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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 188 970 kInt. Cl. : C07D 209/08, A61K 31/40

11 N´ umero de publicaci´on: 7

51

˜ ESPANA

C07D 209/30, C07D 409/12 C07D 209/12

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 97938629.9 kFecha de presentaci´on: 26.08.1997 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 923 548 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 23.06.1999

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: 4-aminoetoxiindoles, como agonistas D2 de dopamina y como ligandos de los receptores

5HT1a .

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73 Titular/es: WYETH

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72 Inventor/es: Mewshaw, Richard Eric y

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74 Agente: Curell Su˜ nol, Marcelino

30 Prioridad: 27.08.1996 US 703562

Five Giralda Farms Madison, New Jersey 07940-0874, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.07.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 188 970 T3

01.07.2003

Aviso:

k k

Webb, Michael Byron

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 188 970 T3 DESCRIPCION 4-aminoetoxiindoles como agonistas D2 de dopamina y como ligandos de los receptores 5HT1A . 5

Antecedentes de la invenci´ on

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Los intentos para estimular la actividad antipsic´ otica con agonistas del autorreceptor de dopamina han tenido ´exito [Dorsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol 16, 645-648, (1977); Tamminga et al., Science 200, 567-568; y Tamminga et al., Psychiatry, 398-402, (1986)]. Recientemente se ha descrito un m´etodo para determinar la actividad intr´ınseca del receptor de dopamina D2 [Lahti et al., Mol. Pharm. 42, 432-438, (1993)]. La actividad intr´ınseca se predice utilizando la relaci´on entre el estado de “agonista de baja afinidad” (LowAg) del receptor y el estado de “agonista de alta afinidad” (HighAg) del receptor, es decir, LowAg/HighAg. Estas relaciones correlacionan con las actividades de agonista, agonista parcial y antagonista de un compuesto dado, caracterizando dichas actividades la capacidad de un compuesto para producir un efecto antipsic´ otico.

20

´tiles como agenLas patentes U.S. n◦ 3.906.000 y n◦ 3.904.645 describen una serie de indoles que son u tes hipogluc´emicos orales. Troxler et al., 66-25558F: WPIDS describen una serie de indoles, incluidos 4-(2-hidroxi-3-isopropil´ o butil-aminopropoxi secundarios)-indoles que son u ´ tiles como agentes bloqueantes β-adren´ergicos para el tratamiento de enfermedades card´ıacas.

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Descripci´ on de la invenci´ on

25

De acuerdo con la presente invenci´ on, se proporciona un grupo de derivados de aminoetoxiindol que son u ´tiles como agentes antipsic´oticos. Adem´as, la presente invenci´on proporciona procedimientos para la preparaci´ on de los compuestos y m´etodos para su utilizaci´on en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Los aminoetoxiindoles de la presente invenci´on se ilustran en la siguiente F´ ormula I:

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en la que: 45

50

ogeno, alquilo de 1 a 10 a´tomos de carbono, cicloalquilalquilo de 6 a 12 ´atomos de carbono, R1 es hidr´ arilalquilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, (haloaril)alquilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, (alcoxiaril)alquilo de 8 a 12 ´atomos de carbono, tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, alquilfenilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, 4-fluorobutirofenona o´ 6-fluoro-1,2-benzisoxazolilpropilo; X es hidr´ ogeno, hal´ ogeno, ciano, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono, acetilo, trifluoroacetilo, trifluorometilo o formilo; Y es hidr´ ogeno, hal´ ogeno, alcoxi de 1 a 6 a´tomos de carbono o alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono;

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o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico; para su utilizaci´on en terapia. M´ as espec´ıficamente, de la presente invenci´on proporciona los compuestos de 4-aminoetoxiindol ilustrados de F´ ormula I.

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ES 2 188 970 T3

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en los que: ogeno, alquilo de 1 a 10 a´tomos de carbono, cicloalquilalquilo de 6 a 12 ´atomos de carbono, R1 es hidr´ arilalquilo de 7 a 12 a´tomos de carbono, (haloaril)alquilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, (alcoxiaril)alquilo de 8 a 12 ´atomos de carbono; tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, alquilfenilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, 4-fluorobutirofenona o´ 6-fluoro-1,2-benzisoxazolilpropilo; X es hidr´ ogeno, hal´ ogeno, ciano, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono, acetilo, trifluoroacetilo, trifluorometilo o formilo;

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Y es hidr´ ogeno, hal´ ogeno, alcoxi de 1 a 6 a´tomos de carbono o alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico; con tal de que cuando R1 y X son ambos hidr´ ogeno, Y no es hidr´ ogeno, 5-metoxi o´ 7-metoxi. ogeno, alquilo de 1 a 10 a´tomos Compuestos preferidos de F´ ormula I son aquellos en los que R1 es hidr´ de carbono, ciclohexilmetilo, arilalquilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, (haloaril)alquilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, (alcoxiaril)alquilo de 8 a 12 a´tomos de carbono; X es hidr´ogeno, hal´ ogeno, ciano, alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono, acetilo, trifluoroacetilo, trifluorometilo o formilo; e Y es hidr´ogeno, hal´ ogeno, alcoxi de 1 a 6 ´atomos de carbono o alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico. Compuestos m´ as preferidos son aquellos de F´ormula I, en los que R1 es alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono, benzilo, halobenzilo, alcoxibenzilo de 8 a 12 a´tomos de carbono o alquilbenzilo de 8 a 12 a´tomos de carbono; X es hidr´ ogeno, hal´ ogeno o trifluoroacetilo; e Y es hidr´ ogeno o hal´ogeno; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico. Los a´cidos, aceptables desde el punto de vista farmac´eutico, a partir de los que se forman convencionalmente las sales de adici´on, que tienen la misma utilidad de la base libre, incluyen tanto a´cidos inorg´ anicos como org´anicos. Por ejemplo: ´acido fum´ arico, maleico, benzoico, asc´orbico, pamoico, succ´ınico, bismetilensalic´ılico, metanosulf´ onico, etanodisulf´ onico, ac´etico, ox´alico, propi´ onico, tart´ arico, salic´ılico, c´ıtrico, gluc´ onico, l´ actico, m´alico, mand´elico, cin´amico, citrac´onico, asp´artico, este´arico, palm´ıtico, itac´onico, glic´ olico, p-aminobenzoico, glut´amico, bencenosulf´ onico, clorh´ıdrico, bromh´ıdrico, sulf´ urico, ciclohexilsulf´ amico, fosf´ orico, n´ıtrico, y similares, son adecuados para este prop´ osito. Los compuestos de F´ormula I se preparan generalmente por la secuencia global de reacci´ on que se indica en los Esquemas I, II y III siguientes:

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ES 2 188 970 T3 Esquema I

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Esquema II

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ES 2 188 970 T3 Ruta III

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Esquema III

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Los compuestos de esta invenci´on son agonistas de dopamina con diversos grados de actividad intr´ınseca. Algunos son agonistas selectivos del autorreceptor y otros se unen a los receptores D2 postsin´ apticos. Los agonistas del autorreceptor act´ uan como agonistas parciales (es decir, activan s´olo los apticos). Como tales, proporcionan autorreceptores, en vez de los receptores de dopamina D2 postsin´ modulaci´ on funcional de los sistemas de dopamina del cerebro sin bloquear excesivamente los receptores de dopamina postsin´ apticos, de los que se ha comprobado que son responsables de los graves efectos secundarios provocados frecuentemente por agentes que son, por otro lado, cl´ınicamente eficaces para el tratamiento de la esquizofrenia. La activaci´on de los autorreceptores de dopamina se traduce en una reducci´on en las descargas neuronales, as´ı como en la inhibici´ on de la s´ıntesis y liberaci´on de dopamina y, por consiguiente, proporciona un medio para controlar la hiperactividad de los sistemas dopamin´ergicos sin, pr´ acticamente, efectos secundarios extrapiramidales (EPS). Tambi´en se comprob´ o que los compuestos de la presente invenci´on ten´ıan afinidad por los receptores 5HT1A y, por consiguiente, tienen la capacidad de modular la actividad seroton´ergica. Como tales, son 5

ES 2 188 970 T3 u ´ tiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por trastornos en los sistemas dopamin´ergicos y seroton´ergicos, tales como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el s´ındrome de Tourette, la adicci´on al alcohol, la adicci´on a la coca´ına, ansiedad, estr´es, depresi´on, trastornos sexuales y trastornos del sue˜ no. 5

Los siguientes ejemplos ilustran los m´etodos de preparaci´ on de los compuestos de la presente invenci´on. Intermediario 1 ´ Ester ter-but´ılico del a ´cido N-benzil-N-(2-hidroxietil)-carb´ amico 10

Una disoluci´ on de N-benzilaminoetanol (4,8 g, 31,9 mmol) y di-ter-butildicarbonato (7,5 g, 34,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro ( 30 ml) se agit´ o a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se elimin´ o y el producto se purific´ o por cromatograf´ıa r´ apida (acetato de etilo-hexano, 1:1) para dar lugar a 8,0 g (99 %) de un aceite espeso. 15

An´ alisis elemental de C14 H21 NO3 Calculado: Encontrado: 20

C, 66,91; C, 66,64;

H, 8,42; H, 8,59;

N, 5,57 N, 5,60

Este procedimiento general utilizando N-metilaminoetanol proporcion´o: ´ (1b) Ester ter-but´ılico del a ´cido N-metil-N-(2-hidroxietil)-carb´ amico en forma de aceite transparente (83,7 %); EM m/z 175 (M+).

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An´ alisis elemental de C8 H17 NO3 Calculado C, 54,84; Encontrado C, 54,35; Intermediario 2

H, 9,78; H, 10,00;

N, 7,99 N, 7,84

M´etodo A ´ Ester ter-but´ılico del a ´cido N-benzil-N-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-carb´ amico 35

40

A una disoluci´ on del ´ester ter-but´ılico del ´acido benzil-(2-hidroxietil)-carb´ amico (12,68 g, 50,5 mmol), 4-hidroxiindol (4,48 g, 33,6 mmol) y trifenilfosfina (14,1 g, 53,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (130 ml) se le a˜ nadi´ o lentamente una disoluci´on de dietilazidocarboxilato (9,38 g, 53,8 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacci´ on se agit´o durante 16 horas y despu´es el disolvente se elimin´o y el producto crudo se disolvi´ o en ´eter diet´ılico y se diluy´o con hexanos. Tras reposar durante 30 minutos, el s´ olido se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o. El producto se purific´ o por cromatograf´ıa r´ apida, para dar lugar a 8,6 g de un aceite amarillo (69,7 %). An´ alisis elemental de C22 H26 N2 O3

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50

Calculado: C, 72,11; H, 7,15; N, 7,64 Encontrado: C, 71,39; H, 7,28; N, 7,21 Este procedimiento general utilizando ´ester ter-but´ılico del ´acido N-metil-N-(2-hidroxietil)-carb´ amico, N-(2-hidroxietil)-ftalimida proporcion´ o, cloroetanol o´ 4-cloro-3-nitrofenol, respectivamente: ´ (2b) Ester ter-but´ılico del a ´cido N-metil-N-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-carb´ amico en forma de aceite amarillo; (77,2 %); EM con EI m/z 290 (M+).

55

(2c) N-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-ftalimida en forma de s´ olido blanco: (13,2 %); p.f. 155-157◦ C; IR (KBr) −1 3400, 1725 cm ; EM con EI m/e 306 (M+). An´ alisis elemental de C18 H14 N2 O3

60

Calculado: Encontrado:

C, 70,58; C, 70,33;

H, 4,61; H, 4,43;

N, 9,15. N, 9,11

(2d) 2-(1H-indol-4-iloxi)-cloroetano: (57 %), p.f. 62-63◦ C. 6

ES 2 188 970 T3

(2e) 1-(2-cloroetoxi)-4-cloro-3-nitrobenceno: (93 %); p.f. 46-48◦ C; EM con EI m/e 235, 237, 239 (M+ );1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3,95 (t, 2H, J=5,2 Hz), 4,36 (t, 2H, J=5,2 Hz), 7,32 (dd, 1H, J=3,2, J=8,9 Hz), 7,66, (d, 1H, J=9 Hz), 7,69, (d, 1H, J=3,2 Hz). 5

An´ alisis elemental de C8 H7 Cl2 NO3 Calculado: Encontrado: 10

C, 40,71; C, 40,43,

H, 2,99; H, 2,71;

N, 5,93. N, 5,62.

(2f) 1-(2-cloroetoxi)-4-cloro-3-nitrobenceno M´etodo B

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A un matraz de 2 l, de fondo redondo y de 3 bocas, se le a˜ nadi´ o 4-cloro-3-nitrofenol (50 g, 0,29 mol), carbonato de potasio (100 g, 0,72 mol), dicloroetano (315 g, 3,2 mol), yoduro de potasio (5 g) y 2-butanona (1 l). La mezcla se agit´ o mec´anicamente y se calent´o hasta reflujo durante 44 horas; despu´es se dej´o enfriar hasta la temperatura ambiente y los s´ olidos se filtraron. El disolvente se evapor´o en vac´ıo y el aceite se disolvi´o en ´eter diet´ılico (300 ml) y se lav´ o con hidr´ oxido de sodio al 10 %. La capa org´ anica se sec´o con sulfato de magnesio anhidro, se filtr´ o y el disolvente se elimin´o en vac´ıo. El producto se disolvi´ o en cloruro de metileno-hexanos 1:1 y se filtr´o a trav´es de s´ılice. Tras la concentraci´on, se obtuvieron 54,5 g (78, % ) del producto en forma de s´ olido blanco: p.f. 44,5-46◦C. An´ alisis elemental de C8 H7 Cl2 NO3

25

Calculado: Encontrado:

C, 40,71; C, 40,89,

H, 2,99; H, 2,70;

N, 5,93, N, 5,83.

Intermediario 3 30

35

40

45

7-cloro-4-(2-cloroetoxi)-1H-indol A una disoluci´ on de 1-(2-cloroetoxi)-4-cloro-3-nitrobenceno (10,00 g, 0,04236 mol) en THF (230 ml), nadi´ o disoluci´ on de bromuro de vinilmagnesio agitada en un ba˜ no de refrigeraci´ on a -50 a -40◦C, se le a˜ (132 ml, 1,0 M, 0,132 mol) en THF durante 2 minutos. Tras agitar en el ba˜ no de refrigeraci´ on durante on fr´ıa y se retir´ o del ba˜ no de refrigeraci´ on. 2-2,5 horas, se a˜ nadi´ o NH4 Cl saturado (150 ml) a la disoluci´ Se a˜ nadi´ o suficiente HCl 1 M para disolver los s´olidos precipitados. Este sistema bif´ asico se agit´o durante 0,5 horas como m´aximo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con Et2 O. La on dieron lugar a 15,43 combinaci´on de Et2 O y THF seguido por el secado con MgSO4 y la evaporaci´ g de un aceite oscuro, que se purific´ o por cromatograf´ıa en gel de s´ılice utilizando un eluyente de tres componentes, que constaba de 80 % de CH2 Cl2 y 20 % de un gradiente de EtOAc/hexano. Esto dio lugar al producto en forma de s´ olido amarillo: 3,32 g (34 %); p.f. 68-72◦C; EM con EI m/e 229, 231, 233 + 1 (M ); H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3,99 (t, 2H, J=5,1 Hz), 4,34 (t, 2H, J=5,0 Hz), 6,51 (t, 1H, J=2,7 Hz), 6,53 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,29 (t, 1H, J=2,7 Hz), 11,43 (s, 1H). An´ alisis elemental de C10H9 Cl2 NO Calculado: Encontrado:

50

C, 52,20; C, 52,09;

H, 3,94; H, 3,92;

N, 6,09. N, 5,96.

Intermediario 4 3,7-dicloro-4-(2-cloroetoxi)-1H-indol

55

60

A una disoluci´ on de 7-cloro-4-(2-cloroetoxi)-1H-indol (4,61 g, 20,0 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le a˜ nadi´ o N-clorosuccimida (2,94 g, 2,20 mmol) a temperatura ambiente. La reacci´ on se dej´ o agit´ andose durante 1,5 horas, despu´es se verti´o en agua (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (200 ml). La capa org´ anica se sec´o con sulfato de magnesio anhidro, se filtr´ o y el disolvente se elimin´o en vac´ıo, para dar lugar a un s´ olido oscuro. Este material se cromatografi´o (cloruro de metileno-hexanos: 1:2), para dar lugar a 4,15 g (78,4 %) de producto en forma de s´ olido blanco: p.f. 106-107,5◦C; IR (KBr) 3400 cm−1 ; EM con EI m/e 263, 265, 267, 269 (M+ ); 1 H RMN (CDCl3 ) δ 3,91 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,33 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,47 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,08-7,13 (2H, m), 8,26 (1H, bs, NH).

7

ES 2 188 970 T3 An´ alisis elemental de C22 H25 N2 O3 Cl

5

Calculado: Encontrado: Ejemplo 1

C, 65,91; C, 65,61;

H, 6,28; H, 6,21;

N, 6,99 N, 6,89

[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-(4-fenilbutil)-amina 10

15

Una disoluci´ on de 2-(1H-indol-4-iloxi)-cloroetano (1,80 g, 9,20 mmol) y 4-fenil-1-aminobutano (4,12g, 27,6 mmol) en dimetilsulf´oxido anhidro (25 ml) se calent´ o hasta 80◦C durante 6 horas. La mezcla de reacci´on se verti´ o en agua (150 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3x 100 ml). La capa org´anicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se concentr´o. La o 1,89 g (65,9 %) de un purificaci´ on por cromatograf´ıa r´ apida (metanol al 5 %-10 % -CH2 Cl2 ) proporcion´ aceite de color canela: EM m/e 308 (M+). La sal de oxalato se prepar´ o en tetrahidrofurano: p.f. 202-204 ◦ C. An´ alisis elemental de C20 H24 N2 O·C2 H2 O4 ·0,5H2 O

20

25

Calculado: C, 64,85; H, 6,68; N, 6,87. Encontrado: C, 64,66; H, 6,61; N, 6,70. Este procedimiento general utilizando 7-cloro-4-(2-cloroetoxi)-1H-indol ´o 3,7-dicloro-4-(2-cloroetoxi)1H-indol y haci´endolo reaccionar con benzilamina, 4-fluorobenzilamina, 4-clorobenzilamina o tiofeno-2metilamina proporcion´o: (1b) Benzil-[2-(7-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina (68 %). La sal de fumarato se prepar´ o en isopropanol en forma de cristales incoloros; p.f. 168-170◦ C; EM con EI m/e 300, 302 (M+ ). An´ alisis elemental de C17 H17 ClN2O·0,5C4 H4 O4 ·0,25C3 H8 O

30

35

Calculado: Encontrado:

C, 63,45; C, 63,12;

H, 5,66; H, 5,61;

N, 7,49 N, 7,31.

(1c) Benzil-[2-(3,7-dicloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina (67,8 %): La sal de fumarato se prepar´ o y caracteriz´ o: p.f. 201-202◦ C; EM con EI m/e 334, 336, 338 (M+ ). An´ alisis elemental de C17 H16 Cl2N2 O·0,5C4 H4 O4

40

Calculado: Encontrado:

C, 58,03; C, 57,88;

H, 4,61; H, 4,45;

N, 7,12. N, 6,96.

(1d) 4-fluorobenzil-[2-(3,7-dicloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina (64,5 %): p.f. 102,5-103,5◦ C. An´ alisis elemental de C17 H15 FCl2 N2 O

45

Calculado: Encontrado:

C, 57,81; C, 57,68;

H, 4,28; H, 4,16;

N, 7,93. N, 7,86.

(1e) 4-clorobenzil-[2-(3,7-dicloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina (59,9 %): p.f. 115-116◦ C; EM con EI 368 m/e (M+ ). 50

An´ alisis elemental de C17 H15 Cl3 N2 O·0,25H2 O Calculado: Encontrado:

55

C, 54,57; C, 54,43;

H, 4,17 ; H, 3,82;

N, 7,49. N, 7,32.

(1f) Tien-2-ilmetil-[2-(3,7-dicloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina (76,3 %): p.f. 99-101◦ C, EM con EI 340, 342, 344 m/e (M+ ). An´ alisis elemental de C15 H15 C12N2 OS

60

Calculado: Encontrado:

C, 52,70; C, 52,70;

H, 4,13 ; H, 3,95;

N, 8,21. N, 8,19.

8

ES 2 188 970 T3 Intermediario 5 ´ Ester ter-but´ılico del a ´cido N-benzil-N-[2-(1H-indol-3-(2,2,2-trifluoroetanoil)-4-iloxi)-etil]-carb´ amico 5

10

A una disoluci´ on agitada del ´ester ter-but´ılico del ´acido benzil-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-carb´amico nadi´ o anh´ıdrido del a´cido trifluo(1,85 g, 5,05 mmol) y TEA (0,8 ml, 0,6 g, 6 mmol) en CH2 Cl2 se le a˜ roac´etico (1,1 ml, 1,6 g, 7,8 mmol) durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacci´ on se agit´ o a temperatura ambiente durante toda la noche. Se lav´ o dos veces con H2 O y despu´es se sec´o con o por cromatograf´ıa MgSO4 , La evaporaci´on del disolvente dio lugar a 3,38 g de residuo, que se purific´ en gel de s´ılice con un gradiente de hexano/EtOAc, para dar el compuesto del t´ıtulo en forma de s´ olido amorfo de color amarillo claro: 1,15 g (49 %); EM con EI m/e 462 (M+ ); IR(KBr) 1719 cm−1 , 1744 cm−1 ; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1,33 y 1,38 (2s, 9H, rot´ameros), 3,50-3,63 (2m, 2H, rot´ameros), 4,15 (t, 2H, J=5,5 Hz), 4,54 (s, 2H), 6,77 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,15 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,20-7,27 (m, 4H), 7,29-7,35 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 12,58 (s, 1H).

15

Intermediario 6 N-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-N-(4-fenilbutil)-trifluoroacetamida 20

25

A una disoluci´ on de [2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-(4-fenilbutil)-amina (2,38 g, 7,72 mmol) y trietilamina (1,56 g, 15,4 mmol) en cloruro de metileno anhidro (30 ml) a temperatura ambiente se le a˜ nadi´ o lentamente anh´ıdrido trifluoroac´etico (2,42 g, 11,6 mmol) durante 10 minutos. La reacci´on se agit´o durante 1 hora y despu´es se verti´o en una disoluci´ on de carbonato de sodio saturado-agua 1:1 (50 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (2x100 ml). La capa org´anica se sec´o con sulfato de magnesio anhidro, se filtr´ o y el disolvente se evapor´o. La purificaci´ on por cromatograf´ıa r´apida (acetato de etilo 20 % -hexanos) proporcion´ o 1,61 g (51,6 %) de un s´ olido blancuzco: p.f. 70-72◦C; EM m/e 404 (M+); IR (KBr) 3360, 2950, 1725 cm−1 . Intermediarios 7 y 8

30

N-benzil-N-[2-(7-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-2,2,2-trifluoroacetamida y 35

40

45

50

N-benzil-N-[2-(7-cloro-3-trifluoroacetil-1H-indol-4-iloxi)-etil]-2,2,2-trifluoroacetamida A una disoluci´ on de benzil-[2-(7-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina (4,55 g, 15,1 mmol) en CH2 Cl2 (200 ml) a temperatura ambiente se le a˜ nadi´ o trietilamina (TEA) (2,15 ml, 1,56 g, 15,4 mmol) y despu´es anh´ıdrido del a´cido trifluoroac´etico (4,5 ml, 6,7 g, 32 mmol) durante 20 minutos. La disoluci´on se agit´o a temperatura ambiente durante toda la noche. Se lav´ o dos veces con H2 O. El secado con MgSO4 y la evaporaci´on del disolvente dieron lugar a 7,33 g de un residuo que constaba principalmente de dos productos, que se separaron y se purificaron por cromatograf´ıa en gel de s´ılice con un gradiente de o eluir primero la N-benzilCH2 Cl2 /hexano/EtOAc (10/80/10, 4/82/14, 0/86/14, 0/80/20) que permiti´ N-[2-(7-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-2,2,2-trifluoroacetamida en forma de cristales de color amarillo claro: 2,79 g (47 %); p.f. 114-116◦C; EM con EI m/e 396 (M+ ); IR (KBr) 1682 cm−1 ; 1 H RMN (400 MHz, ameros), 4,28 y 4,31 (2t, 2H, J=5,6 Hz, J=5,0 CDCl3) δ 3,79 y 3,86 (2t, 2H, J=5,6 Hz, J=5,0 Hz, rot´ Hz, rot´ ameros), 4,89 y 4,93 (2s, 2H, rot´ameros), 6,38 y 6,40 (2d, 1H, J=8,3 Hz, J=8,5 Hz, rot´ ameros), 6,64-6,68 (m, 1H), 7,05 y 7,08 (2d, 1H, J=8,1 Hz, J=8,3 Hz, rot´ameros); 7,19-7,44 (m, 6H), 8,42 (s, 1H). An´ alisis elemental de C19H16 ClF3 N2 O2 Calculado: Encontrado:

55

60

C, 57,51; C, 57,11;

H, 4,06; H, 3,88;

N, 7,06. N, 7,01.

Despu´es se eluy´o la N - benzil - N - [2 - (7 - cloro - 3 - trifluoroacetil - 1H - indol4 - iloxi) - etil] - 2,2,2 trifluoroacetamida de la columna, para dar lugar a 3,18 g (43 %) de un s´ olido cristalino; p.f. 152-154◦C; + −1 −1 1 1699 cm ; H RMN (400 MHz, CDCl3 ) δ 3,84 EM con FAB m/e 493 (MH ); IR (KBr) 1685 cm y 4,01 (2t, 2H, J=5,0 Hz, J=5,3 Hz, rot´ ameros), 4,26 y 4,31 (2t, 2H, J=5,5 Hz, J=5,0 Hz, rot´ ameros), 4,92 y 5,00 (2s, 2H, rot´ameros), 6,63 y 6,66 (2d, 1H, J=8,8 Hz, J=8,8 Hz, rot´ ameros), 7,2-7,42 (m, 6H), 8,04-8,08 (m, 1H), 9,13 (s, 1H). An´ alisis elemental de C21 H15 ClF6 N2 O3 9

ES 2 188 970 T3

Calculado: Encontrado: 5

C, 51,18; C, 51,31;

H, 3,07; H, 2,89;

N, 5,68. N, 5,58.

Intermediario 9 ´ Ester ter-but´ılico del a ´cido N-benzil-N-[2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-carb´ amico

10

A una disoluci´ on del ´ester ter-but´ılico del ´acido N-benzil-N-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-carb´amico (6,3 g, 17,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le a˜ nadi´ o N-clorosuccinimida (2,3 g, 17,2 mmol) en dos porciones durante 1 hora. La reacci´ on se dej´ o agit´ andose durante 18 horas y el disolvente se elimin´ o en vac´ıo. La mezcla se disolvi´o en ´eter diet´ılico y los s´olidos insolubles se filtraron. El disolvente se elimin´o nuevamente y el producto se purific´ o por cromatograf´ıa (acetato de etilo al 30 % -hexanos), para dar lugar a 5,65 g de un s´ olido blanco ( 81,9 %): p.f. 114-116◦C.

15

An´ alisis elemental de C22 H25 N2 O3 Cl

20

Calculado: C, 65,91; H, 6,28; N, 6,99 Encontrado: C, 65,61; H, 6,21; N, 6,89 Este procedimiento general utilizando ´ester ter-but´ılico del ´acido N-metil-N-[2-(1H-indol-4-iloxi)etil]-carb´amico, N-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-ftalimida, N-benzil-N-[2-(7-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-2,2,2trifluoroacetamida y [2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-(4-fenilbutil)-trifluoroacetamida proporcion´ o, respectivamente:

25

´ (9b) Ester ter-but´ılico del a ´cido N-metil-N-[2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-carb´ amico en forma de s´ olido blanco: (74,9 %); p.f. 153-154◦ C; EM FAB m/z 325 (M+ +H+ ). An´ alisis elemental de C16 H21 N2 O3 Cl

30

Calculado Encontrado

C, 59,17; C, 59,08;

H, 6,52; H, 6,33;

N, 8,62 N, 8,49

(9c) N-[2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-ftalimida, en forma de cristales blancos amarillentos: p.f. 161163◦C. 35

40

45

An´ alisis elemental de C18 H13 N2 O3 ·0,33H2 O Calculado: C, 62,36; H, 3,97; N, 8,08 Encontrado: C, 62,37; H, 3,68; N, 8,07 (9d) N-benzil-N-[2-(3,7-dicloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-2,2,2-trifluoroacetamida en forma de s´ olido blanco: (82 %); p.f. 156-158◦ C; EM con EI m/e 430, 432, 434 (M+ ); IR(KBr) 1680 cm−1 ; 1 H RMN (400 MHz, ameros), 4,14 y 4,15 (2t, 2H, J=1,5 Hz, J=1,6 CDCl3 ) δ 3,76 y 3,81 (2t, 2H, J=1,3 Hz, J=1,4 Hz, rot´ Hz, rot´ ameros), 4,95 y 4,96 (2s, 2H, rot´ ameros), 6,41 y 6,43 (2d, 1H, J=8,4 Hz, J=8,7 Hz, rot´ ameros), 7,095 y 7,097 (2d, 1H, 5=8,2 Hz, J=8,2 Hz, rot´ ameros), 7,16 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,22-7,41 (m, 5H), 8,27-8,35 (m, 1H). An´ alisis elemental de C19 H15 Cl2F3 N2 O2

50

Calculado: C, 52,92; H, 3,51; N, 6,50 Encontrado: C, 52,54; H, 3,26; N, 6,29. (9e) N-[2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-N-(4-fenilbutil)-trifluoroacetamida: (71,4 %), p.f. 113-114◦ C; EM m/e 438 (M+). An´ alisis elemental de C22 H22 N2 O2 ClF3

55

Calculado: Encontrado: Ejemplo 2 60

C, 60,21; C, 60,51;

H, 5,05; H, 4,94;

N, 6,38 N, 6,31.

[2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-(4-fenilbutil)-amina

10

ES 2 188 970 T3

5

10

Una mezcla de [2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-(4-fenilbutil)-trifluoroacetamida (1.15 g, 2,62 mmol) y carbonato de potasio (2,53 g, mmol) en una disoluci´ on de metanol-agua ( 50 ml:3 ml) se calent´o hasta reflujo durante 3 horas. El disolvente se elimin´ o en vac´ıo y el producto crudo se disolvi´ o en cloruro de metileno (150 ml) y se lav´ o con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo una vez m´as con cloruro de metileno (100 ml) y las capas org´anicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se evapor´ o. El producto se purific´ o por cromatograf´ıa r´apida (metanol al 5 % -cloruro de metileno) para dar lugar a 847 mg (94,3 %) de un aceite de color canela: EM m/e 342 (M+), 344 (M+). La sal de fumarato se prepar´ o en isopropanol: p.f. 195-196◦C. An´ alisis elemental de C20H23 N2 OCl·0,5C4H4 O4 Calculado: Encontrado:

15

20

C, 65,91; C, 66,15;

H, 6,29; H, 6,38;

N, 6,99 N, 6,81,

Este procedimiento general utilizando N - benzil - N - [2 - (3,7 - dicloro - 1H - indol - 4 - iloxi) - etil] 2,2,2 - trifluoroacetamida y N - benzil - N - [2 - (7 - cloro - 1H - indol - 4 - iloxi) - etil] - 2,2,2 - trifluoro acetamida proporcion´ o, respectivamente: (2b) Benzil-[2-(3,7-dicloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina, 92 %. La sal de fumarato se prepar´ o en etanol, en forma de polvo blanco, p.f. 201-202◦ C; EM con EI m/e 334, 336, 338 (M+ ). An´ alisis elemental de C17H16 Cl2 N2 O·0,5C4 H4 O4

25

Calculado: Encontrado:

C, 58,03; C, 57,88;

H, 4,61; H, 4,45;

N, 7,12. N, 6,96.

(2c) 1 - [4 - (2 - benzilaminoetoxi) - 7 - cloro - 1H - indol - 3 - il] - 2,2,2 - trifluoroetanona: (80 %). La sal de fumarato se prepar´ o en etanol: p.f. 215 C (desc.); EM con FAB m/e 397 (MH+ ). An´ alisis elemental de C19H16 ClF3 N2 O2 ·0,5C4 H4 O4

30

Calculado: Encontrado:

C, 55,46; C, 55,24;

H, 3,99; H, 3,80;

N, 6,16. N, 6,08.

Ejemplo 3 35

40

45

50

1-[4-(2-benzilaminoetoxi)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoroetanona A una disoluci´ on del ´ester ter-but´ılico del ´acido N-benzil-N-[2-(1H-indol-3-(2,2,2-trifluoroetanoil)-4iloxi)-etil]-carb´amico (1,1 g, 2,4 mmol) en cloruro de metileno (60 ml) se le a˜ nadi´ o ´acido trifluoroac´etico o (TFA) (0,21 g, 1,8 mmol). La cromatograf´ıa en capa fina (TLC) (CH2 Cl2 /CH3 OH, 88/12v/v) no mostr´ ning´ un cambio tras 1 hora a temperatura ambiente. Se a˜ nadi´ o TFA (0,74 g, 6,5 mmol) y la mezcla se agit´ o durante 2 horas. Despu´es, parte del producto result´ o visible por TLC. Se a˜ nadi´ o TFA (0,86 g, 7,5 mmol) y la mezcla se agit´o durante toda la noche. La TLC mostr´ o algo del material de partida. Se a˜ nadi´ o TFA (0,06 g, 0,5 mmol) y la mezcla se agit´o durante 1 hora. La mezcla de reacci´on se lav´o una vez con NaHCO3 saturado (30-40 ml). Se sec´o con MgSO4 . La evaporaci´on del disolvente dio lugar a 1,02 g de residuo, que se purific´ o por cromatograf´ıa en gel de s´ılice, con un gradiente de CH2 Cl2 /CH3 OH (96/4 y 95/5), para dar el producto en forma de aceite de color canela claro (0,78 g, 90 %). A una disoluci´ on caliente de ´acido fum´ arico (0,2557 g, 2,203 mmol) en EtOH (15 ml) se le a˜ nadi´ o una disoluci´ on caliente de la base en EtOH (15 ml). Esta mezcla se dej´o reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtr´ o, para dar el compuesto del t´ıtulo en forma de polvo blanco: 0,5398 g (54 %); descomp. > 220◦ C; EM con EI m/e 362 (M+ ); IR (KBr) 1660 cm−1 . An´ alisis elemental de C19H17 F3 N2 O2 ·0,5C4 H4 O4

55

Calculado: Encontrado:

C, 60,00; C, 60,12;

H, 4,56; H, 4,40;

N, 6,66. N, 6,75.

Este procedimiento general utilizando el ´ester ter-but´ılico del ´acido benzil-[2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]carb´amico proporcion´ o 60

(3b) N-benzil-[2-(1H-indol-4-iloxi)]-etilamina, (26 %). La sal de fumarato se prepar´ o en isopropanol: p.f. 158-165◦ C. 11

ES 2 188 970 T3

An´ alisis elemental de C17 H18 N2 O·C4 H4 O4 5

10

15

20

25

Calculado: Encontrado:

C, 65,96; C, 65,94;

H, 5,80; H, 5,87;

N, 7,33. N, 7,19.

La afinidad por el autorreceptor de dopamina se verific´ o utilizando una modificaci´ on del procedimiento est´andar de an´ alisis experimental de Seemen y Schaus, European Journal of Pharmacology 203, 105-109 (1991), en el que el tejido cerebral del estriado de rata, homogeneizado, se incuba con 3 H-quinpirol (Quin.) y con varias concentraciones del compuesto de prueba, se filtra y se lava y se cuenta en un contador de centelleo Betaplate. La alta afinidad por el receptor de dopamina D-2 se verific´ o por el procedimiento est´ andar de an´ alisis experimental de Fields, et al., Brain Res., 136, 578 (1977) y Yamamura et al., eds., Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y. (1978), en el que el tejido cerebral l´ımbico se incuba con 3 Hespiroperidol (Spiper.) y con varias concentraciones del compuesto de prueba, se filtra y se lava y se agita con l´ıquido de centelleo Hydrofluor (National Diagnostics) y se cuenta en un contador de centelleo Packard 460 CD. La alta afinidad por el receptor de serotonina 5-HT1A se verific´o probando la capacidad del compuesto reivindicado para desplazar la [3 H]8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) del receptore de serotonina 5HT1A, siguiendo el procedimiento de Hall et al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985). Este procedimiento se emplea para comparar esta propiedad de los compuestos reivindicados con la de la buspirona, que es un patr´ on para la actividad ansiol´ıtica, y, como los compuestos de la presente invenci´on, presenta una potente afinidad por el subtipo 5-HT1A del receptor de serotonina. Se cree que la actividad ansiol´ıtica de la buspirona es debida, al menos parcialmente, a su afinidad por el receptor 5-HT1A (Vander Maclen et al., Eur. J. Pharmacol. 1986, 129 (1-2) 133-130). Los resultados de estos procedimientos est´andar de an´ alisis experimental fueron los siguientes:

30

35

40

45

50

Ejemplo n◦

IC50 (nM) D2 Quin.

IC50 (nM) D2 Spiper

IC50 5-HT1A

(nM) Relaci´ on antagonista/ agonista

(1a)

10,5

184

0,71

18

(1b)

14,9

183

386

12

(1c)

13,6

284

438

21

(1f)

22,5

405

-

18

(2a)

9,55

193

0,99

20

(2b)

13,6

284

438

21

(2c)

54,8

449

102

8

(3a)

5,93

286

60

48

(3b)

19,4

501

36

26

55

60

Por tanto, los compuestos de la presente invenci´ on afectan a la s´ıntesis del neurotransmisor de dopamina y son, por consiguiente, u ´tiles en el tratamiento de trastornos dopamin´ergicos tales como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el s´ındrome de Tourette, la adicci´ on al alcohol, la adicci´on a la coca´ına y la adicci´ on a drogas an´ alogas. Estos compuestos tambi´en tienen afinidad por los receptores 5-HT1A y, por consiguiente, tienen la capacidad de modular la actividad seroton´ergica. Como tales, son tambi´en u ´ tiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por trastornos en los sistemas seroton´ergicos, tales como ansiedad, estr´es, depresi´on, trastornos sexuales y trastornos del sue˜ no. 12

ES 2 188 970 T3

5

10

15

20

25

30

35

Los excipientes s´olidos adecuados para las composiciones farmac´euticas que contienen los compuestos de la presente invenci´ on pueden incluir una o m´ as sustancias que pueden actuar tambi´en como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, agentes de relleno, deslizantes, adyuvantes de compresi´on, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos o un material de encapsulaci´on. En los polvos, el excipiente es un s´olido finamente dividido que est´ a entremezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo est´a mezclado, en proporciones adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de compresi´ on necesarias y se comprime hasta alcanzar la forma y tama˜ no deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente hasta 99 % de principio activo. Los excipientes s´olidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, az´ ucares, lactosa, dextrina, almid´ on, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusi´ on y resinas intercambiadoras de iones. Los excipientes l´ıquidos pueden utilizarse para preparar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El principio activo de la presente invenci´on puede disolverse o suspenderse en un excipiente l´ıquido aceptable desde el punto de vista farmac´eutico, tal como agua, un disolvente org´ anico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmac´eutico. El excipiente l´ıquido puede contener otros aditivos farmac´euticos adecuados como solubilizantes, emulsionantes tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos apropiados de excipientes l´ıquidos para la administraci´on oral y parenteral incluyen agua (especialmente cuyo contiene en parte aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo: derivados de la celulosa, preferiblemente disoluci´ on de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes monoh´ıdricos y alcoholes polih´ıdricos, por ejemplo: glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete, fraccionados). Para la administraci´on parenteral, el excipiente puede ser tambi´en un ´ester oleaginoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes l´ıquidos est´eriles son u ´ tiles para las composiciones est´eriles en forma l´ıquida para la administraci´ on parenteral. Las composiciones farmac´euticas l´ıquidas que son disoluciones o suspensiones est´eriles pueden utilizarse en, por ejemplo, inyecci´on intramuscular, intraperitoneal o subcut´ anea. Las disoluciones est´eriles tambi´en pueden administrarse por v´ıa intravenosa. La administraci´on oral puede ser en forma de composici´on l´ıquida o s´ olida. Preferiblemente, la composici´on farmac´eutica est´a en forma de dosis unitaria, por ejemplo, comprimidos o c´ apsulas. En esa forma, la composici´on se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o bolsitas que contienen l´ıquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una c´ apsula o comprimido, por s´ı mismos, o puede ser el n´ umero apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.

40

La dosis que se ha de utilizar en el tratamiento de una psicosis espec´ıfica debe ser determinada, de forma subjetiva, por el m´edico encargado. Las variables involucradas incluyen la psicosis espec´ıfica y la talla, edad y pauta de respuesta del paciente. 45

50

55

60

13

ES 2 188 970 T3 REIVINDICACIONES 1. Compuesto de f´ ormula I 5

10

15

20

25

en el que: ogeno, alquilo de 1 a 10 a´tomos de carbono, cicloalquilalquilo de 6 a 12 ´atomos de carbono, R1 es hidr´ arilalquilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, (haloaril)alquilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, (alcoxiaril)alquilo de 8 a 12 ´atomos de carbono, tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, alquilfenilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, 4-fluorobutirofenona o´ 6-fluoro-1,2-benzisoxazolilpropilo; X es hidr´ ogeno, hal´ ogeno, ciano, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono, acetilo, trifluoroacetilo, trifluorometilo o formilo;

30

Y es hidr´ ogeno, hal´ ogeno, alcoxi de 1 a 6 a´tomos de carbono o alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico; con tal de que cuando R1 y X son ambos hidr´ ogeno, Y no es hidr´ ogeno, 5-metoxi o´ 7-metoxi. 2. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que:

35

40

ogeno, alquilo de 1 a 10 a´tomos de carbono, ciclohexilmetilo, arilalquilo de 7 a 12 ´atomos de R1 es hidr´ carbono, (haloaril)alquilo de 7 a 12 a´tomos de carbono o (alcoxiaril)alquilo de 8 a 12 ´atomos de carbono; X es H, hal´ogeno, ciano, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono, acetilo, trifluoroacetilo, trifluorometilo o formilo; Y es hidr´ ogeno, hal´ ogeno, alcoxi de 1 a 6 a´tomos de carbono o alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico.

45

50

3. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que R1 es alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono, benzilo, halobenzilo, alcoxibenzilo de 8 a 12 a´tomos de carbono o alquilbenzilo de 8 a 12 a´tomos de carbono; X es hidr´ ogeno, hal´ogeno o trifluoroacetilo, e Y es hidr´ogeno o hal´ogeno; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico. 4. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, que es la [2-(1H-indol-4-iloxi)-etil]-(4-fenilbutil)-amina, o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico. 5. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, que es la benzil-[2-(7-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico.

55

60

6. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, que es la benzil-[2-(3,7-dicloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-amina o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico. 7. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, que es la 4-fluorobenzil-[2-(3,7-dicloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]amina o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico. 8. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, que es la 4-clorobenzil-[2-(3,7-dicloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]amina o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico. 14

ES 2 188 970 T3

9. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, que es la tien-2-ilmetil-[2-(3,7-dicloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]amina o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico. 5

10. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, que es la [2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-etil]-(4-fenilbutil)amina o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico. 11. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, que es la benzil-[2-(3,7-dicloro-1H-indol-4-iloxi)etil]-amina o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico.

10

12. Compuesto seg´ un la reivindicaci´on 1, que es la 1-[4-(2-benzilaminoetoxi)-7-cloro-1H-indol-3-il]2,2,2-trifluoroetanona o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico.

15

13. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, que es la 1-[4-(2-benzilaminoetoxi)-1H-indol-3-il]-2,2,2trifluoroetanona o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico. 14. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1, que es la (N-benzil-[2-(1H-indol-4-iloxi)]-etilamina o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico.

20

15. Composici´ on farmac´eutica de material que comprende un compuesto de f´ ormula:

25

30

35

en el que: 40

45

ogeno, alquilo de 1 a 10 a´tomos de carbono, cicloalquilalquilo de 6 a 12 ´atomos de carbono, R1 es hidr´ arilalquilo de 7 a 12 a´tomos de carbono, (haloaril)alquilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, (alcoxiaril)alquilo de 8 a 12 ´atomos de carbono, tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, alquilfenilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, 4-fluorobutirofenona o 6-fluoro-1,2-benzisoxazolilpropilo; X es hidr´ ogeno, hal´ ogeno, ciano, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono, acetilo, trifluoroacetilo, trifluorometilo o formilo; Y es hidr´ ogeno, hal´ ogeno, alcoxi de 1 a 6 a´tomos de carbono o alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono;

50

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmac´eutico. 16. Compuesto de f´ ormula I:

55

60

15

ES 2 188 970 T3

5

10

15

en el que: 20

25

ogeno, alquilo de 1 a 10 a´tomos de carbono, cicloalquilalquilo de 6 a 12 ´atomos de carbono, R1 es hidr´ arilalquilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, (haloaril)alquilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, (alcoxiaril)alquilo de 8 a 12 ´atomos de carbono, tienilmetilo, furanilmetilo, piridinilmetilo, alquilfenilo de 7 a 12 ´atomos de carbono, 4-fluorobutirofenona o´ 6-fluoro-1,2-benzisoxazolilpropilo; X es hidr´ ogeno, hal´ ogeno, ciano, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono, acetilo, trifluoroacetilo, trifluorometilo o formilo; Y es hidr´ ogeno, hal´ ogeno, alcoxi de 1 a 6 a´tomos de carbono o alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmac´eutico, para su uso en terapia.

30

17. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 16, en el que la terapia es el tratamiento de enfermedades caracterizadas por trastornos en los sistemas dopamin´ergicos y seroton´ergicos.

35

18. Compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 16, en el que la terapia se selecciona a partir de: esquizofrenia, reducci´on en la s´ıntesis y liberaci´on de dopamina en un paciente que sufre hiperactividad de los sistemas dopamin´ergicos, enfermedad de Parkinson, s´ındrome de Tourette, adicci´ on al alcohol, adicci´ on a la coca´ına, ansiedad, estr´es, depresi´on, trastornos sexuales y trastornos del sue˜ no.

40

19. Utilizaci´ on de un compuesto de f´ ormula I, seg´ un la reivindicaci´ on 16, para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por trastornos en los sistemas dopamin´ergicos y seroton´ergicos.

45

20. Utilizaci´ on de un compuesto de f´ ormula I, seg´ un la reivindicaci´ on 16, para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia, reducci´on en la s´ıntesis y liberaci´on de dopamina en un paciente que sufre hiperactividad de los sistemas dopamin´ergicos, enfermedad de Parkinson, s´ındrome de Tourette, adicci´on al alcohol, adicci´ on a la coca´ına, ansiedad, estr´es, depresi´on, trastornos sexuales y trastornos del sue˜ no.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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