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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 264 052

51 Int. Cl.:

A61K 8/41 (2006.01) A61K 8/49 (2006.01) A61K 8/69 (2006.01) A61Q 7/00 (2006.01)

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 04004305 .1

86 Fecha de presentación : 26.08.1999

87 Número de publicación de la solicitud: 1426034

87 Fecha de publicación de la solicitud: 09.06.2004

54 Título: Tónico para estimular el crecimiento del cabello.

30 Prioridad: 01.10.1998 DE 198 45 202

73 Titular/es: Wella Aktiengesellschaft

Berliner Allee 65 64274 Darmstadt, DE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.12.2006

72 Inventor/es: Damm, Peter;

Noser, Friedrich; Schweickert, Rainer; Heinrich, Hans y Reinemund, Eva

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Gil Vega, Víctor

ES 2 264 052 T3

16.12.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 264 052 T3 DESCRIPCIÓN Tónico para estimular el crecimiento del cabello. 5

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La presente invención se refiere a la utilización de determinados compuestos cíclicos que estimulan el crecimiento del pelo y/o reducen su caída, y también a un procedimiento para reducir la caída del pelo y para estimular su crecimiento. El cuero cabelludo del ser humano alberga normalmente de 100.000 a 150.000 folículos pilosos o pelos. Los folículos pilosos, o raíces capilares o bulbos pilosos, son los órganos que generan el pelo. Los pelos largos y fuertes que constituyen el cabello se denominan pelos terminales. Los pelos muy finos y muy cortos que apenas sobresalen de la superficie de la piel y que se encuentran por ejemplo en los bordes del cabello o en la frente se denominan pelusa o pelos vellosos. El crecimiento del pelo no se produce de forma continua, sino de forma cíclica. Se distinguen tres fases de crecimiento: (1) anágeno, durante la cual el pelo crece; (2) catágeno, durante la cual el folículo piloso se prepara para la siguiente fase - el telógeno - y el pelo hasta ahora creciente se transforma en un pelo en reposo o pelo en forma de porra; (3) telógeno es la fase de reposo durante la cual cesa por completo el crecimiento del pelo. En respuesta a una señal actualmente no identificada, el folículo telógeno comienza a desarrollar una nueva actividad o comienza un nuevo anágeno durante el cual crece un pelo nuevo y el pelo en forma de porra existente se desprende. Este ciclo de crecimiento del pelo continúa invariable a lo largo de toda la vida, tanto en el caso de los pelos terminales largos y fuertes como en el caso de la pelusa o pelos vellosos muy cortos. Una condición previa para un crecimiento normal y sano del cabello es que se trate de un organismo en perfecto funcionamiento y con un abastecimiento óptimo con todas las sustancias nutritivas y auxiliares necesarias. Existen muchos factores que pueden influir negativamente en el crecimiento del cabello, a saber: una alimentación incorrecta, una alimentación deficiente, enfermedades graves, medicamentos, estrés psíquico y trastornos temporales del equilibrio hormonal en el organismo. Por regla general, la caída de pelo provocada por factores de este tipo es transitoria. La forma del pelo, o del pelo terminal o pelo velloso, o también de tipos de pelo que están entre el pelo terminal y el pelo velloso, que es generado por los folículos pilosos del cuero cabelludo a lo largo de la vida depende en gran medida de la disposición genética o de la predisposición hereditaria inherente a los folículos pilosos y también de las hormonas sexuales masculinas. En las personas con predisposición hereditaria a la alopecia masculina o androgénica, durante la pubertad los folículos pilosos terminales del cuero cabelludo comienzan a transformarse en folículos pilosos vellosos. El alcance del avance de este proceso de transformación puede variar mucho, creándose regiones del cuero cabelludo que están ocupadas parcial, principal o completamente por pelo velloso o que presentan una calvicie androgénica o calva de tipo masculino (calva masculina). La alopecia masculina es una forma irreversible de alopecia, a no ser que se encuentren productos que puedan ralentizar, detener o invertir la transformación de los folículos pilosos terminales en folículos pilosos vellosos o, en este último caso, que puedan transformar los folículos pilosos vellosos de nuevo en folículos pilosos terminales. En la literatura se han descrito, en repetidas ocasiones, sustancias que han de retardar o detener en cierta medida, o incluso invertir, la transformación de los folículos pilosos terminales en folículos pilosos vellosos, por ejemplo minoxidil, el inhibidor de la 5-alfa-reductasa Finasterid (Propecia). El minoxidil, un agente antihipertensivo, administrado por vía peroral estimula en la mayor parte de la piel del cuerpo una transformación muy pronunciada de folículos pilosos vellosos en folículos pilosos terminales. Sin embargo, el efecto correspondiente del minoxidil en el cuero cabelludo es muy débil y tiene una magnitud muy limitada desde un punto de vista cosmético, y esta situación prácticamente no cambia en caso de una administración de minoxidil epicutánea en el cuero cabelludo. El Finasterid administrado por vía peroral puede ralentizar, detener o invertir en cierta medida la transformación de folículos pilosos terminales en folículos pilosos vellosos, pero este efecto tampoco es satisfactorio en todos sus aspectos desde un punto de vista cosmético. Dado que más de la mitad de los hombres y cada vez más mujeres sufren alopecia, existe una fuerte demanda de productos que puedan ralentizar, interrumpir o incluso anular la alopecia, y principalmente la alopecia masculina, en todas sus manifestaciones. Sorprendentemente se ha comprobado que determinados compuestos heteroaromáticos de fórmulas (I) o (II), bien individualmente o combinados entre sí, administrados por vía epicutánea en el cuero cabelludo, pueden mejorar de forma decisiva un cuadro de alopecia masculina, produciéndose tanto una ralentización o detención de la transformación de folículos pilosos terminales en folículos pilosos vellosos como una inversión de la transformación de folículos pilosos terminales en folículos pilosos vellosos. Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en la utilización de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o sus sales fisiológicamente aceptables, para estimular el crecimiento del pelo y/o reducir su caída,

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donde los grupos A, B, Y, R7 y R8 tienen, independientemente entre sí, el siguiente significado: A y B representan, independientemente entre sí, un grupo CH o un átomo de nitrógeno, siendo como mínimo uno de los dos grupos A y B un grupo CH;

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Y

representa -O-, -(CH2 )n -, -NH-CH2 -, -CH2 -NH-, -N=N-, -CH=CH-, -CH2 -O-, -O-CH2 -, -N=CH-, -CH=N-, -(CH2 -CH2 -O)m - o -(O-CH2 -CH2 )m -, siendo m y n un número entero de 1 a 4;

R7

es OH, -OSO3 H, -O-alquilo(C1 -C4 ) o -OCOCH3 ;

R8

es un grupo alquilo(C1 -C6 ), un grupo hidroxialquilo(C1 -C6 ), un grupo hidroxialquenilo(C2 -C6 ), un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo ácido alquenoico(C2 -C6 ).

Son preferentes los compuestos de fórmula (I) en los que A es -CH- y B es -CH- o -N-; Y es -N=N-, -(CH2 )n -, -CH=CH-, -CH=N- o -N=CH- y R8 es un grupo alquilo(C1 -C6 ), un grupo hidroxialquilo(C1 -C6 ), un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo piridilo; siendo especialmente preferentes los compuestos de fórmula (II) en los que A y B son -CH-; Y es -N=N- y R8 es un grupo piridilo. También son preferentes los compuestos de fórmula (II) en los que A es -CH- y B es -CH- o -N-; Y es -N=N-, -(CH2 )n -, -CH=CH-, -CH=N- o -N=CH-; R7 es OH, -OSO3 H o -O-alquilo(C1 -C4 ) y R8 es un grupo alquilo(C1 C6 ), un grupo hidroxialquilo(C1 -C6 ), un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo piridilo; siendo especialmente preferentes los compuestos de fórmula (II) en los que A y B son -CH-; Y es igual a -N=N-; R7 es -OH (incluyendo los correspondientes N-óxidos tautómeros) y R8 es un grupo piridilo. En este contexto son especialmente preferentes los productos que contienen uno o más de los siguientes compuestos: 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridina o 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridin-1-óxido. Entre estos compuestos es especialmente destacable la 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridina. La utilización tiene lugar en forma de un producto cosmético que contiene como mínimo un compuesto de fórmulas (I) o (II) y que se puede presentar en cualquier forma adecuada para su aplicación sobre el pelo y el cuero cabelludo, en particular en forma de un preparado acuoso, alcohólico o acuoso-alcohólico, por ejemplo en forma de solución, gel, crema, emulsión o dispersión. También es posible extraer estos productos en forma de aerosol o espuma de un recipiente a presión, mezclados con los agentes propelentes habituales líquidos bajo presión, por ejemplo clorofluoroalquenos como CCl3 F, CCl2 F2 , C2 Cl3 F3 , CCl2 F2 , CHCl2 F y (CClF2 )2 , hidrocarburos volátiles como n-butano y n-propano, o también dimetil éter, dióxido de carbono, monóxido de dinitrógeno, nitrógeno, cloruro de metileno y 1,1,1-tricloroetano. Las formas de preparación del producto cosmético según la invención pueden ser principalmente aquellas que permanezcan durante más tiempo sobre el pelo y el cuero cabelludo, por ejemplo productos de marcado, geles que facilitan el peinado, pomadas para el cabello, productos de tratamiento del cabello, aceites y lociones capilares. En este contexto son especialmente preferentes las lociones capilares y los llamados “preparados retardados”, que suministran el principio activo uniformemente a lo largo de un período de tiempo prolongado, o la confección de los compuestos de fórmulas (I) y (II) en forma de liposomas. Preferentemente, la cantidad total de los compuestos de fórmulas (I) y/o (II) presente en el producto según la invención oscila entre aproximadamente el 0,001 y el 10 por ciento en peso, siendo especialmente preferente una cantidad entre un 0,05 y un 3 por ciento en peso. La composición del producto cosmético según la invención consiste en una mezcla de los compuestos de fórmulas (I) y/o (II) junto con los componentes habituales para este tipo de productos, por ejemplo sustancias de soporte y aditivos. En general, como sustancias de soporte entran en consideración aquellas que aumentan la resorción percutánea de los principios activos, que no influyen negativamente en los componentes de los principios activos y que al mismo 3

ES 2 264 052 T3 tiempo son inocuas para la piel humana. Estas sustancias de soporte son, por ejemplo, agua, alcoholes alifáticos inferiores como etanol, propanol e isopropanol y también mezclas de las mismas. Pero también son ventajosas las mezclas de los compuestos arriba mencionados con un 1 a un 30 por ciento en peso de 1,2-propanodiol. 5

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Como aditivos habituales para los productos cosméticos según la invención entran en consideración, por ejemplo, compuestos portadores o aceleradores de la penetración como alcohol bencílico, 2-benciloxietanol, α-hidroxicarboxilatos, vainillina, p-hidroxianisol, 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído, 2-fenoxietanol, salicil aldehído, 3,5-dihidroxibenzaldehído, 3,4-dihidroxibenzaldehído, 4-hidroxifenilacetamida, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzaldehído, m-cresol, monometil hidroquinona éter, o-fluorofenol, m-fluorofenol, p-fluorofenol, 2-(2’-hidroxifenoxi)etanol, 3,4metilendioxifenol, monometil resorcina éter, 3,4-dimetoxifenol, 3-trifluorometilfenol, monoacetato de resorcina, etilvainillina, 2-tiofenetanol, lactato de butilo y glicolato de butilo; espesantes como caolín, bentonita, ácidos grasos, alcoholes grasos superiores, almidón, ácido poliacrílico, derivados de celulosa, alginatos, vaselina o aceite de parafina; compuestos del tipo de sustancias o agentes tensioactivo aniónico, catiónico, anfótero, zwitteriónico o no iónico, por ejemplo sulfatos de alcoholes grasos, éter-sulfatos de alcoholes grasos, sulfonatos de alquilo, sulfatos de alquilbenceno, sales amónicas cuaternarias, alquilbetaínas y ésteres de ácidos grasos etoxilados; también opacificantes, por ejemplo polietilenglicol ésteres; estabilizadores de espuma, por ejemplo amidas grasas; sinérgicos de espuma; agentes secuestrantes; sustancias tampón; conservantes; solubilizantes; aceites perfumados; polímeros cosméticos naturales o sintéticos, por ejemplo derivados de celulosa, goma laca, pectinas, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, compuestos poliacrílicos como polímeros de ácido acrílico o metacrílico, polímeros básicos de ésteres de ácido acrílico o metacrílico con aminoalcoholes, poliacrilonitrilo y derivados de quitosano; acondicionadores del cabello; principios activos anticaspa; extractos vegetales y componentes de tratamiento del cabello, por ejemplo hidrolizados de proteína, derivados de lanolina, colesterina, ácido pantoténico o betaína. Evidentemente, los productos según la invención pueden contener adicionalmente otros principios activos conocidos que mantienen el crecimiento sano del pelo y/o que apoyan o estimulan el restablecimiento del crecimiento del pelo en caso de trastornos de tipo fisiológico y no fisiológico, por ejemplo minoxidil, óxido diazo, ciclosporina A, difenilhidantoína, acetazolamida, antiandrógenos de tipo esteroideo y no esteroideo como acetato de ciproterona, oxendolona, espironolactona, inhibidores de 5-alfa-reductasa, extractos seleccionados de origen natural, retinoides, estrógenos, vitaminas como biotina, oligoelementos, neuropéptidos, sustancias nutritivas particularmente de tipo esencial, citoquinas, neurotrofinas, antagonistas de receptores de neurotrofina, sustancias antimicrobianas, sustancias antiinflamatorias esteroideas y no esteroideas, antagonistas del calcio o facilitadores del canal de potasio (agonistas del canal de potasio). La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento del cabello para reducir la caída del pelo y para estimular su crecimiento caracterizado porque sobre el pelo y el cuero cabelludo se aplica una cantidad suficiente, por regla general entre aproximadamente 1 y 30 mililitros (preferentemente entre aproximadamente 2 y 15 mililitros) del producto según la invención anteriormente descrito, que contiene como mínimo un compuesto de fórmula (I) o (II), a continuación se masajea el cuero cabelludo (preferentemente entre aproximadamente 1 y 5 minutos) y el producto se deja sobre el pelo y el cuero cabelludo durante un período de tiempo mayor, preferentemente como mínimo 24 horas. Preferentemente, el tratamiento se lleva a cabo 1 ó 2 veces al día durante un período de 3 a 24 meses. Si es el caso, el intervalo entre aplicaciones puede aumentar.

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Los siguientes ejemplos explican más detalladamente el objeto de la invención sin limitar éste a los mismos. Ejemplos

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Ejemplo 1 Loción capilar

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1,0 g 1,0 g 3,0 g 0,3 g hasta 100,0 g

1-[N-(2’-nitro-4’-trifluorometilfenil)amino]-2,3-propanodiol 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridina 1,2-propanodiol Aceite perfumado Etanol (al 96 por ciento)

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Una vez al día (cada 24 horas) se aplican 15 mililitros de la loción capilar arriba indicada sobre el pelo y el cuero cabelludo y éste último se masajea durante 1 minuto. 65

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ES 2 264 052 T3 Ejemplo 2 Loción capilar 5

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2,0 g 1,0 g 0,1 g 0,3 g hasta 100,0 g

1-[N-(2’-nitro-4’-trifluorometilfenil)amino]-2,3-propanodiol 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridina Mentol Aceite perfumado Etanol (al 96 por ciento)

La loción capilar arriba indicada se aplica dos veces al día sobre el pelo y el cuero cabelludo y éste último se masajea durante 2 minutos. 15

Ejemplo 3 Loción capilar 20

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1,0 g 0,5 g 0,2 g 0,3 g 40,0 g hasta 100,0 g

1-[N-(2’-nitro-4’-trifluorometilfenil)amino]-2,3-propanodiol 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridina Aceite de ricino hidrogenado con 60 mol EO (Cremophor RH 60 de BASF AG/Ludwigshafen) Aceite perfumado Etanol (al 96 por ciento) Agua

La loción capilar arriba indicada (en cada caso 20 mililitros) se aplica una vez al día sobre el pelo y el cuero cabelludo y éste último se masajea durante 1 a 2 minutos. Ejemplo 4

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Loción capilar 1,0 g 1,0 g 3,0 g 0,3 g hasta 100,0 g

1-[N-(2’-nitro-4’-trifluorometilfenil)amino]-3-cloro-2-hidroxipropano 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridina 1,2-propanodiol Aceite perfumado Etanol (al 96 por ciento)

Una vez al día (cada 24 horas) se aplican 15 mililitros de la loción capilar arriba indicada sobre el pelo y el cuero cabelludo y éste último se masajea durante 1 minuto. Ejemplo 5

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Loción capilar 2,0 g 1,0 g 0,1 g 0,3 g hasta 100,0 g

1-[N-(2’-nitro-4’-trifluorometilfenil)amino]-2-hidroxi-2-trifluorometiletano 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridina Mentol Aceite perfumado Etanol (al 96 por ciento)

La loción capilar arriba indicada se aplica dos veces al día sobre el pelo y el cuero cabelludo y éste último se masajea durante 2 minutos.

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ES 2 264 052 T3 Ejemplo 6 Loción capilar 5

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0,7 g 0,9 g 0,2 g 0,3 g 50,0 g hasta 100,0 g

1-[N-(2’-nitro-4’-trifluorometilfenil)amino]-2,3-propanodiol 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridin-1-óxido Aceite de ricino hidrogenado con 60 mol EO (Cremophor RH 60 de BASF AG/Ludwigshafen) Aceite perfumado Etanol (al 96 por ciento) Agua

La loción capilar arriba indicada (en cada caso 20 mililitros) se aplica una vez al día sobre el pelo y el cuero cabelludo y éste último se masajea durante 1 a 2 minutos. Ejemplo 7

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Producto de tratamiento del cabello 0,30 g 0,01 g 0,20 g 0,30 g 0,50 g hasta 100,00 g

1-[N-(2’-nitro-4’-trifluorometilfenil)amino]-2,3-propanodiol 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridin-1-óxido Aceite de ricino hidrogenado con 60 mol EO (Cremophor RH 60 de BASF AG/Ludwigshafen) Aceite perfumado Alcohol cetílico Agua

El producto para el tratamiento del cabello arriba indicado (en cada caso 15 mililitros) se aplica una vez al día sobre el pelo y el cuero cabelludo y éste último se masajea durante 2 minutos. Después de un tiempo de actuación de aproximadamente 24 horas, el producto para el tratamiento del cabello se elimina por aclarado con agua templada. Ejemplo 8 Producto crecepelo en forma de emulsión

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0,4 g 0,1 g 30,0 g 5,0 g 0,2 g 10,0 g hasta 100,0 g

1-[N-(2’-nitro-4’-trifluorometilfenil)amino]-2,3-propanodiol 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridina Aceite de cacahuete parcialmente endurecido (oleum arachidis hydrogenatum) Alcohol cetilestearílico Aceite perfumado Propilenglicol Agua

El producto crecepelo arriba indicado (en cada caso 20 mililitros) se aplica una vez al día sobre el pelo y el cuero cabelludo y éste último se masajea durante 1 a 2 minutos. Después de un tiempo de actuación de aproximadamente 24 horas, el producto se elimina por aclarado con agua templada. Siempre que no se indique otra cosa, todos los datos sobre pesos representan porcentajes en peso.

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ES 2 264 052 T3 REIVINDICACIONES

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1. Utilización de uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II), o sus sales fisiológicamente compatibles, para estimular el crecimiento del pelo y/o reducir la caída del pelo androgénica,

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donde los grupos A, B, Y, R7 y R8 tienen, independientemente entre sí, el siguiente significado: A y B representan, independientemente entre sí, un grupo CH o un átomo de nitrógeno, siendo como mínimo uno de los dos grupos A y B un grupo CH;

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Y representa -O-, -(CH2 )n -, -NH-CH2 -, -CH2 -NH-, -N=N-, -CH=CH-, -CH2 -O-, -O-CH2 -, -N=CH-, -CH=N-, -(CH2 -CH2 -O)m - o -(O-CH2 -CH2 )m -, siendo m y n un número entero de 1 a 4; R7 es OH, -OSO3 H, -O-alquilo(C1 -C4 ) o -OCOCH3 ;

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R8 es un grupo alquilo(C1 -C6 ), un grupo hidroxialquilo(C1 -C6 ), un grupo hidroxialquenilo(C2 -C6 ), un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo ácido alquenoico(C2 -C6 ).

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2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre los compuestos de fórmula (I) en los que A es -CH- y B es -CH- o -N-; Y es -N=N-, -(CH2 )n -, -CH=CH-, -CH=No -N=CH- y R8 es un grupo alquilo(C1 -C6 ), un grupo hidroxialquilo(C1 -C6 ), un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo piridilo.

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3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula (II) se selecciona de entre los compuestos de fórmula (II) en los que A es -CH- y B es -CH- o -N-; Y es -N=N-, -(CH2 )n -, -CH=CH-, -CH=N- o -N=CH-; R7 es OH, -OSO3 H o -O-alquilo(C1 -C4 ) y R8 es un grupo alquilo(C1 -C6 ), un grupo hidroxialquilo(C1 -C6 ), un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo piridilo.

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4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se selecciona entre 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridina y 2,6-diamino-3-((piridin-3-il)azo)piridin-1-óxido, o combinaciones de estos compuestos. 5. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) es 2,6-diamino3-((piridin-3-il)azo)piridina.

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6. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la utilización tiene lugar en forma de un preparado retardado o de una loción capilar. 7. Procedimiento para reducir la caída del pelo y para estimular su crecimiento, caracterizado porque sobre el cuero cabelludo y el pelo se aplica una cantidad suficiente de un producto que contiene como mínimo un compuesto de fórmulas (I) y/o (II) según una de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, a continuación se masajea el cuero cabelludo y el producto se deja sobre el cuero cabelludo durante como mínimo 24 horas.

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