OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

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ESPAÑA

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11 Número de publicación: 2 258 084

51 Int. Cl.:

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

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86 Número de solicitud europea: 01935373 .9

86 Fecha de presentación : 10.05.2001

87 Número de publicación de la solicitud: 1307197

87 Fecha de publicación de la solicitud: 07.05.2003

54 Título: Composiciones para el tratamiento de cáncer que comprenden un inhibidor de topoisomerasa y tali

domida. 30 Prioridad: 15.05.2000 US 204143 P

73 Titular/es: CELGENE CORPORATION

86 Morris Avenue Summit, New Jersey 07901, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.08.2006

72 Inventor/es: Zeldis, Jerome, B.;

Zeitlin, Andrew y Barer, Sol

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto

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16.08.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 258 084 T3 DESCRIPCIÓN Composiciones para el tratamiento de cáncer que comprende un inhibidor de topoisomerasa y talidomida. 5

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Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden talidomida e inhibidor de la topoisomerasa, a composiciones y a medicamentos para uso en el tratamiento del cáncer y a composiciones y medicamentos para su uso en reducir o evitar los efectos adversos asociados a antineoplásicos tales como los inhibidores de la topoisomerasa. La frecuencia del cáncer continúa subiendo a medida que la población general envejece, a medida que se desarrollan nuevos tumores malignos y a medida que crecen poblaciones susceptibles (por ej., gente infectada con SIDA). Existe una tremenda demanda por lo tanto de nuevos métodos y composiciones que se puedan usar para tratar a los pacientes con cáncer. El cáncer se caracteriza principalmente por un incremento en el número de células anormales procedentes de un tejido normal dado, invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales o propagación por los vasos linfáticos o por transmisión hemática, de células malignas a ganglios linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y los estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un procedimiento en múltiples etapas que empieza con cambios preneoplásicos de poca importancia, que pueden progresar bajo ciertas condiciones a neoplasia. Se ejemplifica el crecimiento celular anormal premaligno por hiperplasia, metaplasia o lo más en particular, displasia (para revisión de tales condiciones de crecimiento anormal, véase Robbins and Angell, 1.976, Basic Pathology, 2ª Ed. W. B. Saunders Co., Filadelfia, págs. 68-79). La hiperplasia es una forma de proliferación celular controlada que implica un incremento en el número de células en un tejido u órgano, sin cambio significativo en la estructura o la función. Como un ejemplo, la hiperplasia endometrial precede con frecuencia al cáncer endometrial. La metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado en que un tipo de célula adulta o completamente diferenciada sustituye otro tipo de célula adulta. La metaplasia puede tener lugar en células epiteliales o de tejido conjuntivo. La metaplasia atípica implica un epitelio metaplásico algo desordenado. La displasia es con frecuencia un precursor del cáncer y se encuentra principalmente en el epitelio; es la forma más desordenada de crecimiento celular no neoplásico, que implica una pérdida de uniformidad celular individual y de la orientación arquitectónica de las células. Las células displásicas presentan con frecuencia núcleos profundamente marcados, anormalmente grandes y presentan pleomorfismo. La displasia tiene lugar de manera característica donde existe irritación o inflamación crónica y con frecuencia se encuentra en el cérvix, las vías respiratorias, la fosa nasal y la vesícula biliar. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y desarrollar una capacidad creciente de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en que las células neoplásicas escapan de la vigilancia inmunitaria del huésped. Roitt, L., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3ª ed., Mosby, St. Louis, 1.993). A continuación se proporcionan descripciones de sólo unos tipos de tumores malignos. Las características de otros tipos de tumores malignos se conocen bien por los profesionales médicos habilitados y se describen en la bibliografía médica. Se ha asociado estrechamente el SIDA con una variedad de tumores malignos. Además, los tipos de tumores malignos y sus índices de frecuencia se están incrementando a medida que el desarrollo de tratamientos y profilaxis antirretrovirales eficaces contra infecciones oportunistas conduce a la supervivencia prolongada en el estado de inmunodeficiencia para pacientes de SIDA. Karp and Broder, Cancer Res. 51: 4.747-4.756 (1.991). El linfoma no hodgkiniano relacionado con el SIDA es una enfermedad muy agresiva con una frecuencia muy alta de implicación del sistema nervioso central. Desde su descubrimiento en 1.981, nos informan que se ha incrementado la frecuencia del linfoma no hodgkiniano relacionado con el SIDA. Una razón para tal observación es que los pacientes infectados con el virus del SIDA viven ahora más tiempo de lo que solían vivir.

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La frecuencia de tumores cerebrales primarios y metastásicos también se está incrementando en los Estados Unidos. Desafortunadamente, el arsenal de antineoplásicos para estos tipos de tumores malignos es mínimo, mientras es alta la necesidad de tal terapéutica. 55

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El glioblastoma multiforme y otros tumores malignos del sistema nervioso central, primarios y metastásicos, son tumores malignos devastadores. El tratamiento de estos tumores incluye cirugía, radioterapia y tratamiento con agentes tales como la nitrosourea BCNU. Otros antineoplásicos utilizados incluyen: procarbazina, vincristina, hidroxiurea y cisplatino. Pero incluso cuando se utilizan las tres modalidades (cirugía, radioterapia y quimioterapia), la supervivencia media de los pacientes con tumores malignos del sistema nervioso central es sólo de aproximadamente 57 semanas. Claramente, se necesitan nuevas propuestas de tratamiento tanto para pacientes con tumores del sistema nervioso central primarios y metastásicos, recién diagnosticados, así como para pacientes con tumores tales que sean resistentes al tratamiento para las modalidades anteriores. En los Estados Unidos, se informa que el riesgo acumulativo de desarrollar cáncer de mama es aproximadamente 10,2 por ciento. The Merck Manual 1815 (16ª ed. 1.992). El tratamiento de cáncer de mama temprano es la cirugía, con o sin radioterapia, o cirugía, con o sin radioterapia, además de quimioterapia y/o terapia hormonal. La quimioterapia actual para pacientes con cáncer de mama primario o metastásico incluye el tratamiento con: ciclofosfamida, metotrexato, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, cisplatino, vimblastina, taxol, taxotere, mitomicina C y ocasionalmente 2

ES 2 258 084 T3 otros agentes. Desafortunadamente, incluso con estos agentes casi todas las mujeres que desarrollan cáncer de mama metastásico sucumben a su enfermedad. Un lugar particular que el cáncer de mama metastásico metastatiza es el sistema nervioso central. Cuando tiene lugar la metástasis del sistema nervioso central, el tratamiento usual es la cirugía (para una metástasis solitaria) o radiación o cirugía además de radioterapia. 5

Se informa que el cáncer de pulmón es la causa destacada de muerte por cáncer en hombres y mujeres. The Merck Manual 731 (16ª ed. 1.992). Existe una variedad de causas, pero fumar cigarrillos justifica más del 90 por ciento de los casos informados en hombres y más del 70 por ciento de los casos informados en mujeres. Id. 10

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La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón presenta un tumor que ya se ha metastatizado a una variedad de órganos, incluyendo: pulmón, hígado, glándula suprarrenal y otros órganos. El tratamiento del cáncer de pulmón metastásico aún no se ha estandarizado. Ihde, D. C., The New England Journal of Medicine 327: 1.434-1.441 (1.992). Sin embargo, los tratamientos de quimioterapia que se utilizan incluyen el tratamiento con cisplatino además de etopósido, asociaciones de ciclofosfamida además de doxorrubicina además de cisplatino y agentes solos, solos o en asociación, incluyendo: ifosfamida, tenipósido, vindesina, carboplatino, vincristina, taxol, mostaza de nitrógeno, metotrexato, hexametilmelamina y otros. A pesar de estos tratamientos antineoplásicos el paciente medio con cáncer de pulmón metastásico aún sólo sobrevive 7-12 meses. Un lugar molesto, particular, para la metástasis de cáncer de pulmón es el sistema nervioso central. El tratamiento de la metástasis del sistema nervioso central incluye cirugía (para retirar una lesión solitaria), radioterapia o una asociación de ambos.

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Cada año nos informan de aproximadamente 50.000 nuevos casos de cáncer de vejiga en los Estados Unidos. The Merck Manual 1749 (16ª ed., 1.992). Aunque en la presentación la enfermedad está normalmente localizada, la mayoría de los pacientes desarrolla enfermedad metastásica distante. Los avances más recientes han sido en el área de la quimioterapia para pacientes con tal enfermedad metastásica. Un tratamiento eficaz se denomina el tratamiento MVAC. Consiste en el tratamiento con metotrexato además de vimblastina además de adriamicina (doxorrubicina) además de cisplatino. Aunque el índice de respuestas es alto a este tratamiento antineoplásico, los oncólogos médicos están observando que un lugar en que el paciente fracasa es con las metástasis al sistema nervioso central. Se estima que a más de 120.000 hombres se les diagnosticará cáncer de próstata este año. The Merck Manual 1750 (16ª ed., 1.992). Los sitios más comunes de metástasis en pacientes con cáncer de próstata son los nódulos óseos y los ganglios linfáticos. Las metástasis óseas son particularmente pesadas por que pueden crear dolor intenso para el paciente. El tratamiento actual para el cáncer de próstata metastásico incluye el tratamiento con: flutamida, leuprolida, dietilestilbestrol y otras manipulaciones hormonales, así como quimioterapia (doxorrubicina, fosfato de estramustina, vimblastina, suramina, cisplatino y otros). Desafortunadamente, ninguno de estos agentes es consistentemente útil en la enfermedad. Además, como los pacientes con cáncer de próstata viven más tiempo con su tumor maligno, son más susceptibles de desarrollar una frecuencia mayor de metástasis al sistema nervioso central (incluyendo la médula espinal). Hace varios años, el carcinoma del esófago representaba según nos informan sólo aproximadamente seis por ciento de todos los tumores malignos del tubo digestivo; sin embargo, causaba según nos informan un número desproporcionado de muertes por cáncer. Boring. C. C., et al., CA Cancer J. Clin. 43: 7 (1.993). Estos tumores malignos surgen normalmente de la capa epitelial del esófago y son bien carcinomas escamosos o adenocarcinomas. En conjunto, la supervivencia de 5 años es de aproximadamente el cinco por ciento. Leucemia se refiere a neoplasias malignas de los tejidos que forman la sangre. Aunque los virus causan según nos informan diversas formas de leucemia en animales, las causas de leucemia en seres humanos son desconocidas en gran parte. The Merck Manual 1233 (16ª ed., 1.992). La transformación a tumores malignos tiene lugar típicamente en una única célula a través de dos o más etapas con proliferación y expansión clonal posteriores. En algunas leucemias, se han identificado traslocaciones cromosómicas específicas con morfología celular de leucemia consistente y elementos clínicos especiales (por ej., traslocaciones de 9 y 22 en leucemia mielocítica crónica y de 15 y 17 en leucemia promielocítica aguda). Las leucemias agudas son predominantemente poblaciones de células no diferenciadas y las leucemias crónicas formas celulares más maduras. Las leucemias agudas se dividen en los tipos: linfoblásticas (ALL, por sus siglas en inglés) y no linfoblásticas (ANLL, por sus siglas en inglés). Se pueden subdividir además por su aspecto morfológico y citoquímico de acuerdo con la clasificación Franco-Americana-Británica (FAB) o de acuerdo con su tipo y grado de diferenciación. El uso de células B y T específicas y anticuerpos monoclonales de antígenos mieloides es lo más útil para su clasificación. ALL es predominantemente una enfermedad de la infancia que se establece por observaciones de laboratorio y examen de médula ósea. ANLL, también conocida como leucemia mieloblástica aguda (AML, por sus siglas en inglés) tiene lugar a todas las edades y es la leucemia aguda más común entre los adultos; es la forma asociada normalmente con la irradiación como un agente causante. Se describe que las leucemias crónicas son linfocíticas (CLL, por sus siglas en inglés) o mielocíticas (CML, por sus siglas en inglés). CLL se caracteriza por la presentación de linfocitos maduros en la sangre, en la médula ósea y en los órganos linfáticos. La característica de CLL es linfocitosis absoluta, prolongada (> 5.000/µl) y un incremento de linfocitos en la médula ósea. La mayoría de los pacientes de CLL también presenta expansión clonal de linfocitos con características de células B. CLL es una enfermedad de personas mayores. En CML, el elemento característico es la predominancia de células granulocíticas de todas las etapas de diferenciación en la sangre, la médula ósea, el 3

ES 2 258 084 T3 hígado, el bazo y otros órganos. En el paciente sintomático en la diagnosis, el recuento de WBC total es normalmente aproximadamente 200.000/µl, pero puede alcanzar 1.000.000/µl. CML es relativamente fácil de diagnosticar debido a la presencia del cromosoma de Filadelfia. 5

La misma naturaleza del cáncer hematopoyético necesita usar quimioterapia sistémica como la principal modalidad de tratamiento y se puede usar radioterapia como un adjunto para tratar acumulaciones locales de células de leucemia. La cirugía raras veces está indicada como una modalidad de tratamiento primario, pero se puede usar en el control de algunas complicaciones. A veces está indicado el trasplante de médula ósea a partir de un hermano compatible de HLA.

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En 1.999, la frecuencia de cáncer colorrectal en los Estados Unidos fue de 129.400 casos. En los países del Oeste, los tumores malignos del colon y del recto justifican más nuevos casos de cáncer que los de cualquier otro sitio anatómico excepto el pulmón. The Merck Manual 852 (16ª ed., 1.992). La mayoría de los tumores malignos colorrectales son adenocarcinomas. 15

A pesar del enorme número de muertes atribuidas a tumores malignos colorrectales, su mecanismo específico continúa siendo desconocido. Se sabe, sin embargo, que los tumores malignos del colón y del recto se propagan en al menos cinco formas: extensión directa por la pared del intestino; metástasis hematógena, metástasis de glanglios linfáticos regionales, propagación perineural y metástasis intraluminales. Id. 20

El tratamiento primario de tumores malignos colorrectales incluye típicamente cirugía. Muchos pacientes, sin embargo, también deben ser tratados con una asociación de radiación y quimioterapia. A partir de 1.992, el tratamiento de quimioterapia más eficaz consistía en la administración de 5-fluorouracilo (5FU) y metil-CCNU. Id. 25

Las topoisomerasas son enzimas que catalizan la relajación de ácido desoxirribonucleico (ADN) superarrollado negativamente. Se cree que el procedimiento que catalizan comprende tres etapas: división de una o ambas cadenas de un ADN superarrollado; paso de un segmento de ADN por la rotura que se forma y volver a cerrar la rotura. Las topoisomerasas de Tipo I dividen una cadena de ADN; las topoisomerasas de tipo II dividen ambas cadenas. Stryer. L., Biochemistry 662-663 (3ª ed., 1.988).

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Debido a que el ADN bicatenario superarrollado se debe desenrollar antes de que puedan tener lugar procedimientos tales como: replicación, recombinación y transcripción, la inhibición del procedimiento de desenrrollamiento puede presentar consecuencias dramáticas. Por ejemplo, se pueden usar compuestos que prevengan o retarden la actividad de la topoisomerasa para prevenir el crecimiento celular y/o causar muerte celular. Tales compuestos, que se refieren como “inhibidores de la topoisomerasa”, se han mostrado así promesa en el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Camptotecina y sus análogos son ejemplos de inhibidores de la topoisomerasa que ejercen su efecto por estabilización de complejos de ADN y topoisomerasa I, dejando de ese modo una rotura irreversible en el ADN bicatenario con que están asociados. Avgeropoulos, N. G., y Batchelor, T. T., The Oncologist 4:209-224 (1.999). Un análogo de camptotecina específico es irinotecán (también referido como CPT-11), que se denomina químicamente (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidino-piperidino)carboniloxi]1H-piranol-[3’,4’,6,7]indolizinol[1.2-b]quinolin-3,14-(4H,12H)diona y se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.604.463. El hidrocloruro trihidratado de irinotecán se vende bajo el nombre comercial CAMPTOSAR® y se indica en los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico del colón o del recto que reaparece o mejora siguiendo a terapia basada en 5-fluorouracilo. Physician’s Desk Reference, 2.412-2.418 (54ª ed., 2.000). Se ha aprobado también recientemente en los Estados Unidos como una terapia de primera línea para tratar a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en asociación con 5-fluorouracilo y leucovorina. Según se informa se ha usado también irinotecán para tratar otros tumores malignos, tales como gliomas malignos y NSCLC. Véase, por ej., Avgeropoulos, N. G., y Batchelor, T. T. The Oncologist 4: 209-224 (1.999).

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Como otros inhibidores de la topoisomerasa, el irinotecán y sus metabolitos (por ej., SN-38) presentan numerosos efectos adversos. Los ejemplos de tales efectos adversos incluyen, pero no se limitan a, diarrea de formación temprana y tardía, náuseas, vómito, anorexia, estreñimiento, flatulencia, leucocitopenia, anemia, granulocitopenia, astenia, cólico, fiebre, dolor, pérdida de peso corporal, deshidratación, alopecia, disnea, insomnio y mareo. Véase, por ej., Physicians’ Desk Reference, 2.415 (54ª ed., 2.000). Los mecanismos por los que tienen lugar estos efectos no deseados no se entienden bien pero se cree que son diferentes. En particular, se nos informa de que las formas tempranas y tardías de diarrea experimentadas típicamente por los pacientes están mediadas por diferentes mecanismos. Id. Pero cualquiera que sea la causa, la importancia de uno o más de sus efectos adversos limita la cantidad de inhibidores de la topoisomerasa que se puede administrar a los pacientes. La eficacia de los inhibidores de la topoisomerasa tales como irinotecán está limitada por consiguiente no sólo por su capacidad para inhibir la actividad de la topoisomerasa, sino también por la importancia y la naturaleza de sus efectos adversos. Se han hecho intentos para atenuar los efectos adversos asociados al irinotecán. Por ejemplo, según se informa se han administrado a pacientes loperamida y la asociación de loperamida y acetorfán, en un esfuerzo para reducir la diarrea de comienzo retardado. Rothenberg, M. L., Annals of Oncology 8:837-855 (1.997). Desafortunadamente, estos intentos se satisfacen con éxito limitado. Id. La talidomida es un compuesto racémico vendido bajo el nombre comercial THALOMID® y se denomina quí4

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micamente α-(N-ftalimido)glutarimida o 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. La talidomida se desarrolló originalmente en los años 50 para tratar las náuseas del embarazo pero debido a sus efectos tetragénicos se retiró de uso. La talidomida está indicada ahora en los Estados Unidos para el tratamiento agudo de las manifestaciones cutáneas del eritema nudoso leproso. Physicians’ Desk Reference, 911-916 (54ª ed., 2.000). Debido a que su administración a mujeres embarazadas puede causar defectos de nacimiento, la venta de talidomida está estrictamente controlada. Id. Además de tratar los síntomas de la lepra, según se informa la talidomida se ha usado para tratar la enfermedad del injerto contra el hospedador, crónica, la artritis reumatoide, la sarcoidosis, diversas enfermedades cutáneas inflamatorias y la enfermedad de intestino inflamado. Véase en general, Koch, H. P., Prog. Med. Chem., 22:165-242 (1.985). Véase también, Moller, D. R., et al., J. Immunol. 159: 5.157-5.161 (1.997); Vasiliauskas, E. A., et al., Gastroenterology 117: 1.278-1.287 (1.999) y Ehrenpreis, E. D. et al., Gastroenterology 117: 1.271-1.277 (1.999). Se ha sostenido además que la talidomida se puede combinar con otros fármacos para tratar iscehemia/revascularización asociada a oclusión coronaria y cerebral. Véase la patente de EE.UU. Nº 5.643.915, que se incorpora en la presente memoria por referencia. Según se informa la talidomida también se ha investigado clínicamente en el tratamiento de tipos de tumores malignos específicos. Estos incluyen mieloma múltiple resistente al tratamiento, carcinoma cerebral, melanoma, carcinoma de mama, de colon, mesotelioma y carcinoma de células renales. Véase, por ej., Singhal, S. et al., New England J. Med. 341 (21):1.565-1.571 (1.999) y Marx, G. M. et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a (1.999). Además se ha indicado que la talidomida se puede usar para prevenir el desarrollo de cardiomiopatía crónica en ratas causada por doxorrubicina. Costa P.T., et al., Blood 92 (10: supl. 1):235b (1.998). Otros informes acerca del uso de la talidomida en el tratamiento de tumores malignos específicos incluyen su asociación con carboplatino en el tratamiento de glioblastoma multiforme. McCann, J. Drug Topics 41-42 (21 de Junio de 1.999). Según se informa la talidomida también se ha usado como antiemético durante el tratamiento de astrocitoma. Zwart. D., Arzneim-Forsch. 16(12):1.688-1.689 (1.966). Si hay un mecanismo general por el que la talidomida ayude en el tratamiento de algunos tumores malignos, su naturaleza no queda clara. Véase, por ej., Moreira, A. L., et al., J. Expr. Med. 177: 1.675-1.680 (1.993); McHugh, S. M., et al., Clin. Exper. Immunol. 99:160-167 (1.995) y Moller D. R., et al., J. Immunol. 159:5.157-5161 (1.997). Se ha indicado, sin embargo, que la talidomida es un agente antiangiogénico que puede suprimir la producción de factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleucina 12 (IL-12). Véase, por ej., Moller, D. R., et al., J. Immunol. 159:5.1575.161 (1.997); Moreira, A. L. et al., J. Exp. Med. 177:1.675-1.680 (1.993); las patentes de EE.UU. Nos. 5.593.990, 5.629.327 y 5.712.291 a D’Amato y la patente de EE.UU. Nº 5.385.901 a Kaplan. Y estudios in vitro sugieren que la talidomida afecta a la producción de una variedad de otras proteínas. Véase, por ej., McHugh S. M., et al., Clin. Exp. Immunol. 99:160-167 (1.995). La talidomida también puede afectar a mecanismos relacionados con la función o el crecimiento epitelial o endotelial. D’amato, M., et al., Proc. Natl. Acod. Sci. 91:4.082-4.085 (1.994). Dada la gran necesidad de un tratamiento del cáncer eficaz y seguro, continúa habiendo una extensa cantidad de investigación sobre nuevos fármacos o maneras de mejorar las terapias existentes. Esta invención estudia la necesidad de un tratamiento del cáncer seguro y eficaz. Esta invención se dirige a composiciones farmacéuticas, formas farmacéuticas, estuches, composiciones y medicamentos para uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, en reducir o evitar los efectos adversos asociados a la quimioterapia y la radioterapia y mejorar la tolerancia de los pacientes a la quimioterapia y al tratamiento con radiación. En un primer aspecto de la invención se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la topoisomerasa o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, para su uso en el tratamiento de cáncer primario. En un segundo aspecto de la invención se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la topoisomerasa o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato farmacéuticamente aceptable, de la misma para su uso en el tratamiento de cáncer metastásico. Los ejemplos específicos de tumores malignos que se pueden tratar por este método incluyen cáncer de la cabeza, del cuello, del ojo, de la boca, de la garganta, del esófago, del pecho, de los huesos, del pulmón, del colon, del recto, del estómago, de la próstata, de la mama, de los ovarios, del riñón, del hígado, del páncreas y del cerebro. Un cáncer específico que se puede tratar por este método es el cáncer colorrectal metastásico. En un tercer aspecto de la invención se proporciona el uso de una cantidad de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma que es suficiente para reducir un efecto adverso limitante de la dosis asociado a un inhibidor de la topoisomerasa para la fabricación de un medicamento para su uso en un método para incrementar la dosis de un inhibidor de la topoisomerasa que se pueda administrar de manera segura y eficaz a un paciente. 5

ES 2 258 084 T3 En un método preferido de esta realización, la talidomida se administra por vía oral y diariamente en una cantidad de 1 a 2.000 mg, preferiblemente de 50 a 1.000 mg, más preferiblemente de 100 a 750 mg y lo más preferiblemente de 200 a 500 mg. 5

Los ejemplos de efectos adversos limitantes de la dosis, asociados a los inhibidores de la topoisomerasa incluyen: efectos secundarios gastrointestinales tales como: diarrea de formación temprana y tardía y flatulencia, náuseas, vómito, anorexia, leucocitopenia, anemia, granulocitopenia, astenia, cólico, fiebre, dolor, pérdida de peso corporal, deshidratación, alopecia, disnea, insomnio, mareo, mucositis, xerostomía e insuficiencia renal. Los efectos adversos limitantes de la dosis, específicos, son diarrea de formación temprana y diarrea de formación tardía.

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En un cuarto aspecto de la invención se proporciona el uso de una cantidad de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, que es suficiente para reducir un efecto adverso asociado a la quimioterapia para la fabricación de un medicamento para su uso en un método para reducir o prevenir un efecto adverso asociado a la quimioterapia. 15

En un quinto aspecto de la invención se proporciona el uso de una cantidad de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, que es suficiente para reducir un efecto adverso asociado a la radioterapia para la fabricación de un medicamento para su uso en un método para reducir o prevenir un efecto adverso asociado a la radioterapia. 20

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Esta realización incluye el uso de talidomida para proteger contra o tratar un efecto adverso asociado al uso de la quimioterapia o la radioterapia. El uso de la talidomida en esta realización incluye aumentar la tolerancia de un paciente a la quimioterapia o la radioterapia. En un método preferido de esta realización, la talidomida se administra por vía oral y diariamente en una cantidad de 1 a 2.000 mg, preferiblemente de 50 a 1.000 mg, más preferiblemente de 100 a 750 mg y lo más preferiblemente de 200 a 500 mg.

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Los ejemplos de efectos adversos asociados a la quimioterapia y la radioterapia incluyen: efectos secundarios gastrointestinales tales como: diarrea de formación temprana y tardía y flatulencia, náuseas, vómito, anorexia, leucocitopenia, anemia, granulocitopenia, astenia, cólico, fiebre, dolor, pérdida de peso corporal, deshidratación, alopecia, disnea, insomnio, mareo, mucositis, xerostomía e insuficiencia renal.

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En un sexto aspecto de la invención se proporciona el uso de una cantidad de talidomida o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, que es suficiente para incrementar la eficacia terapéutica de un inhibidor de la topoisomerasa para la fabricación de un medicamento para su uso en un método para incrementar la eficacia terapéutica del inhibidor de la topoisomerasa.

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En un séptimo aspecto de la invención se proporciona el uso de una cantidad eficaz de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, para la fabricación de un medicamento para su uso en un método para proteger a un paciente de cáncer de los efectos adversos asociados a la administración de un antineoplásico. En un octavo aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la topoisomerasa o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma.

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En un noveno aspecto de la invención se proporciona una forma farmacéutica que comprende un inhibidor de la topoisomerasa o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma.

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En un décimo aspecto de la invención se proporciona una forma farmacéutica que comprende una cantidad de un inhibidor de la topoisomerasa o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una cantidad de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, en el que la cantidad de inhibidor de la topoisomerasa es menor que la que sería terapéuticamente eficaz en el tratamiento del cáncer si no se administra en asociación con otros fármacos a un paciente que padece de cáncer.

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En un undécimo aspecto de la invención se proporciona un estuche para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende una forma farmacéutica de un inhibidor de la topoisomerasa o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una forma farmacéutica de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma.

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Los ejemplos de inhibidores de la topoisomerasa que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los estuches de la invención incluyen: camptotecina, irinotecán, SN-38, topotecán, 9-aminocamptotecina, GG-211, DX8951f, saintopina, UCE6, UCE1022, TAN-1518A, TAN-1518B, KT6006, KT6528, ED-110, NB-506, ED-110, NB506, rebecamicina, bulgareína, colorante Hoescht 33.342, colorante Hoescht 33.258, nitidina, fagaronina, epiberberina, coralina, beta-lapachona, BC-4-1, IST-622, rubitecán, pirazoloacridina, XB-5.000 y sales, solvatos, clatratos e hidratos, farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de la topoisomerasa preferidos incluyen: irinotecán, SN38 y sales, solvatos, hidratos y clatratos, farmacéuticamente aceptables, de los mismos. En ciertas realizaciones, el 6

ES 2 258 084 T3 inhibidor de la topoisomerasa es diferente de irinotecán. Las realizaciones preferidas de la invención en cualquiera de sus diversos aspectos son como se describe a continuación o como se define en las reivindicaciones subsiguientes. 5

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Como se usa en la presente memoria, la terminología “cáncer” incluye tumores sólidos y tumores de transmisión hepática. La terminología cáncer se refiere a enfermedad de los tejidos de la piel, órganos, hueso, cartílago, sangre y vasos. La invención incluye el tratamiento de diversos tipos de cáncer incluyendo cáncer de la cabeza, del cuello, del ojo, de la boca, de la garganta, del esófago, del pecho, de los huesos, del pulmón, del colon, del recto, del estómago, de la próstata, de la mama, de los ovarios, del riñón, del hígado, del páncreas y del cerebro. La terminología “cáncer” incluye además tumores malignos primarios y metastásicos, a menos que se indique de otro modo. Como se usa en la presente memoria, las terminologías “carbamato biohidrolizable”, “carbonato biohidrolizable” y “ureída biohidrolizable” quieren decir un carbamato, un carbonato o una ureída, respectivamente, de un compuesto que bien: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir las propiedades ventajosas del compuesto in vivo, tales como: absorción, duración de la acción o comienzo de acción o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen: alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y poliéter-aminas. Como se usa en la presente memoria, la terminología “éster biohidrolizable” quiere decir un éster de un compuesto que bien: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir las propiedades ventajosas del compuesto in vivo, tales como: absorción, duración de la acción o comienzo de la acción o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, ésteres alquílicos inferiores, ésteres de alcoxiaciloxi, ésteres alquílicos de alquilacilamino y ésteres de colina.

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Como se usa en la presente memoria, la terminología “amida biohidrolizable” quiere decir una amida de un compuesto que bien: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir las propiedades ventajosas del compuesto in vivo tales como: absorción, duración de la acción o comienzo de la acción o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen: amidas alquílicas inferiores, amidas de α-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Como se usa en la presente memoria, la terminología “diasteréomero puro” quiere decir una composición que comprende un diasteréomero de un compuesto y está sustancialmente exento de otros diastereómeros del compuesto. Un diasteréomero típicamente puro es un compuesto que comprende más de aproximadamente 80% en peso de un diasteréomero de un compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros diastereómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un diasteréomero de un compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de otros diastereómeros del compuesto, incluso más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un diasteréomero de un compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de otros diastereómeros del compuesto y lo más preferiblemente más de aproximadamente 99% en peso de un diasteréomero de un compuesto y menos de aproximadamente 1% en peso de otros diastereómeros del compuesto. Como se usa en la presente memoria, las terminologías “ópticamente puro,” “enantiómero puro” y “enantiómero ópticamente puro” quieren decir una composición que comprende un enantiómero de un compuesto y está sustancialmente exenta del enantiómero opuesto del compuesto. Un enantiómero ópticamente puro, típico, es una composición que comprende más de aproximadamente 80% en peso de un enantiómero de un compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso del enantiómero opuesto del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un enantiómero de un compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso del enantiómero opuesto del compuesto, incluso más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un enantiómero de un compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso del enantiómero opuesto del compuesto y lo más preferiblemente más de aproximadamente 99% en peso de un enantiómero de un compuesto y menos de aproximadamente 1% en peso del enantiómero opuesto del compuesto. Esta invención incluye composiciones farmacéuticas, formas farmacéuticas, estuches, composiciones y medicamentos para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones tales como cáncer, prevenir metástasis, mejorar el perfil terapéutico de antineoplásicos y reducir o evitar los efectos adversos asociados a la quimioterapia y la radioterapia. Esta invención está basada, en parte, en la capacidad de la talidomida para: (1) tratar el cáncer; (2) mejorar la eficacia o la tolerabilidad de otras terapias antineoplásicas o radioterapias para el cáncer o (3) disminuir la importancia de ciertos efectos secundarios limitantes de la dosis de otros antineoplásicos. Las realizaciones de la invención incluyen composiciones y medicamentos para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, que comprende la administración de talidomida o un derivado, un análogo, un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, en asociación con al menos otro antineoplásico a un paciente. Otra realización de la invención incluye composiciones y medicamentos para su uso en reducir o evitar efectos adversos asociados a un antineoplásico, que comprende administrar talidomida o un derivado, un análogo, un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma, a un paciente. Ejemplos de otros antineoplásicos que se pueden usar junto con las composiciones y los medicamentos de la invención incluyen, 7

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taxol (paclitaxel), taxotere (docetaxel), doxorrubicina, cisplatino, inhibidores de la topoisomerasa y otros fármacos descritos en la presente memoria. En una realización, los antineoplásicos más preferidos son inhibidores de la topoisomerasa. Otras realizaciones de la invención incluyen composiciones farmacéuticas, formas farmacéuticas y estuches que comprenden talidomida o un derivado, un análogo, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma y al menos otro antineoplásico.

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Esta invención incluye además composiciones y medicamentos para su uso en: 1) permitir la terminación de la quimioterapia en un porcentaje mayor de pacientes 2) evitar el empeoramiento del estado nutricional de los pacientes, resultante de efectos secundarios gastrointestinales y 3) mejorar la calidad global de la vida de los pacientes durante la quimioterapia.

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Las realizaciones preferidas de la invención están basadas en la única capacidad de la talidomida para mejorar el perfil terapéutico global de los inhibidores de la topoisomerasa cuando se usan en el tratamiento o la prevención de diversos tumores malignos primarios o metastásicos. Por ejemplo, la talidomida como se usa en esta invención, puede mejorar la eficacia de los inhibidores de la topoisomerasa en sus dosis comunes u homologadas. La talidomida se puede usar además en asociación con dosis inferiores de inhibidores de la topoisomerasa para reducir o evitar efectos adversos asociados a ellos al tiempo que se mantiene su eficacia. La talidomida también se puede usar para reducir o evitar los efectos adversos que están asociados a la administración de inhibidores de la topoisomerasa. Por supuesto, un uso preferido de la talidomida es reducir o evitar la intolerancia de los inhibidores de la topoisomerasa a fin de que se puedan usar en mayores cantidades en el tratamiento del cáncer. Y una realización específica de la invención incluye talidomida para uso en reducir o evitar los efectos secundarios gastrointestinales causados por inhibidores de la topoisomerasa. En resumen, esta invención incluye efectos terapéuticos que resultan de una sinergia inesperada y única entre la talidomida y los inhibidores de la topoisomerasa. Uno de estos efectos terapéuticos es una potencia o eficacia incrementada del inhibidor de la topoisomerasa, otro es efectos secundarios reducidos o seguridad incrementada del inhibidor de la topoisomerasa. Las composiciones de la invención incluyen composiciones de fármacos a granel útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas (por ej., composiciones impuras o no estériles), composiciones farmacéuticas (es decir, composiciones que son adecuadas para su administración a un paciente) y formas farmacéuticas individuales. Cada una de las composiciones y formas farmacéuticas de la invención comprende al menos dos de lo que se refiere en la presente memoria como “ingredientes activos”. Un primer ingrediente activo es un inhibidor de la topoisomerasa o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable del mismo. Un segundo ingrediente activo es la talidomida, un derivado o análogo de la talidomida o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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Los ejemplos de inhibidores de la topoisomerasa que se pueden usar en composiciones y medicamentos de la invención incluyen: camptotecina, irinotecán, SN-38, topotecán, 9-aminocamptotecina, GG-211 (GI 147211); DX-8951f; IST-622; rubitecán; pirazoloacridina; XR-5000; saintopina; UCE6; UCE1022; TAN-1518A; TAN-1518B; KT6006; KT6528; ED-110; NB-506; ED-110; NB-506 y rebecamicina, bulgareína, aglutinantes de surcos minoritarios de ADN tales como, pero limitado a, colorante Hoescht 33.342 y colorante Hoescht 33.258; nitidina; fagaronina, epiberberina; coralina; beta-lapachona; BC-4-1 y sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Véase, por ej., Rothenberg, M. L:, Annals of Oncology 8:837-855 (1.997) y Moreau P., et al., J. Med. Chem. 41:1.6311.640 (1.998). Ejemplos de derivados de camptotecina que se pueden usar en los métodos y las composiciones de esta invención se describen por, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nos. 6.043.367, 6.040.313, 5.932.588, 5.916.896, 5.889.017, 5.801.167, 5.674.874, 5.658.920, 5.646.159, 5.633.260, 5.604.233, 5.597.829, 5.552.154, 5.541.327, 5.525.731, 5.468.754, 5.447.936, 5.446.047, 5.401.747, 5.391.745, 5.364.858, 5.340.817, 5.244.903, 5.227.380, 5.225.404, 5.180.722, 5.122.606, 5.122.526, 5.106.742, 5.061.800, 5.053.512, 5.049.668, 5.004.758, 4.981.968, 4.943.579, 4.939.255, 4.894.456 y 4.604.463. Los inhibidores de la topoisomerasa preferidos incluyen, pero no se limitan a, irinotecán, SN-38 y sales, solvatos, clatratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Muchos inhibidores de la topoisomerasa comprenden uno o más centros quirales. Las composiciones y los medicamentos de la invención incluyen el uso de mezclas racémicas de tales inhibidores de la topoisomerasa así como mezclas enriquecidas (es decir, desiguales) de sus diastereómeros o enantiómeros y diastereómeros o enantiómeros puros de tales inhibidores. Se pueden preparar diastereómeros o enantiómeros puros o sustancialmente puros, de inhibidores de la topoisomerasa por métodos bien conocidos en la técnica. Éstos incluyen la resolución de sales quirales, síntesis asimétrica o cromatografía quiral. Véase en general, Beesley, T. E., y Scott, R. P. W., Chiral Chromatography (John Wiley & Sons, Nueva York, 1.999); Principles of Asymmetric Synthesis, autores Gawley, R. E., y Aube J., (Elsevier, Amsterdam: 1.996); Advanced Asymmetric Synthesis, autor Stephenson, G. R., (Chapman & Hall, Londres: 1.996) y Asymmetric Synthetic Methodology, autores Ager, D. R. y East M. B., (CRC, Boca Raton: 1.996). Véase también, Jacques. J.., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York: 1.981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2.725 (1.977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY: 1.962) y Wilen S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, 268, autor Eliel, E. L., (Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame: 1.972). Se considera además que los profármacos farmacéuticamente aceptables de inhibidores de la topoisomerasa se usan en las composiciones y los medicamentos de la invención. Los metabolitos fisiológicamente activos de inhibidores de la topoisomerasa descritos en la presente memoria así como los conocidos en la técnica también se pueden usar en las composiciones y los medicamentos de la invención. Un ejemplo de un metabolito fisiológicamente activo de un inhibidor de la topoisomerasa es SN-38, que es un metabolito de irinotecán. 8

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La talidomida contiene un centro quiral y se vende como un racemato. Los métodos y las composiciones de la invención incluyen por lo tanto el uso de talidomida racémica así como enantiómeros ópticamente puros de la talidomida. Los enantiómeros ópticamente puros de la talidomida se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica. Estos incluyen resolución de sales quirales, síntesis asimétrica o cromatografía quiral. Se considera además que se usen profármacos, sales, solvatos, clatratos y derivados de la talidomida, farmacéuticamente aceptables, en las composiciones y los medicamentos de la invención. Los ejemplos de derivados de la talidomida que se pueden usar en las composiciones y los medicamentos de la invención incluyen, pero no se limitan a, taglutimida, supidimida, EM-12 y los descritos por la solicitud de patente internacional WO 94/20085. Otros derivados de la talidomida incluidos en esta invención incluyen 6-alquil-2-[3’- o 4’-nitroftalimido]glutarimidas y 6-alquil-3-fenilglutarimidas. Véase, por ej., De, A. U., y Pat. D., J. Pharm. Sci. 64(2): 262-266 (1.975). Los derivados de talidomida preferidos son los aminoanálogos de la talidomida tales como la aminotalidomida. Esta invención incluye composiciones y medicamentos para uso en el tratamiento y la prevención de una amplia variedad de enfermedades y afecciones en mamíferos y en seres humanos en particular. Aunque se pueden usar formas farmacéuticas de la invención, los ingredientes activos descritos en la presente memoria se pueden administrar por separado, de cualquier forma apropiada y por cualquier vía adecuada. Sin estar limitados por la teoría, se cree que el uso combinado de un inhibidor de la topoisomerasa y la talidomida a un paciente que padece de cáncer proporciona un sinergismo único e inesperado. En particular, y sin estar limitados por la teoría, se cree que la talidomida puede actuar en asociación con un inhibidor de la topoisomerasa para matar más rápidamente células cancerígenas, al tiempo que reducir al mismo tiempo efectos secundarios gastrointestinales (por ej., diarrea) y otros asociados a la quimioterapia (por ej., con inhibidores de la topoisomerasa) y la radioterapia. Por consiguiente, una realización de esta invención incluye composiciones y medicamentos para uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer. Se describen en la presente memoria ejemplos de tumores malignos que se pueden tratar e incluyen cáncer primario y metastásico de la cabeza, el cuello, el ojo, la boca, la garganta, el esófago, el pecho, los huesos, el pulmón, el colon, el recto, el estómago, la próstata, la mama, los ovarios, el riñón, el hígado, el páncreas y el cerebro. Ejemplos específicos de tumores malignos que se pueden tratar incluyen, pero no se limitan a: leucemia-linfoma asociado al SIDA y leucemia-linfoma de células-T del adulto, carcinoma anal, astrocitoma, cáncer del tracto biliar, cáncer de la vejiga, incluyendo carcinoma de la vejiga, cáncer de cerebro, incluyendo glioblastomas y meduloblastomas, cáncer de mama, incluyendo carcinoma de mama, cáncer cervical, coriocarcinoma, cáncer de colon incluyendo carcinoma colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer gástrico, carcinoma trofoblástico gestacional, glioma, tricoleucemia, carcinoma de la cabeza y del cuello, neoplasias hematológicas, incluyendo leucemia linfocítica y mielógena aguda y crónica, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, mieloma múltiple, neoplasias intraepiteliales incluyendo enfermedad de Bowen y enfermedad de Paget, cáncer de hígado, cáncer de pulmón incluyendo carcinoma microcítico, linfomas, incluyendo enfermedad de Hodgkin, linfomas linfocíticos, linfoma no hodgkiniano, linfoma de Burkitt, linfoma macrocítico difuso, linfoma folicular mixto y linfoma linfoblástico, leucemia linfocítica, neuroblastomas, cáncer oral, incluyendo carcinoma escamoso, cáncer de ovario incluyendo los que surgen de células epiteliales, células estromales, células germinativas y células mesenquimatosas, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcomas, incluyendo sarcomas de tejidos blandos, liomiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma y osteosarcoma; cáncer de piel, incluyendo melanoma, sarcoma de Kaposi, cáncer basocelular y cáncer escamoso, cáncer testicular, incluyendo carcinoma testicular y tumores germinativos (por ej., seminoma, no seminoma (teratomas, coriocarcinomas)), tumores estromales y tumores de células germinativas; cáncer tiroideo incluyendo adenocarcinoma tiroideo y carcinoma medular y cáncer renal incluyendo adenocarcinoma y tumor de Wilm.

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Esta invención incluye composiciones y medicamentos para uso en el tratamiento de pacientes con tumores malignos primarios y metastásicos. Incluye además el tratamiento de pacientes que han sido tratados previamente de cáncer, así como los que no han sido tratados previamente de cáncer. Por supuesto las composiciones y los medicamentos de esta invención se pueden usar en tratamientos de cáncer de primera línea y de segunda línea. En una realización específica de la invención, el cáncer es metastásico. En otra realización específica, el paciente con un cáncer esta inmunodeprimido por la razón de haberse sometido previamente a terapia anticáncer (por ej., radiación de quimioterapia). En una realización preferida, la talidomida se tiene que administrar a un paciente que se está sometiendo a tratamiento con topoisomerasa antes de que tenga lugar cualquier efecto adverso o intolerancia.

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Otras realizaciones de la invención incluyen composiciones y medicamentos para uso en el incremento de la dosis de un inhibidor de la topoisomerasa que se puedan administrar de manera segura y eficaz a un paciente y variar el ciclo de las dosis usadas para administrar un inhibidor de la topoisomerasa a un paciente al tiempo que se evitan efectos secundarios limitantes de la dosis.

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Otra realización de la invención descrita en detalle incluye composiciones y medicamentos para uso para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o no deseados asociados a la quimioterapia y/o la radioterapia. 65

Las composiciones y los medicamentos incluidos en esta invención se pueden usar para tratar y/o prevenir el cáncer. Esto comprende administrar al menos dos fármacos (también referido en la presente memoria como “ingredientes activos” o “agentes activos”) a un paciente (por ej., un ser humano) que padece o es probable que padezca, de cáncer): 1) un antineoplásico y 2) talidomida, un derivado o análogo de la talidomida o una sal, un solvato, un clatrato, un 9

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hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. Los antineoplásicos preferidos son inhibidores de la topoisomerasa o sales, solvatos, clatratos, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los dos ingredientes activos se pueden administrar concurrentemente, secuencialmente y por las mismas o por diferentes vías de administración. Por ejemplo, se puede administrar un ingrediente activo (por ej. talidomida) a un paciente previamente a, durante, o después de la administración del otro ingrediente activo.

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Preferiblemente, el tratamiento y/o la prevención comprende la administración de: 1) un inhibidor de la topoisomerasa o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo; 2) talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma y 3) radioterapia. La administración de cada uno de los fármacos puede tener lugar previamente a, durante o después de la radioterapia.

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Otra realización de la invención incluye composiciones y medicamentos para uso en el tratamiento del cáncer. Esto comprende la administración de al menos tres ingredientes activos simultáneamente o secuencialmente: 1) un inhibidor de la topoisomerasa o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo; 2) talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato farmacéuticamente aceptable, de la misma y 3) un antineoplásico adicional. Los ejemplos de antineoplásicos que se pueden usar en las diversas realizaciones de la invención incluyendo composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas y estuches de la invención, incluyen: acivicina, aclarrubicina, hidrocloruro de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, hidrocloruro de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, busulfán, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, hidrocloruro de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, hidrocloruro de daunorrubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorrubicina, hidrocloruro de doxorrubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, hidrocloruro de eflornitina, elsamitrucina, enloplatino, empromato, epipropidina, hidrocloruro de epirrubicina, erbulozol, hidrocloruro de esorrubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, hidrocloruro de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, gemcitabina, hidrocloruro de gemcitabina, hidroxiurea, hidrocloruro de idarrubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante o rIL2), alfa interferón-2a, alfa interferón-2b, alfa interferón-n1, alfa interferón-n3, beta interferón-Ia, gamma interferón-Ib, iproplatino, hidrocloruro de irinotecán, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, hidrocloruro de liarozol, lometrexol sódico, lomustina, hidrocloruro de losoxantrona, masoprocol, maitansina, hidrocloruro de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalán, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, hidrocloruro de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisurán, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromán, piposulfán, hidrocloruro de piroxantrona, picamicina, plomestano, porfimer sódico, porfiromicina, prednimustina, hidrocloruro de procarbazina, puromicina, hidrocloruro de puromicina, pirazofurina, riboptina, rogletimida, safingol, hidrocloruro de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato sódico, esparsomicina, hidrocloruro de espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalán sódico, tegafur, hidrocloruro de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanida, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, hidrocloruro de tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vimblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, vinglicinato sulfato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatino, zinostatina, hidrocloruro de zorrubicina. Otros antineoplásicos incluyen: 20-epi-1,25-dihidroxivitamina D3, 5-etiniluracilo, abiraterona, aclarrubicina, acilfulveno, adecipenol, adozelesina, aldesleucina, antagonistas de ALL-TK, altretamina, ambamustina, amidox, amifostina, ácido aminolevulínico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, andrografolida, inhibidores de la angiogénesis, antagonista D, antagonista G, antarelix, proteína 1 morfogenética antidorsalizante, antiandrógeno, carcinoma prostático, antiestrógeno, antineoplastón, oligonucleótidos de hebra complementaria, glicinato de afidicolina, moduladores genéticos de la muerte celular programada, reguladores de la muerte celular programada, ácido apurínico, ara-CDP-DL-PTBA, arginina desaminasa, asulacrina, atamestano, atrimustina, axinastatina 1, axinastatina 2, axinastatina 3, azasetrón, azatoxina, azatirosina, derivados de baccatina III, balanol, batimastat, antagonistas de BCR/ABL, benzoclorinas, benzoilestaurosporina, derivados de beta-lactama, beta-aletina, betaclamicina B, ácido betulínico, inhibidor del bFGF, bicalutamida, bisantreno, bisaziridinilespermina, bisnafida, bistrateno A, bizelesina, breflato, bropirimina, budotitano, butionina sulfoximina, calcipotriol, calfostina C, derivados de camptotecina, canarypox IL-2, capecitabina, carboxamido-aminotriazol, carboxiamidotriazol, CaRest M3, CARN 700, inhibidor derivado de cartílago, carzelesina, inhibidores de la caseína cinasa (ICOS, por sus siglas en inglés), castanoespermina, cecropina B, cetrorelix, clorinas, cloroquinoxalina sulfonamida, cicaprost, cis-porfirina, cladribina, análogos de clomifeno, clotrimazol, collismicina A, collismicina B, combretastatina A4, análogo de combretastatina, conagenina, crambescidina 816, crisnatol, criptoficina 8, derivados de criptoficina A, curacina A, ciclopentantraquinonas, cicloplatamo, cipemicina, ocfosfato de citarabina, factor citolítico, citostatina, dacliximab, decitabina, deshidrodidemnina B, deslorelina, dexametasona, dexifosfamida, dexrazoxano, dexverapamil, diazicuona, didemnina B, didox, dietilnorespermina, dihidro-5-azacitidina, dihidrotaxol, 9-dioxamicina, difenilespiromustina, docetaxel, docosanol, dolasetrón, doxifluridina, droloxifeno, dronabinol, duocarmicina SA, ebselen, ecomustina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, elemeno, emitefur, epirrubicina, epristerida, análogo de es10

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tramustina, agonistas de los estrógenos, antagonistas de los estrógenos, etanidazol, fosfato de etopósido, exemestano, fadrozol, fazarabina, fenretinida, filgrastim, finasterida, flavopiridol, flezelastina, fluasterona, fludarabina, hidrocloruro de fluorodaunorrunicina, forfenimex, formestano, fostriecina, fotermustina, texafirina de gadolinio, nitrato de galio, galocitabina, ganirelix, inhibidores de la gelatinasa, gemcitabina, inhibidores de glutationa, hepsulfam, heregulina, hexametilenbisacetamida, hipericina, ácido ibandrónico, idarrubicina, idoxifeno, idramantona, ilmofosina, ilomastat, imidazoacridonas, imiquimod, péptidos inmunoestimulantes, inhibidor del receptor de factor 1 de crecimiento de tipo insulina, agonistas de interferón, interferones, interleucinas, iobenguano, yododoxorrubicina, ipomeanol, 4-, iroplact, irsogladina, isobengazol, isohomohalicondrina B, itasetrón, jasplaquinolida, kahalalida F, triacetato de lamellarina N, lanreotida, leinamicina, lenograstim, sulfato de lentinán, leptolestatina, letrozol, factor de inhibición de la leucemia, interferón alfa de leucocitos, leuprolida-estrógeno-progesterona, leuprorelina, levamisol, liarozol, análogo de poliamina lineal, péptido disacárido lipofílico, compuestos de platino lipofílico, lissoclinamida 7, lobaplatino, lombricina, lometrexol, lonidamina, losoxantrona, lovastatina, loxoribina, lurtotecán, texafirina de lutecio, lisofilina, péptidos líticos, maitansina, manostatina A, marimastat, masoprocol, maspina, inhibidores de matrilisina, inhibidores de metaloproteinasas de matriz, menogaril, merbarona, meterelina, metioninasa, metoclopramida, inhibidor de MIF, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario incompatible, mitoguazona, mitolactol, análogos de mitomicina, mitonafida, mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina, mitoxantrona, mofaroteno, molgramostim, anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana, monofosforil lípido A + pared celular de miobacterias sk, mopidamol, inhibidor de los genes de resistencia a los fármacos múltiples, terapia basada en el supresor 1 de tumores múltiples, antineoplásico de mostaza, micaperóxido B, extracto de pared celular microbacteriana, miriaporona, N-acetildinalina, benzamidas N-sustituidas, nafarelina, nagrestip, naloxona-pentazocina, napavina, nafterpina, nartograstim, nedaplatino, nemorrubicina, ácido neridrónico, endopeptidasa neutra, nilutamida, nisamicina, moduladores de óxido nítrico, antioxidante de nitróxido, nitrullin, O6-benzilguanina, octreotida, okicenona, oligonucleótidos, onapristona, ondansetrón, ondansetrón, oracina, inductor de citocina oral, ormaplatino, osaterona, oxaliplatino, oxaunomicina, paclitaxel, análogos de paclitaxel, derivados de paclitaxel, palanamina, palmitoilrizoxina, ácido pamidrónico, panaxitriol, panomifeno, parabactina, pazeliptina, pegaspargasa, peldesina, pentosán-polisulfato sódico, pentostatina, pentrozol, perflubrón, perfosfamida, alcohol perilílico, fenazinomicina, acetato de fenilo, inhibidores de fosfatasa, picibanil, hidrocloruro de pilocarpina, pirarrubicina, piritrexim, placetina A, placetina B, inhibidor del activador del plasminógeno, complejo de platino, compuestos de platino, complejo de platino-triamina, porfimer sódico, porfiromicina, prednisona, propil-bis-acridona, prostaglandina J2, inhibidores de proteasoma, modulador inmunitario a base de proteína A, inhibidor de la proteína cinasa C, inhibidores de la proteína cinasa C, microalgal, inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa, inhibidores de purina nucleósido fosforilasa, purpurinas, pirazoloacridina, conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada, antagonistas de raf, raltitrexed, ramosetrón, inhibidores de la proteína ras farnesil transferasa, inhibidores de ras, inhibidor de ras-GAP, reteliptina desmetilada, etidronato de renio Re 186, rizoxina, ribozimas, retinamida RII, rogletimida, robitucina, romurtida, roquinimex, rubiginona B1, ruboxil, safingol, saintopina, SarCNU, sarcofitol A, sargramostim, miméticos Sdi 1, semustina, inhibidor 1 derivado de senescencia, oligonucleótidos de hebra transcrita, inhibidores de la transducción de señales, moduladores de la transducción de señales, proteína de unión de antígeno de única cadena, sizofirano, sobuzoxano, borocaptato de sodio, fenilacetato de sodio, solverol, proteína de unión de somatomedina, sonermina, ácido esparfósico, espicamicina D, espiromustina, esplenopentina, espongistatina 1, escualamina, inhibidor de los hemocitoblastos, inhibidores de la división de los hemocitoblastos, estipiamida, inhibidores de la estromelisina, sulfinosina, antagonista de los péptidos intestinales vasoactivos superactivos, suradista, suramina, eswainsonina, glucosaminoglucanos sintéticos, talimustina, tamoxifeno metiodida, tauromustina, tazaroteno, tecogalán sódico, tegafur, telurapirilio, inhibidores de la telomerasa, temoporfina, temozolomida, tenipósido, decaóxido de tetracloro, tetrazomina, taliblastina, tiocoralina, trombopoyetina, mimético de trombopoyetina, tilmalfasina, agonista de los receptores de timopoyetina, timotrinano, hormona estimulante del tiroides, estañoetil-etiopurpurina, tirapazamina, bicloruro de titanoceno, topsentina, toremifeno, factor de hemocitoblastocitos totipotentes, inhibidores de la traducción, tretinoína, triacetiluridina, triciribina, trimetrexato, triptorelina, tropisetrón, turosterida, inhibidores de la tirosina cinasa, tirfostinas, inhibidores de UBC, ubenimex, factor inhibitorio del crecimiento derivado de seno urogenital, antagonistas de los receptores de la urocinasa, vapreotida, variolina B, sistema vector, terapia génica de eritrocitos, velaresol, veramina, verdinas, verteporfina, vinorelbina, vinxaltina, vitaxina, vorozol, zanoterona, zeniplatino, zilascorb y zinostatina estimalamer. Antineoplásicos adicionales preferidos son 5-fluorouracilo y leucovorina. Estos dos agentes son particularmente útiles cuando se usan en métodos que emplean talidomida y un inhibidor de la topoisomerasa. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de cada ingrediente activo en el tratamiento agudo o crónico del cáncer variará típicamente con los ingredientes activos específicos, la importancia y el tipo de cáncer y la vía de administración. La dosis y quizá la frecuencia de la dosis también puede variar de acuerdo con la edad, el peso corporal, la respuesta y la historia médica pasada del paciente. Las pautas posológicas adecuadas se pueden seleccionar fácilmente por los expertos en la materia con la debida consideración de tales factores siguiendo, por ejemplo, las dosis indicadas en la bibliografía y recomendadas en el Physician’s Desk Reference® (54ª ed., 2.000).

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A menos que se indique de otro modo, la magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de cada ingrediente activo usado en una realización de la invención será la que se conoce en la técnica que es segura y eficaz o está homologada regularmente. 65

En una realización de la invención, el inhibidor de la topoisomerasa irinotecán se tiene que administrar por vía parenteral aproximadamente cada tres semanas en una cantidad de 1 a 1.000 mg/m2 , preferiblemente en una cantidad de 25 a 750 mg/m2 , más preferiblemente en una cantidad de 50 a 500 mg/m2 y lo más preferiblemente en una cantidad de 100 a 350 mg/m2 . Y en una realización de la invención, se tiene que administrar talidomida por vía oral y diariamente 11

ES 2 258 084 T3 en una cantidad de 1 a 2.000 mg, preferiblemente de 50 a 1.000 mg, más preferiblemente de 100 a 750 mg y lo más preferiblemente de 200 a 500 mg. 5

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Como se indica en la presente memoria, esta invención incluye composiciones y medicamentos para su uso en la reducción del tiempo entre dosis terapéuticamente seguras y eficaces de antineoplásicos (por ej., inhibidores de la topoisomerasa). Por consiguiente, en una realización especifica de la invención, se tiene que administrar irinotecán en un ciclo menor que aproximadamente tres semanas (por ej., aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez cada diez días o aproximadamente una vez cada semana). La invención además permite que se incremente la frecuencia, el número y la extensión de los ciclos de dosis de antineoplásicos. Así, otra realización específica de la invención incluye la administración de irinotecán durante más de los ciclos que son típicos cuando se administra solo. Véase, por ej., Physician’s Desk Reference, 2.412-2.418 (54ª ed., 2.000). En aún otra realización específica de la invención, se tiene que administrar irinotecán para un número mayor de ciclos que el que causaría típicamente efectos secundarios limitantes de la dosis en un paciente al que no se está administrando tampoco talidomida. En una realización típica de la invención, se tiene que administrar un inhibidor de la topoisomerasa por infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En una realización específica en la que el inhibidor de la topoisomerasa es irinotecán, un ciclo comprende la administración de aproximadamente 125 mg/m2 de irinotecán los días 1, 8, 15 y 22 y después dos semanas de descanso. En otra realización específica, cada ciclo comprende la administración de aproximadamente 350 mg/m2 de irinotecán, seguido por tres semanas de descanso. Típicamente, el número de ciclos durante el que se tiene que administrar un inhibidor de la topoisomerasa tal como irinotecán, a un paciente, será de 1 a 12 ciclos, más típicamente de 2 a 10 ciclos e incluso más típicamente de 2 a 8 ciclos. Las cantidades posológicas y las frecuencias proporcionadas anteriormente se incluyen por las terminologías “terapéuticamente eficaz”, “profilácticamente eficaz” y “terapéuticamente o profilácticamente eficaz” como se usa en la presente memoria. Cuando se usa junto con una cantidad de talidomida o un derivado de talidomida, estas terminologías incluyen además una cantidad de talidomida o derivado de talidomida que reduce, previene o elimina un efecto adverso asociado a la administración de radiación o un antineoplásico tal como un inhibidor de la topoisomerasa o una cantidad que de otro modo mejore la eficacia de la radioterapia o de un antineoplásico en el tratamiento o la prevención del cáncer.

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La conveniencia de una vía de administración particular empleada para un ingrediente activo particular dependerá del ingrediente activo mismo (por ej., si se puede administrar por vía oral sin descomposición previa a entrar en el torrente circulatorio) y de la enfermedad que se esté tratando. Por ejemplo, el tratamiento de tumores sobre la piel o en tejido mucosal expuesto puede ser más eficaz si uno o ambos ingredientes activos se administran por vía tópica, por vía transdérmica o por vía mucosal (por ej., por administración nasal, sublingual, bucal, rectal o vaginal). El tratamiento de tumores dentro del cuerpo o la prevención de tumores malignos que se puedan propagar desde una parte del cuerpo a otra, puede ser más eficaz si se administra uno o ambos ingredientes activos por vía parenteral o por vía oral. De manera similar, la administración parenteral se puede preferir para el tratamiento agudo de una enfermedad, mientras se pueden emplear las vías de administración transdérmica o subcutánea para el tratamiento crónico o la prevención de una enfermedad. Esta invención incluye composiciones y medicamentos para su uso en el incremento de la dosis de un antineoplásico tal como un inhibidor de la topoisomerasa, que se pueda administrar de manera segura y eficaz a un paciente. Esto comprende administrar a un paciente (por ej., un ser humano) talidomida o un derivado, una sal, un solvato, un clatrato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. Los pacientes que se pueden beneficiar por este método son los que es probable que padezcan un efecto adverso asociado a un antineoplásico, que se alivia o reduce por la administración de talidomida o un derivado, una sal, un solvato, un clatrato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y que es de tal importancia que limitaría de otro modo la cantidad de inhibidor de la topoisomerasa que se puede administrar de manera segura y eficaz a ellos. Tales efectos adversos se refieren en la presente memoria como “limitantes de la dosis”. Por ejemplo, los efectos adversos que están asociados a inhibidores de la topoisomerasa y que pueden limitar la cantidad de un inhibidor de la topoisomerasa que se puede administrar de manera segura y eficaz a un paciente, incluyen efectos secundarios gastrointestinales tales como: diarrea de formación temprana y tardía y flatulencia, náuseas, vómito, anorexia, leucocitopenia, anemia, granulocitopenia, astenia, cólico, fiebre, dolor, pérdida de peso corporal, deshidratación, alopecia, disnea, insomnio, mareo, mucositis, xerostomía e insuficiencia renal. La talidomida o un derivado, una sal, un solvato, un clatrato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, se tiene que administrar previamente a, durante o después de un inhibidor de la topoisomerasa. Preferiblemente, la talidomida se tiene que administrar por vía oral y diariamente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2.000 mg, preferiblemente de 50 a 1.000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 100 a 750 mg y lo más preferiblemente de 200 a 500 mg. Como se discutió en otra parte en la presente memoria, esta invención incluye composiciones y medicamentos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de los efectos adversos asociados a quimioterapia y/o radioterapia, tal como la administrada a pacientes con cáncer. Este uso comprende la administración a un paciente (por ej., un ser humano) de talidomida o un derivado, una sal, un solvato, un clatrato, un hidrato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma antes, durante o después de la existencia del efecto adverso. 12

ES 2 258 084 T3 Ejemplos de efectos adversos asociados a quimioterapia y radioterapia que se pueden tratar o prevenir por este método incluyen efectos secundarios gastrointestinales tales como: diarrea de formación temprana y tardía y flatulencia, náuseas, vómito, anorexia, leucocitopenia, anemia, granulocitopenia, astenia, cólico, fiebre, dolor, pérdida de peso corporal, deshidratación, alopecia, disnea, insomnio, mareo, mucositis, xerostomía e insuficiencia renal. 5

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De acuerdo con este uso la talidomida o una sal, un solvato, un clatrato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra previamente a, durante o después de quimioterapia o radioterapia. En una realización de este uso, la talidomida se tiene que administrar previamente a la administración de un inhibidor de la topoisomerasa o radioterapia. En otra realización, la talidomida se tiene que administrar durante o después de la administración de un inhibidor de la topoisomerasa o radioterapia. En aún otra realización, la talidomida se tiene que administrar al menos dos veces para cada tratamiento con un inhibidor de la topoisomerasa o radioterapia; por ej., una vez durante el tratamiento y al menos una vez siguiendo al tratamiento, una vez previamente al tratamiento y una vez durante el tratamiento, una vez tanto previamente a, como al menos una vez después del tratamiento o asociaciones de los mismos. Preferiblemente, la talidomida se tiene que administrar antes de que tenga lugar cualquier efecto adverso o síntoma. Por supuesto, se puede administrar talidomida a un paciente previamente a la administración de quimioterapia y/o radioterapia, en cuyo caso se puede considerar como un protector. En una realización específica de este uso, se administra talidomida en una cantidad de 1 a 2.000 mg, preferiblemente 50 a 1.000 mg, más preferiblemente de 100 a 750 mg y lo más preferiblemente de 200 a 500 mg por vía oral y diariamente siguiendo a radioterapia o la administración de un antineoplásico tal como, pero no limitándose a, un inhibidor de la topoisomerasa. Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en la preparación de formas farmacéuticas individuales. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de la invención comprenden los ingredientes activos descritos en la presente memoria (por ej., un inhibidor de la topoisomerasa o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y talidomida, un derivado o análogo de la talidomida o un profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de la invención pueden comprender además uno o más excipientes. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de la invención también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Ejemplos de ingredientes activos adicionales opcionales incluyen: leucovorina, 5-fluorouracilo y mezclas de los mismos. Las formas farmacéuticas unitarias únicas de la invención son adecuadas para administración oral, mucosal (por ej., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ej., subcutánea, intravenosa, inyección intravenosa rápida, intramuscular o intraarterial) o transdérmica, a un paciente. Los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen: comprimidos, comprimidos ovalados, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda, sellos, comprimidos medicinales, pastillas, dispersiones, supositorios, ungüentos, cataplasmas (emplastos), pastas, polvos, vendajes, cremas, vendas enyesadas, soluciones, parches, aerosoles (por ej., pulverizadores nasales o inhaladores), geles, formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ej., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente y sólidos estériles (por ej., sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente.

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La composición, la conformación y el tipo de formas farmacéuticas de la invención variará típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma farmacéutica usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener mayores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma farmacéutica usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Similarmente, una forma farmacéutica parenteral puede contener menores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma farmacéutica oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras maneras en que las formas farmacéuticas especificas incluidas en esta invención variarán una de otra serán evidentes fácilmente para los expertos en la materia. Véase, por ej., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. Mack Publishing, Easton PA (1.990). Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas, típicas, comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia de farmacia y se proporcionan ejemplos de excipientes adecuados en la presente memoria. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación a una composición farmacéutica o forma farmacéutica depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitándose a, la manera en que se administrará la forma farmacéutica a un paciente. Por ejemplo, las formas farmacéuticas orales tales como comprimidos pueden contener excipientes no aptos para su uso en formas farmacéuticas parenterales. La conveniencia de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma farmacéutica. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar por algunos excipientes tales como lactosa o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Por consiguiente, esta invención incluye composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que contienen poca, si hay, lactosa distinta de mono- o disacáridos. Como se usa en la presente memoria, la terminología “sin lactosa” quiere decir que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo. 13

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Las composiciones sin lactosa de la invención pueden comprender excipientes que se conocen bien en la técnica y se enumeran, por ejemplo, en la Farmacopea de los EE.UU. (USP) SP (XXI)/NF (XVI). En general, las composiciones sin lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/una carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas sin lactosa, preferidas, comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio. Esta invención incluye además composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas, anhidras, que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ej., 5%) está ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio de simular almacenamiento de larga duración para determinar características tales como tiempo de durabilidad o la estabilidad de formulaciones en el tiempo. Véase, por ej., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2ª ed. Marcel Dekker, NY, NY, 1.995, págs. 379-80. En realidad, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia puesto que se encuentra hidratación y/o humedad comúnmente durante la fabricación, la manipulación, el envasado, el almacenamiento, el embarque y el uso de formulaciones. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas, anhidras, de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja hidratación y condiciones de baja hidratación o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se espera contacto sustancial con hidratación y/o humedad durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra se debería preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De acuerdo con esto, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de manera que se puedan incluir en estuches formulario adecuados. Los ejemplos de envasado adecuado incluyen: hojas finas cerradas herméticamente, plásticos, envases de dosis unitaria (por ej., viales), paquetes de ampollas y paquetes de tiras. La invención incluye además composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la que se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, que se refieren en la presente memoria como “estabilizantes”, incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sales. Como las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de ingredientes activos en una forma farmacéutica pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitándose a, la vía por la que se tiene que administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas farmacéuticas típicas de la invención comprenden talidomida, un derivado o un análogo de talidomida o una sal, un solvato, un clatrato, un hidrato o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, de la misma, en una cantidad de 1 mg a 2.000 mg, más preferiblemente de 50 mg a 1.000 mg, incluso más preferiblemente de 100 mg a 750 mg y lo más preferiblemente de 200 mg a 500 mg. Similarmente, las formas farmacéuticas típicas de la invención comprenden un inhibidor de la topoisomerasa o una sal, un solvato, un clatrato, un hidrato, un profármaco o un derivado, farmacéuticamente aceptable, del mismo, en una cantidad de 1 mg a 1.000 mg, más preferiblemente de 25 mg a 750 mg, incluso más preferiblemente de 50 mg a 500 mg y lo más preferiblemente de 100 mg a 350 mg. Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral se pueden presentar como formas farmacéuticas discretas, tales como, pero no estando limitadas a, comprimidos (por ej., comprimidos masticables), comprimidos ovalados, cápsulas y líquidos (por ej., jarabes con sabores). Tales formas farmacéuticas contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y se pueden preparar por métodos de farmacia bien conocidos por los expertos en la materia. Véase en general, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. Mack Publishing, Easton PA (1.990). Las formas farmacéuticas orales típicas de la invención se preparan por combinación de los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con técnicas de mezcla, farmacéuticas, convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en formas farmacéuticas líquidas o de aerosol, orales, incluyen: agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas farmacéuticas orales, sólidas (por ej., polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos ovalados) incluyen, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.

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Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias farmacéuticas, orales, más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, se pueden recubrir comprimidos por técnicas acuosas o no acuosas, clásicas. Tales formas farmacéuticas se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas se preparan por mezclamiento de manera uniforme e íntima de los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos y después conformación del producto en la presentación deseada si es necesario. 14

ES 2 258 084 T3 Por ejemplo, se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo. Se pueden preparar comprimidos comprimidos por compresión en una máquina adecuada de los ingredientes activos en forma de gránulos sueltos tales como polvos o gránulos, mezclados opcionalmente con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo hidratado con un diluyente líquido inerte. 5

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Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en formas farmacéuticas orales de la invención incluyen, aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen: almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como: goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ej., Nos. 2.208, 2.906, 2.910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos. Las formas de celulosa microcristalina adecuadas incluyen pero no se limitan a, los materiales vendidos como: AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja hidratación, adecuados, incluyen AVICEL PH-103Ô y Almidón 1.500 LM. Los ejemplos de cargas adecuadas para uso en las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas descritas en la presente invención incluyen, talco, carbonato de calcio (por ej., gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o la carga en las composiciones farmacéuticas de la invención está presente típicamente en, de 50 a 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma farmacéutica.

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Los disgregantes se usan en las composiciones de la invención para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante se pueden disgregar en el almacenamiento, mientras los que contienen demasiado poco puede ser que no se disgreguen a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Así, se debería usar una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado ni demasiado poco para modificar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos, para formar formas farmacéuticas orales, sólidas, de la invención. La cantidad de disgregante usada varía basándose en el tipo de formulación y es fácilmente apreciable para los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de 0,5 a 15 por ciento en peso de disgregante, preferiblemente de 1 a 5 por ciento en peso de disgregante.

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Los disgregantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas de la invención incluyen: agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o de tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.

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Los lubricantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas de la invención incluyen: estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite de parafina, aceite de parafina ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado, (por ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice syloid (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co., de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializada por Degussa Co., de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co., de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si es que se usan, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas en que se incorporan.

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Una forma farmacéutica oral, sólida, preferida, de la invención comprende: talidomida, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina. 55

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Los ingredientes activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de distribución que son bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123 y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566. Tales formas farmacéuticas se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una asociación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas, conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las descritas en la presente memoria, se pueden seleccionar fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención incluye así formas farmacéuticas unitarias únicas adecuadas para administración oral tales como: comprimidos, cápsulas, gelcaps y comprimidos ovalados que están adaptados para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar el tratamiento farmacológico sobre el conseguido por sus contrapartidas no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de 15

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liberación controlada óptimamente diseñada en tratamiento médico se caracteriza por emplear un mínimo de sustancia farmacéutica para curar o controlar la afección en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida y adhesión del paciente al tratamiento incrementada. Además, se pueden usar formulaciones de liberación controlada para afectar al tiempo de comienzo de la acción u otras características tales como niveles sanguíneos del fármaco y pueden afectar así a la existencia de efectos secundarios (por ej., adversos). La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce en seguida el efecto terapéutico deseado y libera gradualmente y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo prolongado de tiempo. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco se debe liberar de la forma farmacéutica a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se esté metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por diversas condiciones incluyendo, pero no limitándose a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos.

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Las formas farmacéuticas parenterales se pueden administrar a pacientes por diversas vías incluyendo pero no limitándose a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección intravenosa rápida), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración típicamente deriva las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas farmacéuticas parenterales son preferiblemente estériles o capaces de ser esterilizadas previamente a su administración a un paciente. Los ejemplos de formas farmacéuticas parenterales incluyen soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.

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Los vehículos adecuados que se pueden usar para proporcionar formas farmacéuticas parenterales de la invención se conocen bien por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen Agua para Inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer y Lactato, vehículos miscibles en agua tales como: alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

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Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente memoria también se pueden incorporar en las formas farmacéuticas parenterales de la invención. Por ejemplo, se pueden usar ciclodextrina y sus derivados para incrementar la solubilidad de la talidomida y sus derivados. Véase, por ej., la patente de EE.UU. Nº 5.134.127.

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Se desea una composición parenteral preferida de la invención para dilución con Inyección de Dextrosa al 5%, USP, o Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9%, USP, previamente a su administración a un paciente y es una solución acuosa que comprende irinotecán, polvo NF de sorbitol y ácido láctico, USP y presenta un pH de 3,0 a 3,8. 40

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Las formas farmacéuticas transdérmica, tópica y mucosal de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, pulverizaciones, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por los expertos en la materia. Véase, por ej., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16ª y 18ª eds. Mack Publishing, Easton PA (1.980 y 1.990) e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ª ed. Lea & Febiger, Filadelfia, (1.985). Las formas farmacéuticas adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la fosa nasal se pueden formular como enjuages bucales o como geles orales. Además, las formas farmacéuticas transdérmicas incluyen parches de “tipo de depósito” o “tipo matriz”, que se pueden aplicar a la piel y llevarse durante un periodo de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos. Los excipientes adecuados (por ej., portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas farmacéuticas transdérmicas, tópicas y mucosales incluidas en esta invención, se conocen bien por los expertos en la materia farmacéutica y dependen del tejido particular al que se aplicará una composición farmacéutica o forma farmacéutica dada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite de parafina y mezclas de los mismos, para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que no sean tóxicos y sean farmacéuticamente aceptables. También se pueden incluir hidratantes o humectantes en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas si se desea. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales se conocen bien en la técnica. Véase, por ej., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16ª y 18ª eds. Mack Publishing, Easton PA (1.980 y 1.990).

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Dependiendo del tejido específico que se tenga que tratar se pueden usar componentes adicionales previamente a, junto con o con posterioridad al tratamiento con ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, se pueden usar exaltadores de la penetración para ayudar en la distribución de los ingredientes activos al tejido. Los exaltadores de la penetración adecuados incluyen: acetona, diversos alcoholes tales como: etanol, oleilo y tetrahidrofurilo, alquilsulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, polietilenglicol, pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona, grados de Kollidon (Povidona, Polividona), urea y diversos ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán). 16

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El pH de una composición farmacéutica o forma farmacéutica o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o forma farmacéutica, también se puede ajustar para mejorar la distribución de uno o más ingredientes activos. Similarmente, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad se puede ajustar para mejorar la distribución. También se pueden añadir compuestos tales como estearatos a composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas para modificar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos de manera que se mejore la distribución. Con respecto a esto, los estearatos pueden servir como un vehículo de lípidos para la formulación, como un agente emulsionante o tensioactivo y como un exaltador de distribución o agente exaltador de la penetración. Se pueden usar sales, hidratos o solvatos, diferentes, de los ingredientes activos para ajustar además las propiedades de la composición resultante.

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Típicamente, los ingredientes activos de la invención no se administran preferiblemente a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Esta invención por lo tanto incluye estuches que, cuando se usan por el profesional habilitado médico pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente. 15

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Un estuche típico de la invención comprende una forma farmacéutica de un antineoplásico (por ej., un inhibidor de la topoisomerasa) o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, del mismo y una forma farmacéutica de talidomida o una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato, farmacéuticamente aceptable, de la misma. Los estuches incluidos por esta invención pueden comprender además ingredientes activos adicionales. Los ejemplos de ingredientes activos adicionales opcionales incluyen: leucovorina, 5-fluorouracilo y mezclas de los mismos. Los estuches de la invención pueden comprender además dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen: jeringas, goteros, parches e inhaladores.

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Los estuches de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que se debe reconstituir para administración parenteral, el estuche puede comprender un envase cerrado de vehículo adecuado en que se puede disolver el ingrediente activo para formar una solución estéril sin materiales en forma de partícula que sea adecuada para administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP, vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer y Lactato; vehículos miscibles en agua tales como: alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

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Un estuche específico de la invención comprende una forma farmacéutica sólida de talidomida, adecuada para administración oral a un paciente y una forma farmacéutica líquida de irinotecán, adecuada para su dilución y administración parenteral a un paciente. Una forma farmacéutica oral, preferida, de talidomida comprende 50 mg de: talidomida, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina. Una forma farmacéutica líquida, preferida, de irinotecán comprende 100 mg de hidrocloruro de irinotecán, polvo de sorbitol NF y ácido láctico, USP y presenta un pH de 3,0 a 3,8. Otros estuches incluidos por la invención serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, puesto que la talidomida, el irinotecán y otros fármacos terapéuticos y neoplásicos o radioterapias son bien conocidas y/o están comercialmente disponibles. Ciertas realizaciones de la invención, así como ciertas ventajas novedosas e inesperadas de la invención, se ilustran por los siguientes ejemplos.

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Ejemplo 1 Tratamiento de cáncer colorrectal

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Se llevó a cabo un estudio clínico piloto para investigar la seguridad y la eficacia de administrar talidomida (400 mg/día, administrados a la hora de acostarse) e irinotecán (325-350 mg/m2 cada 21 días) a pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Un análisis intermedio llevado a cabo después de la inscripción de los primeros 9 pacientes en este protocolo (2-8 ciclos de irinotecán) reveló una ausencia notable de efectos secundarios gastrointestinales asociados típicamente a irinotecán. Véase la Tabla 1. Todos los pacientes fueron capaces de completar el tratamiento de quimioterapia prescrito, sólo un paciente requirió una reducción del 50% de la dosis de irinotecán debido a astenia y sólo un paciente requirió una reducción de la dosis de talidomida por 75% debido a somnolencia. De los siete pacientes que se pudieron evaluar uno llegó a remisión total, dos consiguieron remisión parcial, uno presentó enfermedad estable y tres mejoraron.

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ES 2 258 084 T3 TABLA 1

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Perfil de Efectos Secundarios Observados para Tratamiento Asociado con Talidomida e Irinotecán en 9 Pacientes con Cáncer Colorrectal Metastásico Comparado con el Perfil Esperado de Efectos Secundarios de Monoterapia de Irinotecán

Síntoma

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Observado (N)

P

Grado 1-4

Grado 3-4

Grado 1-4

Grado 3-4

Náuseas

86,2

16,8

0

1