitar el uso para propósitos terapéuticos • Dinamarca

¿Limitar los ABX funciona?

– Resistencia a Vancomicina y quinupristina/dalfopristian en bacterias de pollo y cerdo es extraordinariamente rara – Han habido reducciones en resistencia a salinomicina y tetraciclina en E. faecium recuperada de pollos y cerdos, respectivamente

• Resultados mezclados: no muy buenos… – MDR S. Typhimurium ha incrementado – C. jejuni resistente a NA y eritromicina ha incrementado

Tiempo

Aarestrup et al. Am J Vet Res 2010;71:726–733

Resistencia Antimicrobiana a Medicamentos

Resumen • La Resistencia debería ser (y es) tomada con seriedad

• Los grupos tienden a ignorar la complejidad y desarrollan soluciones simples

– Uso juicioso de directrices • Las bacterias no distinguen

• La Resistencia es igual de antigua que las bacterias – La mayoría de los antibióticos se derivan de bacterias de suelos

• El uso de antibióticos selecciona a las bacterias menos susceptibles

YYY

AAA

BBB

ZZZ

CCC

– ¡La selección para resistencia es altamente compleja!

7

4/20/2015

Resistencia Antimicrobiana a Medicamentos

Resistencia Antimicrobiana a Medicamentos

Para cada problema complejo, hay una solución simple ¡la cual es invariablemente incorrecta!

YYY

AAA

BBB

• La verdad está en algún punto medio y es mucho más confusa de lo que nos gusta

ZZZ

YYY

CCC

Uso en Animales y Resistencia Humana • Con más estudios, encontraremos más instancias de resistencia en humanos probablemente como resultado del uso de antimicrobianos en animales – Implicado, causal, sospechado, etc.

• Desde un punto de vista de riesgo, llegaremos a la conclusión de que todo uso resulta en riesgo

Administración de Antimicrobianos

AAA

BBB

ZZZ

CCC

Acción Regulatoria Reciente • Restringir ELDU de cefalosporinas • Considerar el uso de ABX para promoción de crecimiento, como no juicioso • Eliminación voluntaria de todas las declaraciones de promoción de crecimiento de ABX médicamente importantes • Antibióticos médicamente importantes bajo el control de un veterinario • Ninguno de estos es basado en ciencia en sí – Es una serie de “decisiones importantes” – Qué no es juicioso para (o queda fuera de un marco ético aceptable) la administración de antimicrobianos

Administración de Antimicrobianos

• ‘El [resistencia antimicrobiana] problema no tiene solución técnica; requiere una extensión fundamental en la moralidad’ – Paráfrasis de Garrett Hardin, Science, 1968;162:12431248 Reducir la eficacia no es el resultado de cambiar moléculas (ABX) sino el resultado de cambiar la población bacteriana susceptible

• ‘Para preservar la efectividad, debemos usarlos lo más juiciosamente posible’ – Joshua Sharfstein, Comisionario Delegado de la FDA

• Preservar efectividad antimicrobiana en el futuro a través de prácticas éticas hoy 1. Prohibir alimentos de origen animal con ABX que sean por definición de la OMS “críticamente importantes” para medicina en humanos, y que no estén aprobados actualmente para uso veterinario. 2. Usar un programa de cuidado de salud animal desarrollado por veterinarios. 3. Prohibir el uso de cualquier antimicrobiano médicamente importante para promoción de crecimiento en alimentos de origen animal. 4. Utilizar prácticas de producción animal que reduzcan, y donde sea posible eliminen, la necesidad de terapias antimicrobianas.

8

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Lactancia

Mejoramiento

•

65% de becerras

30-35% de becerras Servicios de Alimentos

Desarrollar y adoptar prácticas que reduzcan – y donde sea posible – eliminen el uso Prevención y control del uso • •

Ventas

Lactancia

80% de novillos

Destete

El futuro

20%

•

30-35% de becerras Servicios de Alimentos

4 a 8 meses

3 a 5 meses

• Feedlot

Ventas

•

Ciencia y los Valores •

Decisiones éticas rigiendo el uso, para alcanzar el objetivo moral de preservación de la eficacia

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IICA Marcos Sánchez de Texas Tech Colegas que compartieron ideas, información o diapositivas para esta presentación •

Morgan Scott, Mike Apley y muchos estudiantes de posgrado

Fondos •

•

Como sociedad, tenemos que encontrar maneras de mejorar y esto incluye menos uso Los enfoques para preservar la eficacia de antibióticos resultarán de la: •

Cosecha y Manufactura

Beef 101 - Raising Healthy Cattle

50

3-9 meses

65% de becerras

•

Cosecha y Manufactura

Encierro y Estabulado

6-8 meses

•

3 a 5 meses

Cuando un uso ayuda al sistema de producción Beef 101 - Raising Healthy Cattle

•

4 a 8 meses

Feedlot

Prevención y control con dirección Prevención y control rutinario •

•

3-9 meses

20%

•

Encierro y Estabulado

6-8 meses

Como sociedad, tenemos que encontrar maneras de mejorar y esto incluye menos uso

•

80% de novillos

Destete

Beef Checkoff Program, USDA/NIFA, USDA/ARS, and Zoetis

Información de contacto: [email protected] Texas Tech University +1 (806) 834-1291

9