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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 47/40

11 N´ umero de publicaci´on:

2 190 075

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˜ ESPANA

A61K 47/48 A61K 9/28

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 98918648.1 kFecha de presentaci´on: 20.04.1998 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 980 262 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 23.02.2000

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Formulaciones farmac´ euticas s´ olidas que contienen una mezcla f´ısica de sulfoalquil-´ eter-

ciclodextrina y un agente terap´ eutico.

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73 Titular/es: Cydex Inc.

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72 Inventor/es: Stella, Valentino;

30 Prioridad: 05.05.1997 US 851006

Suite 470, 12980 Metcalf Avenue Overland Park, KS 66213, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.07.2003

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 190 075 T3

16.07.2003

Aviso:

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MacGinity, James y Rajewski, Roger, A.

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74 Agente: D´ıez de Rivera y Elzaburu, Ignacio

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 190 075 T3 DESCRIPCION Formulaciones farmac´euticas s´olidas que contienen una mezcla f´ısica de sulfoalquil-´eter-ciclodextrina y un agente terap´eutico. 5

Esta invenci´on se refiere a formulaciones farmac´euticas s´olidas basadas en ciclodextrina. M´as espec´ıficamente, se refiere a formulaciones basadas en sulfoalquil-´eter-ciclodextrina (SAE-CD) en las que una parte mayoritaria del agente terap´eutico no est´a complejada con el derivado SAE-CD.

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Fundamento de la invenci´ on

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El documento US-A-5.134.127 (o “patente 127”) se refiere a derivados de sulfoalquil-´eter-ciclodextrina (SAE-CD). Los derivados de SAE-CD han sido propuestos para ser usados como agentes solubilizantes para f´ armacos escasamente solubles en agua o insolubles en agua en varias formas de dosificaci´ on farmac´eutica.

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Los complejos de ciclodextrina/f´armaco se forman t´ıpicamente antes de su uso en formulaciones farmac´euticas. La patente 127 se refiere a composiciones y formulaciones que contienen un f´ armaco complejado con un derivado de SAE-CD para formar complejos de clatrato/f´ armaco o complejos de inclusi´on de los mismos. Las formulaciones farmac´euticas contempladas en el presente texto se refieren a aquellas formulaciones que incluyen el complejo de clatrato y un veh´ıculo aceptable farmac´euticamente. Los complejos de SAE-CD/clatrato de f´ armaco se preparan separadamente antes de ponerlos en una formulaci´ on farmac´eutica deseada. Los procedimientos para preparar tales formulaciones incluyen etapas que requieren mucho seguimiento y control del proceso, y como tales pueden complicar el proceso de formulaci´ on. En la industria farmac´eutica, los procesos simplificados se prefieren sobre los complicados y, en relaci´on con las composiciones que contienen ciclodextrina y, espec´ıficamente, que contienen SAE-CD, sigue existiendo la necesidad de composiciones y procesos simplificados para su preparaci´on. Se han hecho esfuerzos para formular ciclodextrinas junto con f´ armacos escasamente solubles en agua como mezclas f´ısicas y como complejos de inclusi´ on. Muranushi et al. (1988) compararon los perfiles de disoluci´on para benexato puro, mezcla f´ısica de benexato/ciclodextrina y complejo de benexatociclodextrina. Se˜ nalaron el incremento significativo de la solubilidad del benexato cuando se prepara en la mezcla complejada frente a la mezcla f´ısica o las formas puras. Resultados similares fueron se˜ nalados por J. J. Torres-Labandeira et al. (1994), en los que se encontr´ o que la biodisponibilidad del complejo de glibornurida-β-ciclodextrina era de dos a tres veces mejor que la de la mezcla f´ısica de glibornurida/β-ciclodextrina. D. Peri et al. (1994) se˜ nalaron tambi´en que el complejo de f´ armaco-β-ciclodextrina mostraba una mejor disoluci´ on sobre la mezcla f´ısica del f´armaco libre para tolnafato. Cuando se ensayaron naproxeno y β-ciclodextrina, se encontr´ o que el correspondiente complejo de inclusi´on ten´ıa de seis a nueve veces de aumento de la solubilidad a los cinco minutos, sobre la de la mezcla f´ısica (Otero-Espinar et al., 1991). M´ as evidencia de que el complejo de inclusi´on de f´ armaco-β-ciclodextrina posee un perfil de disoluci´ on significativamente mejor que la correspondiente mezcla f´ısica, fue se˜ nalada por Lin et al. (1998) cuando se ensayaron complejos de β-ciclodextrina y mezclas f´ısicas de acetaminofeno, indometacina, piroxicam y warfarina. Esclusa-Diaz et al. (1996) se˜ nalaron tambi´en que el complejo de cetoconazol-β-ciclodextrina ten´ıa una solubilidad significativamente mejor que la correspondiente mezcla f´ısica. El documento US-A-4.946.686, de McClelland et al., describe, pero no ejemplifica, otra aplicaci´ on de mezclas f´ısicas de f´armaco/ciclodextrina. Esta composici´on estaba dise˜ nada solamente para la liberaci´ on controlada de f´ armaco, en el que las unidades de modulaci´ on de la solubilidad estaban presentes como part´ıculas de liberaci´on lenta dispersadas en una mezcla de excipientes de f´armacos. Todos los componentes estaban entonces rodeados por una pared microporosa insoluble en agua. As´ı, la t´ecnica ense˜ na generalmente que un complejo de f´armaco-ciclodextrina tendr´a una solubilidad, un perfil de solubilidad y una biodisponibilidad significativamente mejores que su correspondiente mezcla f´ısica. Sigue existiendo en la t´ecnica farmac´eutica la necesidad de una formulaci´on farmac´eutica que contenga una mezcla f´ısica de f´armaco/ciclodextrina que posea un perfil de disoluci´on, una biodisponibilidad y una solubilidad aproximada a la caracter´ıstica del correspondiente complejo de f´armaco-ciclodextrina.

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ES 2 190 075 T3 Sumario de la invenci´ on

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La presente invenci´on se refiere a una formulaci´ on farmac´eutica s´olida basada en ciclodextrina, que comprende un veh´ıculo aceptable farmac´euticamente y una mezcla f´ısica de un derivado de sulfoalquil´eter ciclodextrina y una cantidad terap´euticamente efectiva de un agente terap´eutico, en la que una parte mayoritaria del agente terap´eutico no est´a complejada con el derivado de sulfoalquil-´eter ciclodextrina. Las realizaciones preferidas se hacen evidentes a partir de las reivindicaciones anexas. Como se usan el presente texto, los t´erminos “un” o “uno” se toman con el significado de “uno o m´as”, a menos que se especifique otra cosa. Le presente invenci´on procura superar los inconvenientes inherentes en formulaciones farmac´euticas s´olidas conocidas que contienen una mezcla f´ısica de agente terap´eutico/ciclodextrina. La invenci´on considera composiciones y formulaciones farmac´euticas s´olidas simplificadas que contienen sulfoalquil-´eterciclodextrina y m´etodos para su preparaci´ on para el suministro de agentes terap´euticos. Las presentes formulaciones farmac´euticas se preparan ventajosamente por procedimientos simplificados que no requieren la preformaci´ on de complejos de SAE-CD con los agentes terap´euticos antes de la preparaci´on de las formulaciones. Las formulaciones comprenden un recubrimiento de pel´ıcula que rodea un n´ ucleo s´olido que comprende una mezcla f´ısica de agente terap´eutico/sulfoalquil-´eter-ciclodextrina que, cuando est´a expuesto al agua o a los fluidos corporales, forma un complejo de agente terap´eutico-sulfoalquil-´eterciclodextrina. La formulaci´on farmac´eutica que contiene mezcla f´ısica de agente terap´eutico/sulfoalquil´eter-ciclodextrina poseer´a una solubilidad, un perfil de disoluci´ on y/o una biodisponibilidad que se aproxima a la del correspondiente complejo de inclusi´on. En consecuencia, en otro aspecto, la presente invenci´ on proporciona una formulaci´ on farmac´eutica s´olida que comprende un recubrimiento de pel´ıcula y un n´ ucleo s´olido, en donde el recubrimiento de pel´ıcula comprende un agente formador de pel´ıcula y un agente formador de poros, y el n´ ucleo s´olido comprende un veh´ıculo aceptable farmac´euticamente y mezcla f´ısica de una cantidad terap´euticamente efectiva de un agente terap´eutico y una sulfoalquil-´eter-ciclodextrina (SAE-CD), en donde una porci´ on mayoritaria del agente terap´eutico no est´a complejada con el SAE-CD. Las formulaciones de la presente invenci´ on son composiciones simples preparadas mediante un procedimiento simplificado. La presente invenci´on permite tambi´en la preparaci´ on de una amplia gama de formas de dosificaci´ on que tienen caracter´ısticas u ´ nicas.

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En una realizaci´ on, la sulfoalquil-´eter-ciclodextrina es un compuesto de f´ormula (I):

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en la que: n es 4, 5 ´o 6; 60

R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 y R9 son cada uno de ellos, independientemente, -O- ´o un grupo O-(alquileno C2-C6)-SO3 -, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -O-(alquileno C2-C6)-SO3 -, preferentemente un grupo -O-(CH2 )m -SO3 -, en el que m es 4, (p. ej. 3

ES 2 190 075 T3 -CH2 CH2 CH2 SO3 - ´o -OCH2 CH2 CH2 CH2 SO3 -); y

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on aceptable S1 , S2 , S3 , S4 , S5 , S6 , S7 , S8 y S9 son cada uno de ellos, independientemente, un cati´ farmac´euticamente que incluye, por ejemplo, H+ , metales alcalinos (p. ej. Li+ , Na+ , K+ ), metales alcalinot´erreos (p. ej. Ca+2 , Mg+2 ), iones amonio y cationes amina tales como los cationes de alquilaminas(C1-C6), piperidina, pirazina, alcanol(C1-C6)amina y cicloalcanol(C4-C8)amina, en donde una porci´ on mayoritaria del agente terap´eutico no est´a complejada con el derivado de sulfoalquil-´eterciclodextrina. El recubrimiento de pel´ıcula sirve para controlar la liberaci´ on del agente terap´eutico y la sulfoalquil´eter-ciclodextrina (SAE-CD) desde el n´ ucleo s´olido. El agente formador de pel´ıcula es el componente principal del recubrimiento de pel´ıcula y generalmente sirve para retardar la liberaci´ on de agente terap´eutic y/o SAE-CD. Se contempla una amplia variedad de agentes formadores de pel´ıcula. Los agentes formadores de poros sirven para aumentar la permeabilidad del recubrimiento de pel´ıcula mediante la formaci´ on de poros, o bien proporcionando regiones de mayor permeabilidad del agua en la pel´ıcula formada por el agente formador de pel´ıcula.

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Las formulaciones farmac´euticas descritas por la invenci´ on pueden incluir adem´ as uno o m´ as coadyuvantes y/o ingredientes activos adicionales que pueden elegirse entre los que son conocidos en la t´ecnica, incluyendo sabores, diluyentes, colorantes, aglutinantes, cargas, agentes tensioactivos, agentes desintegrantes, bioadhesivos, mejoradores de la penetraci´ on, estabilizantes inhibidores de proteasa y veh´ıculos de compactaci´on.

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En otro aspecto m´ as, la presente invenci´ on es un procedimiento simplificado para la preparaci´on de formulaciones farmac´euticas s´olidas que contienen derivado de sulfoalquil-´eter-ciclodextrina. As´ı pues, la invenci´on proporciona un procedimiento para la preparaci´ on de una forma de dosificaci´ on farmac´eutica s´olida que contiene SAE-CD, que comprende las etapas de:

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formar un n´ ucleo s´olido que comprende una mezcla f´ısica de un derivado de sulfoalquil-´eterciclodextrina de f´ ormula (I), un veh´ıculo farmac´eutico y una cantidad efectiva de un agente terap´eutico, del que una parte mayoritaria no est´ a complejada con el derivado de sulfoalquil-´eter-ciclodextrina; y

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recubrir dicho n´ ucleo s´olido con un recubrimiento de pel´ıcula que comprende un agente formador de pel´ıcula y un agente formador de poros, para proporcionar una forma de dosificaci´ on s´olida aceptable farmac´euticamente. El procedimiento de la presente invenci´on no requiere la formaci´ on de un complejo de sulfoalquil´eter-ciclodextrina/agente terap´eutico. As´ı, una porci´ on mayoritaria del agente terap´eutico quedar´ a sin complejar en la forma de dosificaci´ on final.

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Otro aspecto m´ as de la invenci´ on es un m´etodo para modificar la biodisponibilidad y/o la velocidad de bioabsorci´ on de agentes terap´euticos. As´ı, en una realizaci´ on, la presente invenci´on proporciona un m´etodo para modificar la biodisponibilidad o la velocidad de bioabsorci´ on de un agente terap´eutico, que comprende las etapas de: 45

proporcionar una sulfoalquil-´eter-ciclodextrina y un agente terap´eutico, del cual una porci´on mayoritaria no est´a complejada con la sulfoalquil-´eter-ciclodextrina, y administrar a un paciente el agente terap´eutico y la sulfoalquil-´eter-ciclodextrina, 50

modificando dicha sulfoalquil-´eter-ciclodextrina la biodisponibilidad o la velocidad de bioabsorci´on de dicho agente terap´eutico.

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Se contempla que la sulfoalquil-´eter-ciclodextrina y el agente terap´eutico estar´an en las mismas formas de dosificaci´on. Solamente es necesario que la SAE-CD y el agente terap´eutico se complejen despu´es de la administraci´on a un paciente. Una forma de dosificaci´ on adecuada permitir´a la hidrataci´ on de la mezcla f´ısica de SAE-CD-agente terap´eutico mientras est´a en la forma de dosificaci´ on para asegurar la apropiada formaci´ on del complejo SAE-CD:agente terap´eutico. En las presentes formulaciones puede usarse una amplia gama de agentes terap´euticos, incluyendo agentes terap´euticos solubles en agua, hidr´ ofilos, y escasamente solubles en agua, hidr´ofobos. Otras caracter´ısticas, ventajas y realizaciones de la invenci´on ser´an evidentes para los expertos en la 4

ES 2 190 075 T3 t´ecnica a partir de la siguiente descripci´on, ejemplos y reivindicaciones anexas. Breve descripci´ on de los dibujos 5

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Los dibujos que siguen forman parte de la presente memoria y se incluyen para ilustrar con m´ as detalle ciertos aspectos de la invenci´on. La invenci´ on puede entenderse mejor por referencia a uno o m´ as de los dibujos, en combinaci´ on con la descripci´on detallada de las realizaciones espec´ıficas presentadas en el presente texto. Fig. 1. Perfiles de liberaci´ on para formulaciones que contienen metilprednisolona y SBE7 β-CD. Fig. 2a. Perfiles de liberaci´ on para formulaciones de mezcla f´ısica y de complejo liofilizado, que contienen metilprednisolona y SBE7 β-CD.

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Fig. 2b. Perfil de liberaci´ on de SBE70-CD para formulaciones de mezcla f´ısica y de complejo liofilizado de metilprednisolona. Fig. 3a y Fig. 3b. Perfiles de liberaci´ on de metilprednisolona (MP) y SBE7 β-CD desde formulaciones de mezcla f´ısica y complejo liofilizado que tienen un recubrimiento de pel´ıcula de 200 µm.

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Fig. 4a y Fig. 4b. Efecto del espesor de la pel´ıcula sobre los perfiles de liberaci´on de MP y SBE7 β-CD en una formulaci´ on de comprimidos recubiertos con pel´ıcula.

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Fig.5. Relaci´ on entre la velocidad de liberaci´ on y el inverso del espesor de la pel´ıcula para MP y on de comprimidos de mezcla f´ısica. SBE7 β-CD desde una formulaci´ ucleo de comprimido no reFig. 6. Efecto de la SBE7 β-CD sobre la liberaci´on de la MP desde un n´ cubierto que comprende un complejo liofilizado o bien la mezcla f´ısica. Tambi´en se representa un testigo en el que est´a ausente la SBE7 β-CD.

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Fig. 7a y Fig. 7b. Efecto de la relaci´ on molar MP/ SBE7 β-CD sobre la liberaci´on de MP desde n´ ucleos de comprimidos recubiertos con pel´ıcula, que comprenden una mezcla f´ısica o un complejo liofilizado. 35

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on para Fig. 7c y Fig. 7d. Efecto de la relaci´ on molar MP/ SBE7 β-CD sobre el perfil de liberaci´ ucleos de comprimidos recubiertos con pel´ıcula, que comprenden una mezcla f´ısica o SBE7 β-CD desde n´ un complejo liofilizado. Fig. 8. Perfil de liberaci´on para formulaciones de comprimidos de liberaci´on controlada de testosterona/SBE7 β-CD. Fig.9. Perfil de liberaci´ on para una formulaci´ on de liberaci´ on retardada de dipiridamol (DP) desde un n´ ucleo de comprimido recubierto con membrana de EUDRAGIT-L y urea (120 µm de espesor), que comprende una mezcla f´ısica de DP y SBE7 β-CD.

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Fig. 10. Efecto del espesor de la pel´ıcula sobre la liberaci´on de DP a trav´es de una membrana de EUDRAGIT-L y urea desde un n´ ucleo de comprimido que comprende una mezcla f´ısica de DP y SBE7 βCD. 50

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Fig. 11. Perfil de liberaci´ on para DP a trav´es de un recubrimiento de pel´ıcula de EUDRAGIT-S y urea de 180 µm de espesor, que rodea un n´ ucleo de comprimido que comprende una mezcla f´ısica de DP y SBE7 β-CD. Fig. 12. Perfil de liberaci´ on para DP desde un n´ ucleo de comprimido que comprende una mezcla f´ısica de DP y SBE7 β-CD recubierto con una pel´ıcula de acetato de celulosa (CA) y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) de 90 µm de espesor. Fig. 13. Efecto del espesor de la pel´ıcula sobre la liberaci´on de DP desde un comprimido que comprende una mezcla f´ısica de DP y SBE7 β-CD, rodeado por una pel´ıcula de CA y HPMCP (50:50).

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Fig. 14. Perfiles de liberaci´ on para DP desde formulaciones de comprimidos que tienen un perfil de liberaci´ on combinado retardado y controlado, y el efecto del espesor y la composici´on de la pel´ıcula sobre 5

ES 2 190 075 T3 los mismos. Descripci´ on detallada de la invenci´ on 5

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La presente invenci´on supera los inconvenientes inherentes en formulaciones farmac´euticas conocidas que contienen mezclas f´ısicas de agentes terap´euticos/ciclodextrina, proporcionando una formulaci´ on que es f´ acil de preparar y tiene una solubilidad, un perfil de disoluci´ on y/o una biodisponibilidad del agente terap´eutico que se aproxima a la de su correspondiente formulaci´on farmac´eutica que comprende complejo de agente terap´eutico-ciclodextrina. La presente invenci´on emplea derivados de sulfoalquil-´eterciclodextrinas (SAE-CD) para preparar una amplia variedad de formulaciones farmac´euticas como se describe en el presente texto. Las presentes formulaciones pueden ser usadas para el suministro r´apido, controlado, retardado, programado, pulsante y mantenido de una amplia gama de agentes terap´euticos. Las formulaciones pueden tambi´en ser incluidas en una amplia variedad de formas de dosificaci´ on, como se describe en el presente texto.

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Derivados de sulfoalquil-´eter-ciclodextrina

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Los t´erminos “alquileno” y “alquilo”, como se usan en el presente texto (p. ej. en el grupo -O(alquileno C2-C6)SO3 o en las alquil-aminas), incluyen grupos alquileno divalentes lineales, c´ıclicos y ramificados, saturados e insaturados (es decir, que contienen un doble enlace), y grupos alquilo monovalentes, respectivamente. El t´ermino “alcanol”, en este texto, incluye igualmente componentes alquilo lineales, c´ıclicos y ramificados, saturados e insaturados, de los grupos alcanol, en los que los grupos hidroxilo pueden estar situados en cualquier posici´ on en el resto alquilo. El t´ermino “cicloalcanol” incluye alcoholes c´ıclicos no sustituidos o sustituidos (p. ej. con metilo o etilo).

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La presente invenci´on proporciona composiciones que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina, que tienen la estructura expuesta en la f´ ormula (I), en la que la composici´ on en conjunto contiene por t´ermino medio al menos 1, y hasta 3n + 6, restos de ´acido alquilsulf´ onico por mol´ecula de ciclodextrina. La presente invenci´ on proporciona tambi´en composiciones que contienen un u ´ nico tipo de derivado de ciclodextrina, o al menos 50 % de un u ´nico tipo de derivado de ciclodextrina. Los presentes derivados de ciclodextrina son derivados sustituidos al menos en un grupo hidroxilo an sustituidos tanto primario (es decir, al menos uno de los grupos R1 a R3 es un sustituyente), o bien est´ en grupo hidroxilo primario como en el grupo hidroxilo en posici´ on 3 (es decir, tanto al menos uno de on los grupos R1 a R3 como al menos uno de los grupos R4 , R6 y R8 son un sustituyente). La sustituci´ en el grupo hidroxilo en posici´ on 2, aunque es te´ oricamente posible, sobre la base de los estudios de los inventores, no parece ser sustancial en los productos de la invenci´ on. Los derivados de ciclodextrina de la presente invenci´on se obtienen en forma de composiciones purificadas, es decir, composiciones que contienen al menos 95 % de derivado o derivados de ciclodextrina, teniendo lugar la sustituci´ on al menos en el grupo hidroxilo primario de la mol´ecula de ciclodextrina ormula (I)). En una realizaci´ on preferida, pueden obtenerse composiciones (es decir R1 , R2 o R3 de la f´ purificadas que contienen al menos 98 % en peso de derivado o derivados de ciclodextrina. En algunas de las composiciones de la invenci´on, la ciclodextrina no reaccionada ha sido sustancialmente eliminada, siendo las impurezas restantes (es decir,