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Artículo original

DISPLASIA BRONCOPULMONAR: FISIOPATOLOGIA, HALLAZGOS RADIOLÓGICOS Y TRATAMIENTO Dres. Romina J. Alvarez, Roberto N. Regnícoli, Roberto L. Villavicencio, Héctor G. Oxilia RESUMEN Propósito. Analizamos el rol de las imágenes en el diagnóstico, seguimiento y terapéutica de la displasia broncopulmonar (DBP) e impacto en nuestra población. Material y Métodos. Se analizaron 100 historias clínicas de recién nacidos de muy bajo peso (RNMBP) (menos de 1500 g) que ingresaron a Neonatología, se incluyeron en protocolo de extubación precoz, 91% desarrolló enfermedad de membrana hialina (EMH), media edad gestacional 29 semanas, media peso al nacer 1154 gramos, media duración de la ventilación mecánica (VM) 4,1 días, media duración oxigenoterapia 10,3 días, recibieron corticoides prenatales 100%, surfactante exógeno 65%, media de surfactante 1,35 dosis. Análisis de radiografías de tórax. Resultados. El 19% desarrolló DBP, con hallazgos radiográficos típicos. Supervivencia global 75%. Complicaciones más frecuentes: sepsis, enteritis necrotizante, ductus arterioso permeable, hemorragia intracraneana, hemorragia pulmonar, aire libre, retinopatía. Conclusión. Adecuada correlación clínico-radiológica. La radiografía de tórax es de elección para el diagnóstico de certeza de DBP y monitorización. Es un síndrome multifactorial con alta morbimortalidad, es fundamental su prevención. Palabras clave: pulmón, displasia broncopulmonar, Rx de tórax, corticoides prenatales, surfactante. SUMMARY Purpose: The role of chest radiography in the diagnosis, follow up and therapeutic evaluation of the Broncopulmonary Dysplasia (BPD) were analyzed. Material and Methods: 100 Very Low-Birth-Weigth (VLBW) neonates (< 1500 g) admitted to Neonatology were included in the Protocol of Early Extubation; 91% developed Hyaline Membrane Disease (HMD), mean GA 29 weeks, mean weight 1154 g, mean mechanical ventilation 4,1 days, mean oxygen therapy 10,3 days. All cases received prenatal corticosteroids; 65% received exogenous surfactant. The chest radiographs were analyzed. Results: 19% of neonates developed BPD with typical radiographic findings. Overall survival rate: 75%. In Group I (weight 500-750 g) the mean survival rate was 20%; in Group II (750-1000 g) 59%; in Group III (1000-1250 g) 85% and in Group IV (1250-1500 g) 90,5%. The most frequent complications were: sepsis (37%), necrotizing enteritis (23%), patent ductus arteriosus (20%), intracranial hemorrhage (11%), pulmonary hemorrhage (7%), free air (pneumothorax, pneumomediastinum) (6%) and retinopathy (3%). Conclusions A good clinical-radiological correlation was found. The chest radiograph is the method of choice for the accurate diagnosis and monitoring of BPD. It is a multifactorial syndrome with a high morbimortality, and its prevention is of great importance. Key words: Lung, bronchopulmonary dysplasia, chest radiograph, prenatal corticosteroids, surfactant.

INTRODUCCIÓN Desde la exitosa introducción en los años ’60 de la ventilación a presión positiva en el tratamiento de recién nacidos con síndrome de distrés respiratorio (SDR)1 se dio comienzo a la moderna era de cuidados intensivos neonatales. Esto posibilitó la supervivencia de prematuros que de otra forma hubieran muerto. Después de eso, Northway W. H. Jr et al2 describieron un nuevo síndrome de enfermedad pulmonar aguda, subaguda y crónica, apareciendo en algunos prematuros tratados con oxígeno y ventilación a presión

positiva. Este síndrome fue llamado displasia broncopulmonar (DBP) debido a la mayoría de hallazgos patológicos evidenciados por autopsia, que incluyeron bronquiolitis necrotizante, cambios vasculares de hipertensión pulmonar, infiltrado de células inflamatorias y cambios alveolares de superinsuflación y atelectasia con fibrosis pulmonar3. Edwards DK et al4 posteriormente atribuyeron estos cambios, en su mayor parte, a la toxicidad del oxígeno y la inmadurez pulmonar. Otros autores creyeron que la injuria pulmonar es inducida por la ventilación mecánica como factor principal en el desarrollo de DBP5.

Fundación “Dr. J.R. Villavicencio”. Alvear 854. (2000) Rosario. Servicio de Neonatología del Hospital Italiano Garibaldi. Entre Ríos 2850. (2000) Rosario, Argentina. Correspondencia (corresponding author): Dra. R.J. Alvarez. E-mail: [email protected] Recibido: 23 Septiembre 2003; 14 Enero 2004; revisado: aceptado: 16 Enero 2004. Received: 23 September 2003; revised: 14 January 2004; accepted: 16 Enero 2004. © SAR–FAARDYT 2004

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Luego del inicio de este debate, hace más de 25 años, y el subsiguiente reconocimiento de otros probables factores causales, incluyendo citocinas proinflamatorias6 que pueden contribuir de modo aditivo o sinérgico, la importancia relativa de la toxicidad del oxígeno y de la injuria pulmonar inducida por ventiloterapia en el desarrollo de DBP ha quedado poco claro. La displasia broncopulmonar se caracteriza por dependencia del oxígeno a los 30 días de vida postnatal o 36 semanas de edad gestacional postmenstrual, en prematuros con síndrome de distrés respiratorio (SDR) que reciben oxigenoterapia y ventilación mecánica. Ocurre en el 29 % de los RNMB (< 1000 g) que sobreviven7 y está asociado con mortalidad y morbilidad a largo plazo8. Desde su descripción inicial a la fecha hubo un cambio en la población susceptible, presentación clínico-radiológica, histología y terapéutica, por lo que se define un “nuevo DBP” en el que es fundamental el rol de corticoides prenatales y terapéutica surfactante. Nuestra intención es analizar el rol de las imágenes en el diagnóstico, seguimiento y terapéutica de DBP y conocer el impacto de esta entidad en nuestra población. MATERIAL Y MÉTODO Se analizaron en forma retrospectiva las historias clínicas de 100 RNMBP (menos de 1500 g) que ingresaron a un Servicio de Neonatología Abierto entre agosto de 1988 a agosto de 2001 y se incluyeron en protocolo de extubación precoz. El objetivo este protocolo es minimizar la injuria pulmonar provocada por la ventilación mecánica. Descripción de la técnica del mismo: a) actitud de extubar precozmente; b) uso precoz de la primera dosis de surfactante pulmonar en pacientes con diagnóstico de enfermedad de membrana hialina (EMH); c) segunda dosis de surfactante a las 6 horas en pacientes con fracción aspirada de oxígeno (FiO2) superior al 30% y MAP > 7 cm H2O; d) uso de aminofilina cuando está el paciente en condiciones de ser extubado; dosis de ataque: 5 mg/kg/dosis; mantenimiento: 2 mg/kg/dosis c/ 8 horas durante 3 días; luego: 2 mg/kg/dosis cada 12 horas; e) uso de presión positiva continua por vía aérea (CPAP) nasofaríngeo para mantener volumen pulmonar. El análisis estadístico descriptivo fue realizado con el programa SPAD versión 4. El 91% de los pacientes RNMBP (< 1500 g) desarrolló EMH, media edad gestacional 29 semanas (rango 24-36 semanas), media peso al nacer 1154 g (rango 500-1500 g), media duración ventilación mecánica (VM) 4,1 días (rango 0,3-63 días), media duración oxigenoterapia 10,3 días (rango 0,15-104 días), recibió corticoides pre-

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natales el 100 %, surfactante exógeno 65%, media de surfactante 1,35 dosis (rango 1-3 dosis). En este mismo grupo de pacientes se analizó un subgrupo de RNMBP < 1000 g, en el que el 85% desarrolló EMH. Se analizaron las radiografías de tórax realizadas con equipo portátil en Neonatología. En un caso se realizó tomografía de alta resolución (TCAR) con cortes de 3 mm de espesor, por falta de respuesta a la terapéutica instaurada y con radiografías de tórax con imagen radiolúcida en campo pulmonar medio izquierdo, para caracterizar mejor la misma. RESULTADOS El 19% de los RNMBP < 1500 g desarrollaron DBP. Se obtuvieron hallazgos radiográficos típicos (Figs. 1 y 2). Supervivencia global 75%, rango 20-90%, distribuido en grupos según el peso al nacer: I: 500-750 g; II: 750-1000 g; III: 1000-1250 g; IV: 1250-1500 g. Supervivencia por grupos: 20; 59; 85 y 90,5% respectivamente. El 23% de los RNMBP < 1000 g desarrollaron DBP. La supervivencia global en este subgrupo: 46%. Complicaciones desarrolladas más frecuentes, sepsis en el 37% de los casos, enterocolitis necrotizante (23%), ductus arterioso permeable (2%), hemorragia intracraneana grado 3-4 (11%), hemorragia pulmonar (7%), distintas formas de aire libre en el 6% de los casos (Figs. 3 a 6), y retinopatía del prematuro (3%). Los hallazgos tomográficos se correlacionaron con la placa de tórax y el cuadro clínico (Figs. 7 y 8).

Fig. 1. Cuarto día de vida, 26 semanas de E.G., peso al nacer: 880 g. que desarrolló EMH. Rx (Estadio II del DBP): patrón en vidrio esmerilado, infiltrados granulares difusos con “broncograma aéreo” y desaparición de los márgenes cardíacos y diafragmáticos.

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Fig. 2. A. Rx a los 41 días de vida (Estadio IV del DBP): imágenes quísticas bilaterales que sugieren DBP. B. Ya extubado, Rx a los 56 días de vida (Estadio IV del DBP): radioopacidades en parche y atrapamiento aéreo. C. Rx a los 69 días de vida con diagnóstico de DBP: block neumónico en lóbulo superior derecho.

Fig. 3. Diagnóstico de EMH complicada: Rx con signos de neumotórax normotensivo derecho.

Fig. 5. Diagnóstico de EMH complicada: neumotórax hipertensivo derecho, aplanamiento e inversión del diafragma homolateral, desplazamiento mediastinal contralateral.

Fig. 4. Diagnóstico de EMH complicada: Rx con signos de neumotórax hipertensivo derecho, desplazamiento contralateral del mediastino.

Fig. 6. Diagnóstico de EMH complicada: Rx con signos de neumomediastino y enfisema de partes blandas del cuello de rara presentación en prematuros (flechas).

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Fig. 7. Paciente de 2 meses de vida, diagnóstico de DBP, Rx con imagen aparentemente quística en campo pulmonar medio izquierdo (flechas).

Fig. 8. (Mismo paciente de Fig. 7) TC a los 3 meses de vida: imagen quística izquierda (flechas).

DISCUSIÓN Desde su descripción original en 1907 a la fecha hubo un cambio drástico en la presentación clínicoradiológica, histológica y terapéutica, como así también en la población de pacientes susceptibles. Con los avances en cuidados neonatales, la reducción del uso de altas tensiones de oxígeno, la ventilación mecánica controlada y la introducción de terapéutica surfactante y corticoides prenatales, actualmente de-

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sarrollan DBP ante todo los prematuros de muy bajo peso (< 1000 g), con desarrollo pulmonar detenido, aún sin llegar a desarrollar un severo SDR. Desde la introducción de la terapéutica surfactante en el tratamiento del SDR neonatal, la morbilidad y mortalidad debidas a SDR han disminuido drásticamente9. Paralelamente está aumentando la incidencia de DBP10,11. Sin embargo, se ha demostrado, en modelos experimentales, que el metabolismo del surfactante endógeno y exógeno no cambia durante la recuperación del SDR ni en el desarrollo temprano del DBP12. Es fundamental el uso de corticoides prenatales para estimular la maduración del sistema surfactante pulmonar y posiblemente del sistema enzimático antioxidante. Este “nuevo DBP” puede estar primariamente causado por una detención del desarrollo pulmonar13. Es un síndrome multifactorial en el que se demostró un rol importante de citocinas proinflamatorias y radicales libres del oxígeno14,15. En la bibliografía consultada hay datos estadísticos de que desarrollan DBP el 29% de los RNMBP < 1000 gl. En nuestra experiencia desarrollaron DBP el 19% de los RNMBP < 1500 g y en el subgrupo de los RNMBP < 1000 g desarrollaron DBP el 23% de casos. Los pacientes fueron incluidos en protocolo de extubación precoz y se intentó minimizar todas las probabl‘es injurias pulmonares, obteniendo resultados satisfactorios en la sobrevida global. Teniendo en cuenta esto, podríamos adjudicar el bajo porcentaje de DBP al protocolo de extubación precoz . El DBP es una enfermedad crónica en infantes prematuros, la causa más frecuente de enfermedad pulmonar crónica en neonatos10,16. Los adolescentes y adultos jóvenes que sufrieron DBP en la infancia presentan anomalías persistentes en su función pulmonar16 que se correlacionan con cambios estructurales irreversibles. Estas son: patrón obstructivo, vía aérea hiperreactiva y atrapamiento aéreo16,17. Es fundamental la prevención del DBP. Está en etapa experimental la utilización de antioxidantes catalíticos (metaloporfirinas) para inhibir las medicaciones de la estructura alveolar y la inflamación inducida por el oxígeno entre otros efectos18. Esta terapéutica antioxidante es una potencial terapia para la prevención del DBP en prematuros14. El desarrollo de DBP se define clínica y radiológicamente. Los hallazgos radiológicos típicos son los siguientes: Estadio I (1 a 3 días de edad): hallazgos clásicos de EMH. Desde opacidades reticulogranulares pequeñas, difusas, bilaterales, simétricas e hipoventilación, hasta un patrón en vidrio esmerilado en los casos más graves.

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Estadio II (4 a 10 días): infiltrados granulares de densidad progresivamente mayor, tendencia a la desaparición de los márgenes cardíacos y diafragmáticos. Estadio III (10 a 20 días): focos de pequeños quistes en pulmones opacos, reaparición de los márgenes cardíacos y diafragmáticos. Estadio IV (más de 1 mes de edad): patrón de lazos o rizos en el que alternan focos quísticos con zonas de aumento de la densidad, e hiperventilación generalizada 4. En nuestra experiencia pudimos observar radiológicamente los 4 estadios de DBP, como también las complicaciones detectables por este método. Los hallazgos radiográficos en pacientes con DBP crónico incluyen opacidades lineales múltiples, quistes pulmonares, enfisema y volumen pulmonar aumentado16-20. En coincidencia con la bibliografía pudimos detectar hallazgos radiológicos de quistes pulmonares, y demostrarlos también por medio de TC en un caso. Los hallazgos radiológicos y las anomalías de la función pulmonar mejoran con los años21,22. En la práctica clínico-imagenológica pueden presentarse pacientes adolescentes o adultos jóvenes con antecedente de prematurez y desarrollo de DBP en la infancia, a los que por control o evaluación de sintomatología respiratoria se evaluarán por medio de radiografías de tórax e incluso exploración con TCAR, aunque es muy escasa la información disponible sobre los hallazgos tomográficos en sobrevivientes de DBP23. Los hallazgos de TCAR en sobrevivientes de DBP incluyen: a) áreas de atenuación pulmonar y perfusión reducidas; b) engrosamiento de la pared bronquial bilateral y difusa o predominantemente en lóbulos inferiores; c)relación disminuida de los diámetros bronquio-arteria pulmonar; d) opacidades reticulares; e) opacidades lineales; f) opacidades subpleurales triangulares y múltiples; g) enfisema compensatorio y h) bullas17,23,24. Los hallazgos tomográficos de distorsión arquitectural y atrapamiento aéreo en fase expiratoria de la respiración son los mejores predictores de función pulmonar anormal, y se correlacionan también con el número de días de oxigenoterapia requerida en la infancia 24. El patrón mixto de distorsión arquitectural, opacidades reticulares y atrapamiento aéreo por TCAR en fase expiratoria en pacientes con DBP, puede ayudar a distinguir esta entidad de otras enfermedades respiratorias adquiridas en la niñez que cursan asociadas a atrapamiento aéreo. La distribución difusa o multifocal del atrapamiento aéreo en DBP es distinto del compromiso

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usualmente lobar o pulmonar completo del Síndrome de Swyer-James que es una forma de bronquiolitis obliterante secuelar a una infección respiratoria viral padecida durante la infancia o la niñez temprana24,25. Otras entidades, como el transplante de médula ósea u otros órganos, desarrollan patrón de atenuación en mosaico asociado con bronquiolitis obliterante y se asemejan al patrón de regiones de baja atenuación de DBP, y ambos pueden presentar regiones multifocales de atrapamiento aéreo en TC en fase expiratoria. En estos casos ayudan a distinguir estas entidades la coexistencia de patrón de opacidades reticulares y distorsión arquitectural de DBP. Asimismo, la dilatación de la vía aérea es un hallazgo tomográfico en pacientes con bronquiolitis obliterante26,27. Poseemos escasa experiencia en TCAR en pacientes con DBP. Los hallazgos histológicos típicos de DBP incluyen marcados cambios de la vía aérea y compromiso del parénquima pulmonar y arteriolas pulmonares28. Los hallazgos histológicos típicos de la vía aérea en DBP observados son: a) obstrucción de la vía aérea, b) marcada metaplasia escamosa de las pequeñas y grandes vías aéreas, fibrosis peribronquial y peribronquiolar, bronquiolitis obliterante fibroproliferativa y prominente hipertrofia del músculo liso peribronquiolar28. Estos hallazgos histológicos se correlacionan con los hallazgos radiológicos y tomográficos19,28. Es fundamental el rol de las radiografías de tórax de rutina en RNMBP tratados con ventilación mecánica durante el SDR y en el diagnóstico y seguimiento del DBP, ya que aporta valiosa información y puede llegar a detectar nuevas anomalías hasta en el 50% de las radiografías examinadas a partir del segundo día de ventiloterapia29. Estos nuevos hallazgos pueden llegar a requerir modificaciones en el tratamiento30-33. Los hallazgos imagenológicos más frecuentes en nuestra serie fueron complicaciones: sepsis, enteritis necrotizante, hemorragia pulmonar y distintas formas de aire libre (enfisema intersticial, neumotórax normo e hipertensivo, neumomediastino). Se obtuvo adecuada correlación clínicoradiológica. En combinación con los datos clínicos, la radiografía de tórax es el método de elección para el diagnóstico de certeza y monitorización de los pacientes con SDR y diagnóstico del desarrollo de DBP y de las distintas complicaciones como sepsis, hemorragia pulmonar y aire libre en todas sus formas. La radiografía de tórax demostró poseer alta sensibilidad y especificidad en nuestra serie, coincidiendo con la bibliografía disponible. El protocolo de extubación precoz demostró gran utilidad dada la baja incidencia de desarrollo de DBP

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(19% en RNMBP < 1500 g y del 23% en el subgrupo de RNMBP < 1000 g) en nuestro estudio, por lo que es fundamental, entre otros factores, regular los parámetros de ventiloterapia, ya que se reduce la injuria pulmonar, en coincidencia con otros autores34. Más recientemente, el DBP es frecuentemente usado como un marcador para predecir problemas neurosensoriales a largo plazo35. National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) ha divulgado una revisión del tópico DBP en el que han sido propuestos muchos más criterios diagnósticos36. El mismo enfatiza la importancia de las consecuencias a largo plazo como la rehospitalización y el uso de medicación pulmonar, fijando la exactitud de la nueva definición. Propone una nueva definición incluyendo tres categorías de DBP, con criterios independientes para infantes mayores y menores de 32 semanas de gestación. Ha sido advertido que el DBP actualmente causa más problemas en RNMBP (< 1000 g), y frecuentemente desarrollan DBP aquellos prematuros con mínima enfermedad pulmonar, tempranamente tras el nacimiento37,38. El examen histológico de infantes muertos en la era del surfactante revela detención del desarrollo acinar con alveolos grandes y escasos pero con menos evidencia de inflamación y fibrosis que previamente39. Estas observaciones contribuyeron a acuñar la frase “nuevo DBP” remarcando el cambio de la naturaleza de esta condición desde una falla en la resolución de la injuria pulmonar aguda a una detención del desarrollo alveolar pulmonar13. Esta definición provee exactitud para predecir presencia o ausencia de problemas a largo plazo como morbilidad pulmonar y neurosensorial. CONCLUSIONES El DBP se define como dependencia del oxígeno a los 30 días de vida postnatal o 36 semanas de edad gestacional postmenstrual, en prematuros con EMH que reciben oxigenoterapia y ventilación mecánica. Es un síndrome multifactorial, asociado a morbilidad y mortalidad a largo plazo. Dado los drásticos cambios en la población susceptible, presentación clínico-radiológica, histología y terapéutica, se define un “nuevo DBP”. Más recientemente se considera este “nuevo DBP” como marcador para predecir morbilidad pulmonar y neurosensorial a largo plazo. La radiografía de tórax continúa siendo el método imagenológico de mayor sensibilidad y especificidad para diagnosticar EMH, desarrollo de DBP y de sus posibles complicaciones. En nuestra experiencia obtuvimos adecuada correlación clínico-radiológica.

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Es fundamental el uso de corticoides prenatales, surfactante pulmonar, ventilación mecánica controlada, y reducción de la oxigenoterapia para minimizar la injuria pulmonar. En nuestra experiencia pudimos describir el impacto del DBP en nuestro medio, bajo protocolo de extubación precoz (19% en RNMBP < 1500 g y 23% en el subgrupo de RNMBP < 1000 g) y compararlo con el porcentaje de desarrollo de DBP (29%) en RNMBP < 1000 g en otros medios, citado en la bibliografía actual. Esta diferencia la adjudicamos al rol principal del mencionado protocolo, desarrollado con el objetivo único de lograr reducción de la injuria pulmonar. Dados los conocimientos actuales, es fundamental la prevención del desarrollo de DBP. Está en etapa experimental inicial el uso potencial de antioxidantes catalíticos para la prevención del DBP en prematuros. Por ahora, está en nuestras manos la actitud de minimizar la injuria pulmonar en RNMBP controlando cada uno de los probables factores fisiopatológicos. Para lograr este objetivo y sacar nuevas conclusiones, sería muy trascendente la potencial inclusión de RNMBP en Protocolo de Extubación Precoz en forma multicéntrica. Agradecimiento Por su colaboración en la realización de este estudio al Dr. Néstor Herrera y a Germán Federico De Vivo. Bibliografía 1. Delivoria-Papadoupolos M, Levison H, Swyer PR. Intermittent positive pressure respiration as a treatment in severe respiratory distress syndrome. Arch Dis Child 1965; 40: 474-479. 2. Northway WH Jr, Rosan RC, Porter DY. Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline membrane disease. N Engl J Med 1967; 276: 357-368. 3. Bonikos DS, Bensch KG, Northway W H Jr, Edwards DK. Bronchopulmonary dysplasia: the pulmonary pathological sequel of necrotizing bronchiolitis and pulmonary fibrosis. Human Pathol 1976; 7: 643-666. 4. Edwards DK, Dyer WM, Northway WH Jr. Twelve years’ experience with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 1977; 59: 839-846. 5. Taghizadeh A, Reynolds EOR. Pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia following hyaline membrane disease. Am J Pathol 1976; 82: 241-264. 6. Watterberg KL, Demers LM, Scott SM, Murphy S. Chorioamnionitis and early lung inflammation in infants in whom bronchopulmonary dysplasia develops. Pediatrics 1996; 97: 210-215. 7. Lemons JA, Bauer CR, Oh W, Korones SB, Papile LA, Stoll BJ, et al. For the NICHD Neonatal Research Network: Verylow-birth-weight outcomes: NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2001; 107: 164. 8. Vohr BR, Wright LL, Dusick AM, Mele L, Verter J, Steichen

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