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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

A61K 47/02 (2006.01) A61K 8/25 (2006.01)

ESPAÑA

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11 Número de publicación: 2 267 893

51 Int. Cl.:

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 02010383 .4

86 Fecha de presentación : 08.05.2002

87 Número de publicación de la solicitud: 1264602

87 Fecha de publicación de la solicitud: 11.12.2002

54 Título: Formulación farmacéutica que contiene dióxido de silicio pirógeno con una alta densidad en estado

apisonado. 30 Prioridad: 30.05.2001 DE 101 26 163

73 Titular/es: Degussa GmbH

Bennigsenplatz 1 40474 Düsseldorf, DE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.03.2007

72 Inventor/es: Hasenzahl, Steffen;

Drechsler, Margarete y Hirschhäuser, Michael

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel

ES 2 267 893 T3

16.03.2007

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 267 893 T3 DESCRIPCIÓN Formulación farmacéutica que contiene dióxido de silicio pirógeno con una alta densidad en estado apisonado. 5

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Es objeto del invento la utilización de dióxido de silicio pirógeno como sustancia coadyuvante para la producción de cápsulas o tabletas, que está caracterizada porque el dióxido de silicio pirógeno tiene una densidad en estado apisonado de 100 a 200 g/l, así como una superficie específica comprendida entre 90 y 250 m2 /g. En el caso de un medicamento se puede diferenciar por regla general entre dos grupos de sustancias funcionalmente diferentes, a saber sustancias activas y sustancias coadyuvantes. Las sustancias activas son caracterizadas por su efecto farmacológico específico. Ellas constituyen el componente eficaz de un medicamento. Como tales, están acreditadas también cuantitativamente en el envase y en el folleto explicativo adjunto.

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Por el contrario, las sustancias coadyuvantes no tienen ningún efecto farmacológico. Se las necesita, con el fin de poder producir para la sustancia activa una forma de administración apropiada, a saber el medicamento. Por regla general, el medicamento contiene varias sustancias coadyuvantes con diferentes funciones. Por ejemplo, las sustancias coadyuvantes sirven como materiales de carga y relleno, agentes aglutinantes, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, agentes lubricantes o agentes de desmoldeo. En el caso del desarrollo de medicamentos estables, bien manipulables y eficaces a partir de una (o varias) sustancia(s) activa(s) y de sustancias coadyuvantes, se puede recurrir a un gran número de sustancias coadyuvantes.

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Frecuentemente, un dióxido de silicio pirógeno, altamente disperso, por ejemplo el Aerosil®, se emplea en formulaciones farmacéuticas y cosméticas. En formas sólidas de productos se puede utilizar como agente de regulación de la fluidez, de adsorción y de desecación, en formas líquidas y semilíquidas de productos como estabilizador de suspensiones, agente formador de estructura y de geles. Además, se puede emplear con el fin de aumentar la estabilidad mecánica y la velocidad de desintegración de las tabletas. Además, puede mejorar la distribución de las sustancias activas. Sin embargo, un dióxido de silicio pirógeno altamente disperso puede actuar también como sustancia activa, por ejemplo para el tratamiento de gastritis, enteritis o quemaduras de la piel (serie de publicaciones Pigmente nº 49, “AEROSIL in Pharmaceuticals and Cosmetics” [AEROSIL en productos farmacéuticos y cosméticos], Degussa AG). Resulta desventajoso, al trabajar con un dióxido de silicio altamente disperso, especialmente el desprendimiento de polvo fino, puesto que al producir productos farmacéuticos y cosméticos se deben cumplir elevadísimos requisitos de pureza. Una desventaja adicional es la pequeña densidad a granel (aparente) y en estado apisonado de un dióxido de silicio altamente disperso utilizado usualmente, con lo que se causa una considerable dedicación adicional de trabajo y tiempo al realizar la preparación de formulaciones farmacéuticas y cosméticas. Sería deseable además, en el caso de utilizarse un dióxido de silicio altamente disperso en formulaciones farmacéuticas y cosméticas, una mejorada capacidad de fluir de las mezclas preparadas con éste, con el fin de poder conseguir, por ejemplo al producir tabletas y cápsulas, una más alta exactitud de dosificación. De esta manera se podría conseguir, por una parte, una menor varianza de los pesos de tabletas y cápsulas, y, por otra parte, mejorar la rentabilidad de los procesos, que conducen a estas formas de administración. Es misión del presente invento poner a disposición formulaciones farmacéuticas, que eviten las desventajas del estado de la técnica.

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El problema planteado por esta misión se resuelve mediante el recurso de que se preparan y emplean formulaciones farmacéuticas y cosméticas, que contienen como sustancia coadyuvante un dióxido de silicio pirógeno, que tiene una densidad en estado apisonado de 100 a 200 g/l, determinada de acuerdo con la norma DIN 55943 así como una superficie específica comprendida entre 90 y 250 m2 /g. 55

Este resultado es sorprendente, puesto que no se hubiera podido partir del hecho de que las propiedades, tales como por ejemplo el desprendimiento de polvo fino, la capacidad de fluir o la estabilidad mecánica, de las formulaciones farmacéuticas, sean influidas por la densidad en estado apisonado del dióxido de silicio pirógeno. 60

Se encontró que, en el caso de trabajarse con el procedimiento conforme al invento, aparece solamente un pequeño desprendimiento de polvo fino, y que la capacidad de fluir de las formulaciones es manifiestamente más alta que en el caso de las formulaciones según el estado de la técnica. Junto a ello, se mejora la estabilidad mecánica de las tabletas y se aumenta el peso de las cápsulas.

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Se ha mostrado que es especialmente favorable escoger entre 100 y 200 g/l la densidad en estado apisonado del dióxido de silicio. Es especialmente preferido un dióxido de silicio altamente disperso con una densidad en estado apisonado de 120 g/l. 2

ES 2 267 893 T3 Además, es ventajoso escoger un dióxido de silicio pirógeno con una superficie según BET, determinada según la norma DIN 66131, de 50 a 400 m2 /g. Es especialmente ventajosa una superficie según BET de 90-250 m2 /g. 5

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El dióxido de silicio pirógeno se presenta de manera preferida en un 0,1 a 10% en peso en la formulación conforme al invento. Junto a esto, la formulación puede contener las usuales sustancias coadyuvantes empleadas en la farmacia y la cosmética, tales como por ejemplo materiales de carga y relleno tales como hidratos de carbono, alcoholes de azúcares, almidones y derivados de almidones; agentes aglutinantes, tales como por ejemplo gelatina, celulosa, derivados de poli(vinil-pirrolidona); agentes disgregantes, tales como por ejemplo carboximetil-celulosa, almidón de maíz y sodiocarboximetil-almidón, agentes de deslizamiento tales como por ejemplo talco o poli(etilenglicoles), agentes lubricantes y de desmoldeo, tales como por ejemplo estearato de magnesio o calcio o ácido esteárico. Procedimientos para la preparación de un dióxido de silicio pirógeno se encuentran por ejemplo en la Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry [Enciclopedia de Ullmann de la química industrial], volumen A23, páginas 635 y siguientes, 5ª edición, 1993. El documento de patente de los EE.UU 6.217.909 describe composiciones que contienen celulosa para la producción de tabletas con una compresibilidad mejorada. Las composiciones contienen también dióxido de silicio. Se mencionan varias marcas de dióxido de silicio pirógeno (Aerosil OX50, Cab-O-Sil S-17, Cab-O-Sil EH-5). Se prefiere un polvo de dióxido de silicio con una densidad a granel de 20-100 g/l y con una superficie específica de 50-500 m2 . Un dióxido de silicio pirógeno comprende asimismo óxidos y óxidos mixtos dopados, en los cuales el contenido de dióxido de silicio es por lo menos de 90%. Dióxidos de silicio pirógenos dopados se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento de solicitud de patente alemana DE-A 196.50.500, incorporándose el dopaje a través de un aerosol a partir de una solución o suspensión salina en una llama, tal como encuentra utilización para la preparación de óxidos pirógenos. Un óxido mixto con un contenido de dióxido de silicio mayor que 90% en peso, se puede obtener, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento DE-A199.19.635.

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El dióxido de silicio además, mediante un subsiguiente tratamiento con un reactivo modificador de superficies, puede adquirir una superficie parcial o totalmente hidrofugada. Procedimientos para realizar esto se encuentran por ejemplo en los documentos DE-A-11.63.784, DE-A-196.16.781, DE-A-197.57.210 ó DE-A-44.02.370. 35

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El dióxido de silicio pirógeno altamente disperso adquiere su densidad en estado apisonado, o bien directamente durante la preparación o en una etapa del proceso realizada subsiguientemente. Así, por ejemplo, en los documentos DE-A-32.38.427 y DE-A-37.41.846 se describen procedimientos de densificación para el dióxido de silicio pirógeno. Es especialmente ventajosa para la formulación conforme al invento la densificación, indicada en el documento DEA-37.41.846, mediante un filtro rotatorio en vacío, que está provisto de una cinta de prensado. Tales productos, que se venden por ejemplo bajo la denominación AEROSIL 200 VV, se distinguen por una estructura especialmente uniforme y homogénea. Para las formulaciones pueden encontrar utilización también mezclas de un dióxido de silicio pirógeno con un dióxido de silicio dopado que tiene una proporción de SiO2 de 90%, con óxidos mixtos que tienen una proporción de SiO2 de 90% o más, y/o con un dióxido de silicio hidrofugado. La formulación puede contener un dióxido de silicio pirógeno altamente disperso con una densidad en estado apisonado comprendida entre 80 y 250 g/l, en combinación con cualquier sustancia activa farmacéutica arbitraria. Sustancias activas farmacéuticas, mencionadas a modo de ejemplo, pueden ser: el inhibidor de α-proteinasa, abacavir, abciximab, acarbosa, ácido acetilsalicílico, aciclovir, adenosina, albuterol, aldesleucina, alendronato, alfuzosina, alosetrona, alprazolam, alteplase, ambroxol, amifostina, amiodarona, amisulprida, amlodipina, amoxicilina, anfetamina, amfotericina, ampicilina, amprenavir, anagrelida, anastrozol, ancrod, factor anti-hemofílico, aprotinina, atenolol, atorvastatina, atropina, azelastina, azitromicina, azuleno, barnidipina, beclometasona, benazepril, benserazida, beraprost, betametasona, betaxolol, bezafibrato, bicalutamida, bisabolol, bisoprolol, toxina botulínica, brimodinina, bromazepam, bromocriptina, budesodida, bupivacaina, bupropiona, buspirona, butorfanol, cabergolina, calcipotrieno, calcitonina, calcitriol, alcanfor, candesartén, cadesartan cilexetilo, captopril, carbamazepina, carbidopa, carboplatino, carvedilol, cefacloro, cefadroxil, cefaxitina, cefazolina, cefdinir, cefepim, cefixim, cefmetazol, cefoperazona, cefotiam, cefoxoprano, cefoxitina, cefpodoxima, cefprozil, ceftazidima, ceftibuteno, cetriaxona, cefuroxima, celecoxib, celiprolol, cefalexina, cerivastatina, cetirizina, cloranfenicol, cilastatina, cilazapril, cimeditina, ciprofibrato, ciprofloxacina, cisaprimida, cisplatino, citalopram, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clomipramina, clonazepam, clonidina, clopidogrel, clotrimazol, clozapina, cromolin, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproteron, dalteparina, deferoxamina, desogestrel, dextroamfetamina, diazepam, diclofenaco, didanosina, digitoxina, digoxina, dihidroergotamina, diltiazem, proteína diftérica, toxoides diftéricos, divalproex, dobutamina, docetaxel, dolasetrón, donepezil, dornasa-α, dorzolamida, doxazosina, doxifluridina, doxorrubicina, didrogesterona, ecabet, efavirenz, enalapril, enoxaparina, eperisona, epinastina, epirrubicina, eptifibatida, eritropoyetina-α, eritropoyetina-β, etanercept, etinilestradiol, etodolaco, etopósido, el factor-VIII, famciclovir, famotidina, faropenemo, felodipina, fenofibrato, fenoldopam, fentanil, fexofenadina, filgrastim, finasterida, flomoxef, fluconazol, fludarabina, flunisolida, flunitrazepam, fluoxetina, flutamida, fluticasona, fluvastatina, fluvoxamina, folitropina-α, folitropina-β, formoterol, fosinopril, furosemida, gabapentín, gadodiamida, 3

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ganciclovir, gatifloxacina, gencitabina, gestodeno, glatiramer, glibenclamida, glimepirida, glipizida, gliburida, goserelina, granisetrón, griseofulvina, el antígeno de la hepatitis B, ácido hialurónico, hycosin, hidroclorotiazida, hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxicloroquina, Hylan G-F 20, ibuprofeno, ifosfamida, imidapril, imiglucerasa, imipenemo, inmunoglobulina, indinavir, indometacina, infliximab, insulina, insulina humana, insulina Lispro, insulina aspart, interferón-β, interferón-α, yodo-125, iodixanol, iohexol, iomeprol, iopromida, ioversol, ioxoprolén, ipratropio, ipriflavona, irbesartán, irinotecán, isosorbida, isotretinoína, isradipina, itraconazol, cloroazepato de potasio, cloruro de potasio, ketorolaco, ketotifeno, la vacuna de tosferina, el factor de coagulación IX, lamivudina, lamotrigina, lansoprazol, latanoprost, leflunomida, lenogastrim, letrozol, leuprolida, levodopa, levofloxacina, levonorgestrel, levotiroxina, lidocaína, linezolida, lisinopril, lopamidol, loracarbef, loratadina, lorazepam, losartán, lovastatina, lisina - ácido acetilsalicílico, manidipina, mecobalamina, medroxiprogesterona, megestrol, meloxicam, menatetrenona, vacuna meningocóccica, menotropina, meropenemo, mesalamina, metaxalona, metformina, metilfenidato, metilprednisolona, metoprolol, midalozam, milrinona, minociclina, mirtazapina, misoprostol, mitoxantrona, moclobemida, modafinil, mometasona, montelukast, morniflumato, morfio, moxifloxacina, micofenolato, nabumetona, nadroparina, naproxeno, noratriptán, nefazodona, nelfinavir, nevirapina, niacina, nicardipina, nicergolina, nifedipina, nilutamida, nilvadipina, nimodipina, nitroglicerina, nizatidina, noretindrona, norfloxazina, octreótida, olanzapina, omeprazol, ondansetrón, orlistato, oseltamivir, estradiol, estrógenos, oxaliplatino, oxaprozina, ácido oxolínico, oxibutinina, paclitaxel, palivizumab, pamidronato, pancrelipasa, panipenemo, pantoprazol, paracetamol, paroxetina, pentoxifilina, pergolida, fenitoína, pioglitazona, piperacilina, piroxicam, pramipexol, pravastatina, prazosina, probucol, progesterona, propafenona, propofol, propoxifeno, prostaglandina, quetiapina, quinapril, rabeprazol, raloxifeno, ramipril, ranitidina, repaglinida, reserpina, ribavirina, riluzol, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastigmina, rizatriptán, rofecoxib, ropinirol, rosiglitazona, salmeterol, saquinavir, sargramostim, serrapeptasa, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafil, simvastatina, somatropina, sotalol, espironolactona, estavudina, sulbactam, sulfaetidol, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpirida, sumatriptán, tacrolimus, tamoxifeno, tamsulosina, tazobactam, teicoplanina, temocrapil, temozolomida, tenecteplase, tenoxicam, teprenona, terazosina, terbinafin, terbutalina, toxoide tetánico, tetrabenazina, tetrazapam, timol, tiagabina, tibolona, ticarcilina, ticlopidina, timolol, tirofibán, tizanidina, tobramicina, nicotinato de tocoferilo, tolterodina, topiramato, topotecán, torasemida, tramadol, trandolapril, trastuzumab, triamcinolona, triazolam, trimebutina, trimetoprima, troglitazona, tropisetrón, tulobuterol, unoprostona, urofolitropina, valaciclovir, ácido valproico, valsartán, vancomicina, venlafaxina, verapamil, verteporfina, vigabatrina, vinorelbina, vinpocetina, voglibosa, warfarina, zafirlukast, zaleplón, zanamivir, zidovudina, zolmitriptán, zolpidem, zopiclona y sus derivados. Como sustancias activas farmacéuticas han de entenderse sin embargo también otras sustancias tales como vitaminas, provitaminas, ácidos grasos esenciales, extractos de procedencia vegetal y animal, y aceites de procedencia vegetal y animal. Entre las composiciones farmacéuticas, en las que se puede emplear un dióxido de silicio pirógeno altamente disperso, se cuentan también formulaciones medicamentosas vegetales y formulaciones homeopáticas.

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En el caso de las formulaciones farmacéuticas puede tratarse también de las denominadas formas medicamentosas retardadas y de depósito con una liberación controlada de las sustancias activas. Además, las formulaciones farmacéuticas conformes al invento pueden ser también una parte de sistemas terapéuticos, tales como, por ejemplo, sistemas terapéuticos para la administración por vía local y sistemas terapéuticos transdérmicos. 40

De acuerdo con una ventajosa forma de realización, las formulaciones contienen como sustancia activa paracetamol, ácido acetilsalicílico o ibuprofeno. 45

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En el caso de las formulaciones puede tratarse de cualesquiera formas medicamentosas sólidas, semisólidas o líquidas, preferiblemente para administraciones por vía oral y/o tópica, p.ej. en suspensiones, emulsiones, aerosoles, pomadas, cremas, geles, pastas, supositorios, barras aplicadoras o lápices, polvos, polvos para espolvorear, granulados, tabletas, pastillas, grageas, tabletas con películas, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, materiales extrudidos, microcápsulas o microesférulas. Se prefieren especialmente formas medicamentosas sólidas, tales como p.ej. polvos, polvos para espolvorear, granulados, tabletas y cápsulas. Dentro del concepto de “composición farmacéutica” entran en el sentido del presente invento también productos precursores e intermedios para la producción de granulados, tabletas, cápsulas, suspensiones, zumos secos y gotas desecadas. Tales productos precursores e intermedios tienen tener también p.ej. la forma de un polvo, granulado o material extrudido. Se conocen métodos para la producción de formas medicamentosas sólidas, semisólidas y líquidas, y se describen en numerosas publicaciones y libros de texto de la tecnología farmacéutica, compárese por ejemplo la cita de K.H. Bauer, K.H. Frömming, C. Führer, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Libro de texto de la tecnología farmacéutica], 6ª edición, Wissenschaftliche Verlagsgesellschatf mbH Stuttgart 1999. Ejemplos

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Formulaciones: Las sustancias de partida en forma de polvo se pesan exactamente con una precisión de 0,01 g en el siguiente orden de sucesión, y se mezclan a mano en una botella de vidrio. Esta mezcla se tamiza a través de un tamiz con la anchura de mallas de 0,75 mm y se homogeneiza en una botella de vidrio con un mezclador Turbula durante cinco minutos. 65

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ES 2 267 893 T3 TABLA 1 Formulaciones (datos en % en peso) 5

Formulación 1

Formulación 2

83,3

-

-

83,3

Celulosa en polvo

13,3

10,4

Almidón de maíz

3,0

5,0

Estearato de magnesio

0,1

-

-

1,0

0,3

0,3

Paracetamol 10

15

Ácido acetilsalicílico

Ácido esteárico 20

Dióxido de silicio

Además, con las formulaciones de acuerdo con la Tabla 1 se comprimen tabletas y se rellenan cápsulas. 25

Cápsulas de gelatina dura

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Mediando utilización de un aparato llenador de cápsulas, unas cápsulas de gelatina dura con el tamaño 1, que tienen un peso en vacío de 71 - 78 mg, se rellenan con las formulaciones según la Tabla 1. Se producen en cada caso 60 tabletas y se determina el peso medio de las cápsulas. Los valores para la formulación 1 se encuentran en la Tabla 2 y los valores para la formulación 2 se encuentran en la Tabla 3.

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Tabletas Las formulaciones de acuerdo con la Tabla 1 se prensan con igual presión de prensado con una prensa de excéntrica para formar tabletas que tienen un peso de aproximadamente 600 mg. La dureza de las tabletas se determina, cada vez en 10 tabletas, mediante un aparato semiautomático para el ensayo de la dureza.

40

Los valores para la formulación 1 se encuentran en la Tabla 2 y los valores para la formulación 2 se encuentran en la Tabla 3. TABLA 2

45

Propiedades de la formulación 1

50

55

Densidad apisonada SiO2 [g/l]

Calificación de la fluidez*

Dureza de las tabletas [N]

Peso de las cápsulas [mg]

50

desde buena hasta satisfactoria

116

368

75

desde buena hasta satisfactoria

115

371

120

muy buena

138

392

150

muy buena

140

391

60

* La calificación de fluidez se determina de acuerdo con: la serie de publicaciones Pigmente, número 11 de Degussa, 6a edición 65

5

ES 2 267 893 T3 TABLA 3 Propiedades de la formulación 2 5

10

15

Densidad apisonada SiO2 [g/l]

Calificación de la fluidez*

Dureza de las tabletas [N]

Peso de las cápsulas [mg]

50

buena

86

367

75

buena

91

365

120

muy buena

130

380

150

muy buena

134

385

Las formulaciones muestran inequívocamente ventajas en el comportamiento de fluidez, la dureza de las tabletas y el peso de las cápsulas. 20

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50

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60

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ES 2 267 893 T3 REIVINDICACIONES

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1. Utilización de un dióxido de silicio pirógeno como sustancia coadyuvante para la producción de cápsulas o tabletas, caracterizada porque el dióxido de silicio pirógeno tiene una densidad en estado apisonado de 100 a 200 g/l así como una superficie específica comprendida entre 90 y 250 m2 /g. 2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de dióxido de silicio pirógeno en la cápsula o tableta está situada entre 0,1 y 10% en peso.

10

15

3. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el dióxido de silicio pirógeno es un óxido mixto con un contenido de dióxido de silicio de 90% en peso o más, o un óxido dopado con un contenido de dióxido de silicio de 90% en peso o más. 4. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las cápsulas o tabletas contienen paracetamol, ácido acetilsalicílico o ibuprofeno.

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