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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 236 305

51 Int. Cl. : A61K 33/00

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A61P 9/02 A61P 25/04 A61P 25/20

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 01972033 .3

86 Fecha de presentación: 10.09.2001

87 Número de publicación de la solicitud: 1318820

87 Fecha de publicación de la solicitud: 18.06.2003

54 Título: Medicamento que contiene xenón en unas concentraciones inferiores a las anestésicas para su utili

zación como agente cardiovascular. 30 Prioridad: 14.09.2000 DE 100 45 845

73 Titular/es: Air Liquide Deutschland GmbH

Hans-Günther-Sohl-Strasse 5 40235 Düsseldorf, DE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.07.2005

72 Inventor/es: Horn, Nicola;

Neu, Peter; Thoma, Klemens; Schucht, Fridtjof; Pilger, Carsten; Baumert, Jan-Hinrich; Hecker, Klaus; Reyle-Hahn, Matthias; Rossaint, Rolf y Coppin, Arnold

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel

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16.07.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN Medicamento que contiene xenón en unas concentraciones inferiores a las anestésicas para su utilización como agente cardiovascular. El invento se refiere a un agente cardiovascular. El xenón se utiliza como agente de anestesia por inhalación. Los efectos narcóticos del xenón son conocidos desde los años 40 del siglo pasado. Una mezcla de aproximadamente 80% de xenón y 20% de oxígeno es considerada como un gas de anestesia casi ideal, que tiene numerosas ventajas en comparación con los gases de anestesia utilizados predominantemente hoy en día. Una recopilación acerca de las propiedades anestésicas y farmacológicas del xenón se encuentra en la cita de F. Giunta y colaboradores, “Xenon: a review of its anaesthetic and pharmacological properties” [Xenón: una recopilación de sus propiedades anestésicas y farmacológicas], Applied Cardiopulmonary Pathophysiology [Patofisiología cardiopulmonar aplicada] 00: 1-9, 1996. Los agentes circulatorios son por lo general fármacos, que ensanchan o estrechan los vasos circulatorios. Unas catecolaminas, tales como dopamina, se emplean para el aumento de la presión sanguínea arterial. Los habituales agentes de anestesia por inhalación, con excepción de xenón, tienen un efecto reductor de la presión sanguínea más o menos pronunciado. Hasta ahora, en el caso del xenón se parte del supuesto de que el xenón no influye sobre la presión sanguínea (compárese la cita de Giunta y colaboradores, mencionada anteriormente). Webster y colaboradores (“Xenon increases arterial pressure in anaesthesized rats” [El xenón aumenta la presión arterial en ratas anestesiadas], British Journal of Anaesthesia [Revista Británica de Anestesia], tomo 83, N1 1, Julio de 1999, páginas 181P-182P) informan acerca de un aumento de la presión arterial en ratas previamente anestesiadas con isofluorano. Los conocidos agentes cardiocirculatorios o agentes que influyen sobre la presión sanguínea son metabolizados en el cuerpo del paciente y muestran unos efectos colaterales más o menos pronunciados. El invento se basa en la misión de poner a disposición un agente cardiocirculatorio, que presente menos efectos colaterales. Es objeto del invento la utilización de xenón, o de mezclas gaseosas que contienen xenón, para la preparación de un medicamento con las características descritas en la reivindicación 1. El medicamento está preferiblemente en forma gaseosa y se administra preferiblemente por inhalación pasando por los pulmones. El medicamento es por lo tanto preferiblemente un medicamento para inhalación. El medicamento sirve preferiblemente como agente cardiocirculatorio, p.ej. como agente destinado a la estabilización de la circulación, en particular como agente para el aumento de la presión sanguínea, ventajosamente para una terapia antihipotensora. El medicamento pasa a emplearse por regla general como una mezcla gaseosa mantenedora de la respiración, que contiene xenón y oxígeno. El medicamento puesto a disposición o el que se ha preparado directamente al realizar la aplicación, en particular en inmediata proximidad con respecto del paciente, es por ejemplo una mezcla gaseosa que con2

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tiene de 5 a 70% en volumen de xenón (p.ej. el resto es oxígeno). Unas cantidades de xenón inferiores a las anestésicas son aquellas cantidades o concentraciones de xenón, que no son suficientes para una anestesia. Éstas son por lo general unas cantidades hasta de 70% en volumen de xenón, situadas de un modo preferido en el intervalo de 5 a 65% en volumen, de un modo especialmente preferido en el intervalo de 25 a 65% en volumen, en particular en el intervalo de 35 a 60% en volumen. Correspondientemente, el xenón puro es añadido dosificadamente en las mencionadas concentraciones al gas para respiración del paciente. Esto quiere decir que el gas para respiración aportado al paciente contiene por ejemplo de 35 a 60% en volumen o de 35 a 55% en volumen de xenón. En casos especiales, puede ser ventajosa una adición dosificada de xenón al gas para respiración con una baja concentración, por ejemplo de 5 a 25% en volumen de xenón en el gas para respiración. Las mezclas gaseosas pueden contener, junto a xenón, uno o varios gases o sustancias que están en forma gaseosa a la temperatura corporal y a la presión normal. Mezclas gaseosas utilizables son, por ejemplo, mezclas gaseosas de xenón y oxígeno o mezclas gaseosas de xenón y uno o varios gases inertes, tales como nitrógeno o un gas noble (p.ej. helio, neón, argón, criptón) o mezclas gaseosas de xenón, oxígeno y un gas inerte. La adición de un gas al xenón puede ser muy ventajosa, cuando se debe aportar al cuerpo poca cantidad de xenón. Siguen ejemplos de gases, o de mezclas gaseosas, que se emplean,: 1.) 5% en volumen de xenón / 95% en volumen de oxígeno; 2.) 70% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno; 3.) 65% en volumen de xenón / 30% en volumen oxígeno / 5% en volumen de nitrógeno; 4.) 65% en volumen de xenón / 35% en volumen de oxígeno; 5.) 60% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 10% en volumen de nitrógeno; 6.) 60% en volumen de xenón / 35% en volumen de oxígeno / 5% en volumen de nitrógeno; 7.) 60% en volumen de xenón / 40% en volumen de oxígeno; 8.) 55% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / 20% en volumen de nitrógeno; 9.) 55% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 15% en volumen de nitrógeno; 10.) 55% en volumen de xenón / 35% en volumen de oxígeno / 10% en volumen de nitrógeno; 11.) 55% en volumen de xenón / 40% en volumen de oxígeno / 5% en volumen de nitrógeno; 12.) 55% en volumen de xenón / 45% en volumen de oxígeno; 13.) 50% en volumen de xenón / 50% en volumen de oxígeno; 14.) 50% en volumen de xenón / 45% en volumen de oxígeno / 5% en volumen de nitrógeno; 15.) 50% en volumen de xenón / 40% en volumen de oxígeno / 10% en volumen de nitrógeno; 16.) 50% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 20% en volumen de nitrógeno; 17.) 50% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / 25% en volumen de nitrógeno; 18.) 45% en volumen de xenón / 55% en volumen de oxígeno; 19.) 45% en volumen de xenón / 50% en volumen de oxígeno / 5% en volumen de nitrógeno; 20.) 45% en volumen de xenón / 45% en volumen de oxígeno / 10% en volumen de nitrógeno; 21.) 45% en volumen de xenón / 40% en volumen de oxígeno / 15% en volumen de nitrógeno; 22.) 45% en volumen de xenón / 35% en volumen de oxígeno / 20% en volumen de nitrógeno; 23.) 45% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 25% en volumen de nitrógeno; 24.) 45% en volumen

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de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 25% en volumen de nitrógeno; 25.) 40% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 30% en volumen de nitrógeno; 26.) 40% en volumen de xenón / 50% en volumen de oxígeno / 10% en volumen de nitrógeno; 27.) 35% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / 40% en volumen de nitrógeno; 28.) 35% en volumen de xenón / 65% en volumen de oxígeno; 29.) 30% en volumen de xenón / 70% en volumen de oxígeno; 30.) 30% en volumen de xenón / 50% en volumen de oxígeno / 20% en volumen de nitrógeno; 31.) 30% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 40% en volumen de nitrógeno; 32.) 20% en volumen de xenón / 80% en volumen de oxígeno; 33.) 20% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 50% en volumen de nitrógeno; 34.) 15% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 55% en volumen de nitrógeno; 35.) 15% en volumen de xenón / 50% en volumen de oxígeno / 35% en volumen de nitrógeno; 36.) 10% en volumen de xenón / 90% en volumen de oxígeno; 37.) 10% en volumen de xenón / 50% en volumen de oxígeno / 40% en volumen de nitrógeno; 38.) 10% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 60% en volumen de nitrógeno; 39.) 10% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / 65% en volumen de nitrógeno; 40.) 5% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno; 70% en volumen de nitrógeno; 41.) 5% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 65% en volumen de nitrógeno; 42.) 5% en volumen de xenón / 50% en volumen de oxígeno / 45% en volumen de nitrógeno; 43.) 5% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / 65% en volumen de nitrógeno. El xenón, o una mezcla gaseosa que contiene xenón, sirve preferiblemente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de inestabilidades en el corazón y la circulación, para la preparación de un medicamento en forma gaseosa destinado al tratamiento de enfermedades del corazón y/o de la circulación, para la preparación de un medicamento en forma gaseosa destinado al tratamiento de inestabilidades del corazón y la circulación de pacientes en riesgo, o para la preparación de un medicamento en forma gaseosa destinado al tratamiento de inestabilidades del corazón y la circulación en el caso de operaciones de la glándula tiroides, trasplantes de hígado, en la ginecología, en la ortopedia, en la cirugía plástica o en la oncología, o para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del choque o de estados a modo de choque, comprendiendo el medicamento un gas que contiene de 5 a 70% en volumen de en forma gaseosa. Además, el medicamento se emplea para el tratamiento de estados circulatorios hipotónicos, causados por una insuficiencia cardiaca, una hipotonía, una hipovolemia o una hipotonía debida a un anestésico (p.ej. de una disminución de la presión sanguínea en el caso de una anestesia con gas hilarante o con un anestésico volátil). El medicamento se emplea pre-operatoriamente, intra-operatoriamente o post- operatoriamente. De modo especialmente ventajoso, el medicamento se emplea en la medicina intensiva, en donde p.ej. se deben administrar durante un prolongado período de tiempo un agente circulatorio, un analgésico y/o un sedante, por ejemplo en el caso de la respiración artificial a largo plazo y en el caso de politraumas.

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Aquí, el medicamento tiene la ventaja especial de no tener efectos colaterales de ningún tipo, de acuerdo con el actual estado de los conocimientos. En el cuerpo, en el caso de la utilización de xenón, o de gases que contienen xenón, como un medicamento, no se forma ningún metabolito en el cuerpo y no tiene lugar en el cuerpo ningún enriquecimiento del medicamento. Medicamentos usuales tales como usuales agentes circulatorios, analgésicos o sedantes se pueden administrar como máximo solamente durante unos pocos días, a causa de los efectos colaterales que aparecen, y luego se deben dejar de tomar. Los efectos analgésicos, sedantes y estabilizadores de la circulación, combinados, del medicamento no se conocen en esta forma en el caso de otros medicamentos. El xenón como medicamento para inhalación, en particular para la estabilización del paciente (agente para la circulación, en particular para la circulación y la analgesia o para la circulación, la analgesia y la sedación) en el caso de la respiración artificial, en particular de la respiración artificial a largo plazo, se emplea por regla general como una mezcla de xenón, oxígeno y eventualmente uno o varios gases adicionales (p.ej. nitrógeno). El xenón se administra en tal caso por regla general en unas concentraciones inferiores a las anestésicas en un gas respirable (gas para respiración). En particular en el caso de la respiración artificial a largo plazo, es ventajosa la administración de gases respirables con un contenido de 5 a 45% en volumen de xenón, de modo preferido de 5 a 40% en volumen de xenón. En el caso de la respiración artificial a largo plazo, el gas respirable tiene por ejemplo un contenido de 20 a 30% en volumen de oxígeno, pudiendo ser aumentado el contenido de oxígeno, en caso necesario, provisionalmente p.ej. a 30 hasta 95% en volumen de oxígeno. El gas restante en el gas respirable consta por regla general de nitrógeno o de otro gas inerte. Las mezclas gaseosas que contienen xenón para la respiración artificial constan por ejemplo de 5% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 10% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 15% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 20% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 25% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 30% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 35% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 40% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 45% en volumen de xenón / 30% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 5% en volumen de xenón / 21% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 10% en volumen de xenón / 21% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 15% en volumen de xenón / 21% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 20% en volumen de xenón / 21% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 25% en volumen de xenón / 21% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 30% en volumen de xenón / 21% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 35% en volumen de xenón / 21% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 40% en volumen de xenón / 21% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 45% en volumen de xenón / 21% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 5% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 10% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno 3

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/ el resto nitrógeno, 15% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 20% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 25% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 30% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 35% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno, 40% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno o 45% en volumen de xenón / 25% en volumen de oxígeno / el resto nitrógeno. El contenido de xenón en el gas respirable se puede hacer variar también ventajosamente durante la respiración artificial. Esto se realiza de una manera especialmente ventajosa con un aparato dosificador de gas, controlado, tal como se describe p.ej. en el documento de solicitud de patente internacional WO 98/31282, y al cual se hace referencia por la presente. Por ejemplo, mediante una señal de un sensor de la presión sanguínea colocado junto al paciente se puede controlar el aparato dosificador de gas. La cantidad de xenón en el gas respirable se puede dosificar de este modo en dependencia de la presión sanguínea del paciente. Las mezclas gaseosas respirables, que contienen xenón, se emplean de una manera especialmente ventajosa en la medicina intensiva. El gas con xenón empleado tiene por regla gene-

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ral la composición natural de isótopos. La composición de isótopos del xenón puede ser diferente de la composición natural de isótopos. El gas con xenón se emplea preferiblemente en una alta pureza, tal como es usual para gases medicinales. El xenón en forma gaseosa (xenón puro) se pone a disposición por lo general como un gas comprimido en recipientes para gas a presión tales como botellas para gas a presión o botes a presión. También las mezclas gaseosas que contienen xenón se pueden poner a disposición en recipientes para gases a presión. El medicamento en forma gaseosa se puede poner a disposición también en un recipiente como un gas licuado o una mezcla gaseosa licuada, o se puede poner a disposición en forma solidificada por frío. El medicamento se administra por regla general con un aparato para respiración artificial provisto de una unidad dosificadora de gas o de un aparato para anestesia. El medicamento se prepara ventajosamente de un modo directo para la aplicación a partir de los gases puros, por ejemplo por mezclamiento conjunto de xenón, oxígeno y eventualmente un gas inerte (p.ej. con ayuda de un aparato para anestesia) en inmediata proximidad con respecto del paciente. El medicamento se administra al paciente por regla general como un gas húmedo o un gas saturado con vapor de agua.

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REIVINDICACIONES 1. Utilización de xenón o de mezclas gaseosas que contienen xenón para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de inestabilidades cardio-circulatorias en un ser humano, destinado al tratamiento de estados circulatorios hipotónicos en un ser humano, destinado a la estabilización de un paciente humano, destinado al tratamiento de un choque o de estados a modo de choque, o para la preparación de un medicamento en forma gaseosa destinado al tratamiento de enfermedades del corazón y/o de la circu-

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lación de un ser humano, comprendiendo el medicamento un gas, que contiene de 5 a 70% en volumen, de 5 a 65% en volumen, de 25 a 65% en volumen, de 35 a 60% en volumen o de 5 a 25% en volumen de xenón en forma gaseosa. 2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los estados circulatorios hipotónicos son causados por insuficiencia cardiaca, hipotonía, hipovolemia o hipotonía debida a anestésicos. 3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el medicamento contiene helio, neón, argón o criptón.

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