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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS
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k kInt. Cl. : A61K 31/40
11 N´ umero de publicaci´on:
2 175 437
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˜ ESPANA
A61K 31/41 A61K 31/415
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kN´umero de solicitud europea: 97932188.2 kFecha de presentaci´on: 20.06.1997 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 910 375 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 28.04.1999
T3
86 86 87 87
k
54 T´ıtulo: Composici´ on de enalapril y losartan.
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30 Prioridad: 24.06.1996 US 20301 P
19.07.1996 GB 9615182
126 East Lincoln Avenue Rahway, New Jersey 07065, US
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72 Inventor/es: Chen, Tzyy-Show H.;
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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco
45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:
16.11.2002
45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:
16.11.2002
ES 2 175 437 T3
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73 Titular/es: MERCK & CO., INC.
Aviso:
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Grossman, William; Iskandarani, Bassel; Kramer, Kenneth A. y Sweet, Charles S.
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid
ES 2 175 437 T3 DESCRIPCION Composici´ on de Enalapril y Losartan. 5
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Antecedentes de la invenci´ on La Angiotensina II (AII) es un potente vasoconstrictor. Su formaci´ on en la cascada renina-angiotensina es el resultado de la acci´on enzim´atica de la renina sobre una α-2 globulina plasm´ atica, el angiotensin´ogeno, para producir angiotensina I (AI). A continuaci´ on, la AI se convierte en la hormona octapept´ıdica AII por efecto de la enzima conversora de la angiotensina (ECA). La AII se ha visto implicada como agente causal de la hipertensi´on. Por lo tanto, los inhibidores de la ECA, que inhiben la producci´ on de AII a trav´es de la inhibici´ on de la enzima conversora de angiotensina, y los antagonistas del receptor de AII, que inhiben la funci´ on de esta hormona sin importar su v´ıa de bios´ıntesis, son u ´ tiles para el tratamiento de la hipertensi´ on. Asimismo, se est´ a estudiando la eficacia de estos compuestos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Pals y cols., Circulation Research 29, 673, 1971, describen la introducci´ on de un residuo sarcosina en la posici´on 1 y de alanina en la posici´ on 8 de la hormona vasoconstrictora end´ ogena AII para obtener un octap´eptido que bloquea los efectos de la AII sobre la presi´ on arterial de las ratas medulares. Se demostr´o que este an´alogo, [Sar1 , Ala8 ]AII, denominado inicialmente “P-113” y despu´es “saralasina”, es uno de los antagonistas competitivos m´ as potentes de las acciones de la AII aunque, como la mayor´ıa de los denominados antagonistas del p´eptido AII, tambi´en posee acciones agonistas por s´ı mismo. Asimismo, se ha demostrado que saralasina reduce la presi´on arterial en los mam´ıferos y en el hombre cuando la presi´on (elevada) depende de la AII circulante (Pals y cols., Circulation Research 29, 673, 1971; Streeten y Anderson, Handbook of Hypertension, vol. 5, Clinical Pharamcology of Antihypertensive drugs, AE Doyle (Editor), Elsevier Science Publishers BV, p. 246, 1984). Sin embargo, debido a su car´ acter antag´ onico, saralasina provoca en general efectos presores cuando la AII no mantiene la presi´on. Al ser un p´eptido, los efectos farmacol´ ogicos de saralasina tienen una duraci´on relativamente corta y s´ olo se manifiestan despu´es de su administraci´on por v´ıa parenteral, siendo ineficaz la administraci´ on oral. Aunque el uso terap´eutico de los bloqueantes del p´eptido AII, como la saralasina, est´ a muy limitado debido a su ineficacia por v´ıa oral y su corta duraci´ on de acci´on, su principal utilidad es como est´ andar farmac´eutico. Algunos f´ armacos antihipertensivos no pept´ıdicos conocidos act´ uan inhibiendo una enzima denominada enzima conversora de la angiotensina (ECA), que es responsable de la conversi´on de la angiotensina I a AII. Por ejemplo, captopril y enalapril son inhibidores de la ECA (IECA) comercializados. Seg´ un los datos cl´ınicos y experimentales, en torno al 40 % de los pacientes hipertensos no responden al tratamiento con IECA, pero cuando se administra un diur´etico como furosemida o hidroclorotiazida junto a un IECA, la presi´ on arterial de la mayor´ıa de los sujetos hipertensos se normaliza. El tratamiento con un diur´etico convierte el estado independiente de reninas de la regulaci´on de la presi´ on arterial en un estado dependiente de reninas. Aunque los compuestos antagonistas AII act´ uan por un mecanismo diferente, es decir, bloqueando el receptor de AII en lugar de inhibir la enzima conversora de la angiotensina, ambos mecanismos implican la interferencia con la cascada renina-angiotensina. Se ha comercializado una combinaci´on del IECA maleato de enalapril y el diur´etico hidroclorotiazida con el nombre comercial de R , de Merck & Co. Las publicaciones existentes en relaci´on con el uso de diur´eticos con IECA Vaseretic para tratar la hipertensi´ on, ya sea utilizando primero el diur´etico, en un abordaje escalonado o en una combinaci´on f´ısica, incluyen los trabajos de Keeton TK y Campbell WB, Pharamcol Rev 31:81, 1981 y Weinberger MH, Medical Clinics N America 71: 979 (1987). Los diur´eticos tambi´en se han administrado combinados con saralasina para potenciar su efecto antihipertensivo. El losartan pot´ asico (losartan) representa el primer antihipertensivo de la clase de antagonistas del receptor AII que se aprob´ o como una patente 5.138.069 en los EE.UU. expedida el 11 de agosto de 1992 y que es propiedad de EI du Pont de Nemours. Se ha demostrado que losartan es un antagonista AII potente y activo por v´ıa oral, selectivo para el subtipo de receptores AT1 u ´ til en el tratamiento de la hipertensi´ on. Tambi´en se ha demostrado que la inhibici´ on del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) con un tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina II (AII) previene o mejora la enfermedad renal de distintas etiolog´ıas en modelos animales. Teniendo en cuenta los distintos efectos farmacodin´ amicos de los inhibidores de la ECA y que los antagonistas del receptor AII, como los inhibidores de la ECA (captopril, enalapril o lisinopril) inhiben la conversi´on de angiotensina I a angiotensina II en el locus del receptor, es razonable sugerir que se podr´ıa conseguir un efecto favorable potenciado mediante la administraci´ on simult´ anea de compuestos pertenecientes a ambas clases terap´euticas. 2
ES 2 175 437 T3
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La administraci´on simult´ anea de un inhibidor de la ECA con un antagonista AII para el tratamiento de la hipertensi´ on experimental y la insuficiencia cardiaca congestiva se ha descrito en solicitudes de patentes presentadas por SmithKline Beecham (WO 92/10097) y Pfizer (WO 91/17771). Adem´ as, una solicitud de patente presentada por Merck e INSERM (EPO 629408) reivindica que se potencia el flujo sangu´ıneo renal cuando se administra un tratamiento con esta combinaci´ on. La presente invenci´on propone la combinaci´ on de maleato de enalapril y losartan pot´ asico para su uso en el tratamiento de la hipertensi´ on y de la insuficiencia cardiaca congestiva. Sumario de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere a una combinaci´ on de enalapril y losartan para su uso en el tratamiento de la hipertensi´ on y de la insuficiencia cardiaca congestiva. En la presente invenci´on se revela el tratamiento de la hipertensi´ on y de la insuficiencia cardiaca en un animal de sangre caliente con una dosis terap´euticamente eficaz de una combinaci´ on farmac´eutica de un inhibidor de la ECA y un antagonista del receptor de la angiotensina II. En lo que se refiere a la combinaci´ on en t´erminos farmac´euticos se incluye una combinaci´ on de dosis fijas de una dosis de enalapril y una dosis de losartan. Se revela una formulaci´ on posol´ ogica en comprimidos con una estructura bicapa o tricapa con una combinaci´on de enalapril-losartan en dosis fijas consistente en una primera capa de enalapril y una segunda capa de losartan en la forma posol´ ogica del comprimido bicapa, o en el comprimido tricapa con una tercera capa a˜ nadida de enalapril o del excipiente. Descripci´ on detallada de la invenci´ on
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La presente invenci´on se refiere a la combinaci´on farmac´eutica de enalapril y losartan para el tratamiento de la hipertensi´ on y de la insuficiencia cardiaca. La presente invenci´on tambi´en se refiere al tratamiento de la hipertensi´ on e insuficiencia cardiaca mediante la administraci´ on simult´ anea en un mam´ıfero que necesita este tipo de tratamientos de una cantidad terap´euticamente eficaz de una combinaci´on farmac´eutica de sales de enalapril y losartan en un veh´ıculo farmac´euticamente aceptable con una combinaci´on fija de enalapril y losartan.
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La combinaci´on en dosis fijas adaptar´ıa la forma de un comprimido e incluye entre 2,5 mg y 20 mg de enalapril y 25 mg a 50 mg de losartan y un veh´ıculo farmac´eutico. El procedimiento preferido consiste en una combinaci´ on farmac´eutica que contenga unos 10 mg de maleato de enalapril y 50 mg de losartan pot´ asico y un veh´ıculo farmac´eutico.
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Otro procedimiento de la invenci´ on consiste en una formulaci´ on posol´ ogica en comprimido bicapa o tricapa compuesto por una combinaci´ on farmac´eutica de una capa de maleato de enalapril y una capa de losartan pot´ asico en un comprimido bicapa o una primera capa con maleato de enalapril, una segunda capa de losartan pot´ asico y una tercera capa de maleato de enalapril o de excipiente en un comprimido tricapa. La invenci´ on tambi´en incluye una formulaci´ on posol´ ogica en forma de comprimido bicapa o tricapa con cubierta pelicular. El maleato de enalapril es el nombre gen´erico del compuesto: maleato de (S)-1[N-(1-etoxicarbonil3-fenilpropil)-L-alanil]-L-prolina. El maleato de enalapril se comercializa actualmente en los Estados Unidos con el nombre comercial de VASOTEC en dosis de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg y con el nombre comercial de VASERETIC como combinaci´on con hidroclorotiazida en dosis fijas de 5 mg/12,5 mg y 10 mg/25 mg de maleato de enalapril e hidroclorotiazida, respectivamente. Losartan pot´ asico es el nombre gen´erico del compuesto: 2-n-butil-4-cloro-1-[(2’-(2H-tetrazol-5-il)-1,1’bifenil-4-il)metil]-1-H-imidazol-5-metanol. Losartan pot´ asico se comercializa actualmente en los Estados Unidos con el nombre comercial de COZAAR en dosis de 25 mg y 50 mg y con el nombre comercial de HYZAAR en forma de combinaci´ on con hidroclorotiazida en dosis de 50 mg de losartan pot´ asico y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
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Dentro del a´mbito de la presente invenci´ on se incluye un tratamiento de la hipertensi´ on y de la insuficiencia cardiaca utilizando combinaciones farmac´euticas formadas por un inhibidor de la ECA, maleato de enalapril, el antagonista AII losartan pot´asico y un portador farmac´eutico adecuado. 60
Formas de dosificaci´ on Las combinaciones farmac´euticas de esta invenci´on se pueden administrar para el tratamiento de la 3
ES 2 175 437 T3 hipertensi´ on y de la insuficiencia cardiaca de acuerdo con la invenci´on por v´ıa oral.
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Las combinaciones farmac´euticas de esta invenci´on se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para su uso junto a productos farmac´euticos. Las combinaciones farmac´euticas se pueden administrar solas pero, en general, se administran con un veh´ıculo farmac´eutico seleccionado sobre la base de la v´ıa de administraci´ on elegida y la pr´ actica farmac´eutica est´andar. A los efectos de esta revelaci´on, un animal de sangre caliente pertenece a un grupo del reino animal que est´ a formado por mam´ıferos y aves. El mam´ıfero preferido para esta invenci´ on es el hombre.
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La dosis administrada depender´ a de la edad, estado de salud y peso del receptor, la extensi´ on de la enfermedad, la clase de tratamiento concurrente, si lo hay, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. La posolog´ıa diaria de los principios activos del compuesto oscilar´ a entre 2,5 mg hasta 20 mg al d´ıa de maleato de enalapril y entre 25 y 50 mg al d´ıa de losartan pot´ asico. 15
Los principios activos se administran por v´ıa oral en comprimidos.
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Para elaborar los comprimidos se pueden utilizar veh´ıculos en polvo como lactosa, almid´on, derivados de la celulosa, estearato de magnesio y otros similares. Los comprimidos se pueden elaborar en forma de productos de liberaci´ on mantenida para proporcionar una liberaci´ on continua de la medicaci´ on a lo largo de varias horas. Asimismo, los comprimidos pueden tener una cubierta de az´ ucar o una cubierta pelicular para enmascarar sabores desagradables y proteger al comprimido de la atm´ osfera, o bien un recubrimiento ent´erico para lograr la disgregaci´ on selectiva en el tracto gastrointestinal.
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Los veh´ıculos farmac´euticos adecuados se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, un texto de referencia est´andar en este campo. Las presentaciones farmac´euticas u ´ tiles para la administraci´on de las combinaciones fijas de esta invenci´on pueden definirse como sigue:
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C´ apsulas (forma de dosificaci´ on comparativa)
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Se prepara un gran n´ umero de c´ apsulas unitarias llenando c´ apsulas de gelatina dura convencionales de dos piezas, cada una con una cantidad farmacol´ ogicamente apropiada en miligramos de los principios activos en polvo, con 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio. Ejemplo de una c´ apsula con la combinaci´ on 10 mg de maleato de enalapril y 50 mg de losartan pot´ asico:
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Componente
mg/comprimido
Concentraci´ on de enalapril/losartan
10/50
N´ ucleo del comprimido de losartan Losartan pot´ asico
50,00
Celulosa microcristalina
52,50
Lactosa hidratada
25,5
Almid´ on pregelatinizado
20,95
Estearato de magnesio
1,05
Peso total de la mezcla de losartan
150,0
4
ES 2 175 437 T3 (Continuaci´ on) Componente
mg/comprimido
5
Maleato de enalapril USP
10,0
Bicarbonato s´ odico USP
5,0∗∗
∗∗
1,4∗∗
10
Excedente
Lactosa NF
164,1
Almid´ on NF
22,0
Almid´ on pregelatinizado NF
2.2
´ Oxido de hierro rojo NF
0,5
Agua purificada USP
-
15
20
∗
25
Estearato de magnesio NF
0,85
Peso del tap´ on de enalapril (comprimido)
201,05
30
C´ apsula N◦ 1
76,0
Peso total de la c´apsula 35
∗ ∗∗
427,05
Se evapora durante el proceso de secado. Excedente debido a la neutralizaci´ on con el maleato de enalapril.
C´ apsulas de gelatina blanda (forma gal´enica comparativa) 40
Se prepara una mezcla de los principios activos en un aceite digestible como aceite de soja, de semillas de algod´on o de oliva y se inyecta mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar las c´apsulas de gelatina blanda que contienen una cantidad farmacol´ ogicamente apropiada en mg del principio activo. Las c´apsulas se lavan y secan. 45
Comprimidos
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El principio activo y los excipientes se formulan en un comprimido. Se pueden aplicar los recubrimientos apropiados para aumentar su palatabilidad o retrasar´ a la absorci´ on. Algunos ejemplos de los comprimidos de la combinaci´ on son:
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ES 2 175 437 T3 1. Comprimido con cubierta pelicular (FCT) convencional con 10 mg de maleato de enalapril y 50 mg de losartan pot´ asico (forma gal´enica comparativa) Componente
5
mg/comprimido
N´ ucleo del comprimido 10
Maleato de enalapril
10,0
Bicarbonato s´ odico USP
2,5 ∗∗
∗∗
1,4 ∗∗
Excedente 15
Almid´ on de ma´ız NF
20,0
Lactosa NF hidratada 80
164,0
20
25
30
35
40
Almid´ on pregelatinizado NF 1551
2,0
Estearato de magnesio NF
1,5
Losartan pot´ asico
50,0
Celulosa microcristalina
42,1
Croscarmelosa s´odica
9,0
Agua purificada
26,1 ∗
Peso total del n´ ucleo del comprimido
300,0
Hidroxipropilmetilcelulosa
2,4
Hidroxipropilcelulosa NF
2,4
Di´oxido de titanio USP
0,96 Hasta 60 ul∗
Agua purificada 45
Peso total del comprimido con recubrimiento pelicular ∗
50
∗∗
Se evapora durante el proceso de secado Excedente debido a la neutralizaci´ on con maleato de enalapril
55
60
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ES 2 175 437 T3 2. Comprimido recubierto elaborado por compresi´ on (FCT, comprimido recubierto seco) con 5/25, 10/25, 10/50 y 20/50 mg de maleato de enalapril/mg de losartan pot´ asico (forma gal´enica comparativa) Componente
5
Concentraci´on de enalapril/losartan 10
mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido mg/comprimido 5/25
10/25
10/50
20/50
Losartan pot´ asico
25,00
25,00
50,00
50,00
Celulosa microcristalina
26,25
26,25
52,50
52,50
Lactosa hidratada
12,75
12,75
25,5
25,5
Almid´ on pregelatinizado
10,48
10,48
20,95
20,95
Estearato de magnesio
0,52
0,52
1,05
1,05
Peso total del n´ ucleo del comprimido
75,0
75,0
150,0
150,0
Maleato de enalapril USP
5,0
10,0
10,0
20,0
N´ ucleo del comprimido con losartan
15
20
25
30
Bicarbonato s´ odico USP Excedentes
∗∗
∗∗
2,5
5,0
∗∗
5,0 ∗∗
10,0
∗∗
0,7
1,4
1,4
2,8
Lactosa NF
198,1
164,1
396,2
328,2
Almid´ on NF
22,8
22,0
45,6
44,0
Almid´ on pregelatinizado NF
5,06
2,2
10,12
4,4
0
0,5
0
1,0
∗
-∗
-
35
40
´ Oxido de hierro rojo NF 45
50
Agua purificada USP
∗
-
∗
Estearato de magnesio NF
0,75
0,85
1,5
1,7
Peso total del comprimido recubierto ∗∗∗
307,41
276,05
614,82
552,1
∗
55
-
∗∗ ∗∗∗
Se evapora durante el proceso de secado Excedente debido a la neutralizaci´ on con maleato de enalapril R 10/50 usa el doble de granulaci´ on de Vasotec 5 mg, 20/25 usa el doble de granulaci´ on de
R Vasotec 10 mg.
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ES 2 175 437 T3 3. Comprimido bicapa (BLT) con la combinaci´ on de 10 mg de maleato de enalapril/50 mg de losartan pot´ asico (forma gal´enica seg´ un la invenci´ on) Componente
mg/comprimido
Concentraci´ on de enalapril/losartan
10/50
Losartan pot´ asico
50,00
Celulosa microcristalina
52,50
Lactosa hidratada
25,5
Almid´ on pregelatinizado
20,95
Estearato de magnesio
1,05
Peso total de la capa de losartan
150,0
Maleato de enalapril USP
10,0
5
10
15
20
25
Bicarbonato s´ odico USP
5,0
∗∗
∗∗
1,4
∗∗
Excedente 30
35
Lactosa NF
164,1
Almid´ on NF
22,0
Almid´ on pregelatinziado NF
2,2
´ Oxido de hierro rojo NF
0,5
Agua purificada USP
-
∗
40
Estearato de magnesio NF
0,85
Peso de la capa de enalapril
201,05
45
Hidroxipropilcelulosa
2,42
Hidroxipropilmetilcelulosa
2,42
Di´oxido de titanio
2,19
´ Oxido de hierro rojo NF
0,088
Talco USP
0,88
50
55
Peso total del comprimido 60
∗ ∗∗
359,05
Se evapora durante el proceso de secado Excedente debido a la neutralizaci´ on con maleato de enalapril
8
ES 2 175 437 T3 4. Comprimido tricapa (TLT) con 10/25, 10/50 y 20/50 mg de la combinaci´ on enalapril/losartan (forma gal´enica seg´ un la invenci´ on) Componente
5
mg/comprimido
mg/comprimido
mg/comprimido
10/25
10/50
20/50
Losartan pot´ asico
25,00
50,00
50,00
Celulosa microcristalina
26,25
52,50
52,50
Lactosa hidratada
12,75
2,5,5
25,5
Almid´ on pregelatinizado
10,48
20,95
20,95
Estearato de magnesio
0,52
1,05
1,05
10,0
10,0
20,0
Concentraci´on de enalapril/losartan Mezcla en polvo de losartan
10
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Granulaci´on de enalapril 25
Maleato de enalapril USP Bicarbonato s´ odico USP
30
Excedente
35
40
∗∗
∗∗
∗∗
5,0
10,0
∗∗
1,4
1,4
2,8
Lactosa NF
164,1
396,2
328,2
Almid´ on NF
22,0
45,6
44,0
Almid´ on pregelatinizado NF
2,2
10,12
4,4
´ Oxido de hierro rojo NF
0,5
0
1,0
Agua purificada USP
-
Estearato de magnesio NF
45
Peso total del comprimido ∗
50
5,0
∗∗ ∗∗∗
∗∗∗
∗
-
∗
-
∗
0,85
1,5
1,7
276,05
614,82
552,1
Se evapora durante el proceso de secado Excedente debido a la neutralizaci´ on con maleato de enalapril 10/50 usa el doble de granulaci´ on de maleato de enalapril 5 mg, 20/25 usa el doble de granulaci´ on de maleato de enalapril 10 mg.
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ES 2 175 437 T3
5
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Comprimidos bicapa (BLT)
40
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Los BLT utilizan la mezcla de losartan pot´ asico en polvo y granulado de maleato de enalapril elaborados en la actualidad y aplica un proceso de recubrimiento pelicular para enmascarar el sabor amargo del losartan. El comprimido bicapa se puede contemplar como un comprimido convencional con cubierta pelicular que se ha modificado de forma que la segregaci´ on durante el aumento de dosis no sea tan problem´atica. Se espera que la estabilidad qu´ımica del comprimido bicapa sea mejor o igual que la de los comprimidos convencionales con cubierta pelicular y peor o igual que la de los comprimidos recubiertos elaborados por compresi´on, ya que: (a) la superficie de contacto entre el granulado de maleato de enalapril y la mezcla de losartan pot´ asico en los comprimidos bicapa es similar a la encontrada en el comprimido recubierto elaborado por compresi´ on (FCT) y mucho menor que la de los comprimidos con cubierta pelicular (FCT); y (b) el proceso de recubrimiento pelicular es necesario en el caso de los comprimidos BLT y FCT, pero no en los FCT. Asimismo, se espera que la estabilidad f´ısica de los BLT sea mejor que la de los FCT. Los BLT con formas cil´ındricas, triangulares, c´ oncava redondeada est´ andar y redonda completa no originan ning´ un problema de friabilidad cuando se voltean en los tambores de recubrimiento de 36 pulgadas con 50 kg de carga de comprimidos cubiertos. Los comprimidos bicapa redondos con cubierta pelicular de 10/50 mg de enalapril/losartan (E/L) demuestran unos resultados de disoluci´ on aceptables R R y COZAAR . y cumplen las especificaciones actuales de VASOTEC Comprimidos tricapa /TLT) El comprimido tricapa puede considerarse como un FCT modificado que plantea menos problemas de R y estabilidad f´ısica o mec´anica de los comprimidos. Los TLT utilizan la granulaci´ on actual de Vasotec posiblemente una combinaci´ on inerte de excipientes formando unas capas externas para introducir entre ellas la capa media de la mezcla de losartan pot´asico en polvo. Aunque ser´a necesario realizar un estudio de comprobaci´ on del sabor en los TLT, se cree que este tipo de comprimidos no necesitar´a un recubrimiento pelicular para enmascarar el sabor amargo de la capa media de losartan. Se espera que la 10
ES 2 175 437 T3 estabilidad qu´ımica de los TLT sea similar a la de los FCT y mejor que la de los FCT y BLT. Se espera que la estabilidad f´ısica de los TLT sea intermedia entre la de los FCT y FCT con cubierta pelicular y los BLT. 5
Inyectable (forma gal´enica comparativa) Se prepara una combinaci´on parenteral id´ onea para su administraci´ on por inyecci´on agitando una cantidad farmacol´ ogicamente apropiada en peso de los ingredientes activos al 10 % en volumen en propilenglicol. La soluci´ on se lleva hasta volumen con agua para inyecci´ on y se esteriliza.
10
15
20
Suspensi´ on (forma gal´enica comparativa) Se prepara una suspensi´on acuosa para la administraci´ on oral de forma que cada 5 mililitros contengan una cantidad farmacol´ ogicamente apropiada en miligramos del principio activo exactamente dividido, 100 mg de carboximetilcelulosa s´odica, 5 miligramos de benzoato s´odico, 1,0 gramo de sorbitol USP y 0,025 mililitros de vainillina. Las formas posol´ogicas y v´ıas de administraci´ on mencionadas anteriormente para una combinaci´ on fija de enalapril y losartan se seleccionar´ an sobre la base de la compatibilidad de los f´armacos combinados. Las dosis y formas posol´ ogicas adecuadas se comparan en las Tablas A y B. TABLA A Ejemplos de las dosis de maleato de enalapril que se combinan con losartan pot´ asico y son u ´tiles para el tratamiento o prevenci´ on de la hipertensi´ on y de la insuficiencia cardiaca
25
30
F´ armaco
Dosis (mg/d´ıa)
Formulaci´ on
V´ıa de administraci´on
Maleato de enalapril
2,5, 5, 10, y 20
Comprimidos
Oral
TABLA B Ejemplos de las dosis de losartan que se combinan con enalapril para el tratamiento o prevenci´ on de la hipertensi´ on y de la insuficiencia cardiaca F´ armaco
Dosis (mg/d´ıa)
Formulaci´ on
V´ıa de administraci´on
Losartan pot´ asico
25 y 50
Comprimidos
Oral
35
40
45
El ejemplo siguiente ilustra mejor el m´etodo de tratamiento de la hipertensi´ on y de la insuficiencia cardiaca utilizando una combinaci´on farmac´eutica que contenga como principios activos el inhibidor de la ECA maleato de enalapril y el antagonista del receptor de la AII, losartan pot´ asico. Se realiz´ o un estudio en el que se examinaba la administraci´ on simult´ anea de 10 mg de enalapril (inhibidor de la ECA) y 50 mg de losartan (antagonista selectivo del receptor AT1 de la AII) comparada con la administraci´on de ambos componentes por separado. El protocolo del estudio se resume a continuaci´ on: Dise˜ no del estudio y definici´ on del tratamiento Losartan 50 mg
50
Placebo
Enalapril 10 mg
Preinclusi´ on
Losartan 50 mg + enalapril 10 mg
55
-4
-2
0∗
3
6
1
2
3
4
5
Semana Visita 60 ∗
Se realizar´ a la monitorizaci´ on ambulatoria de la presi´ on arterial (MAPA) durante las 24 horas previas a la visita. 11
ES 2 175 437 T3 A. General
15
Se trata de un estudio piloto aleatorizado, doble ciego, multic´entrico con grupos paralelos de 10 Semanas de duraci´ on en el que despu´es de un periodo de tratamiento con placebo de 4 Semanas se desarrollar´ an 6 semanas de tratamiento en doble ciego. Los pacientes elegibles hipertensos con una presi´ on arterial diast´ olica en sedestaci´on (PADs) de 95-115 mmHg entrar´ an en un periodo basal de 4 semanas de tratamiento simple ciego con placebo previo a la aleatorizaci´on (el equipo cl´ınico no informar´ a a los pacientes de que se encuentran en una fase de tratamiento con placebo). Los pacientes hipertensos cuya PADs sea de 95-115 mmHg al final de la Semana -2 y de la Semana 0 de tratamiento basal con placebo Y cuya MAPA de 24 horas obtenga una presi´ on arterial diast´ olica (PAD) media en la Semana 0 mayor o igual de 85 mmHg se asignar´an aleatoriamente a uno de los 3 grupos de tratamiento: enalapril, losartan o tratamiento simult´ aneo con losartan y enalapril [ver la Secci´ on de instrucciones en los procedimientos de aleatorizaci´on]. Los pacientes tomar´ an despu´es el tratamiento en doble ciego durante 6 semanas. No se producir´ an alteraciones de la dosis en ning´ un momento; en caso contrario, los pacientes ser´an excluidos del estudio.
20
Se asignar´an en torno a 45 pacientes a cada uno de los tres grupos de tratamiento con 135 pacientes en total. La inclusi´ on se deber´ a completar en 6 meses. El dise˜ no del estudio y los grupos de tratamiento en la fase de doble ciego del estudio, as´ı como el diagrama de flujo de los procedimientos y observaciones a realizar durante el estudio (fase previa hasta Semana 6) se muestran en la Tabla siguiente.
5
10
25
Las visitas cl´ınicas (Semanas -2 a 6) se producir´ an entre las 6:30 y las 11:00 horas de la ma˜ nana, con un margen de ± 2 d´ıas con respecto a la fecha programada. Los pacientes deben encontrarse en ayunas en los d´ıas en que est´e programado realizar una anal´ıtica (es decir, no ingerir´ an alimentos o l´ıquidos, excepto agua, durante las 8 horas previas a estas visitas a la consulta). Consultar el diagrama de flujo de las visitas del estudio en la Tabla siguiente. B. Periodo previo con placebo
30
1. Procedimientos cl´ınicos y anal´ıticos En la primera visita (Semana -4) se realizar´ an los siguientes procedimientos: a. Obtenci´ on y revisi´on de la historia del paciente.
35
b. Explicaci´ on del estudio y obtenci´ on del consentimiento informado. c. Realizaci´ on de una exploraci´ on f´ısica completa, incluyendo la medici´on de la presi´ on arterial en sedestaci´on y bipedestaci´on y de la frecuencia cardiaca. 40
d. Determinaci´ on del peso corporal.
45
e. Si no se dispone de la historia previa del paciente y de su anal´ıtica, o se desconocen, se extraer´ a sangre para realizar una evaluaci´ on anal´ıtica hematol´ogica y bioqu´ımica sistem´atica, y se realizar´a un an´ alisis de orina. f. Se interrumpir´ a la administraci´ on de toda medicaci´on antihipertensiva seg´ un el prospecto correspondiente.
50
55
60
g. Realizar un ECG de 12 derivaciones Importante: Es necesario que los pacientes realicen un periodo adecuado sin tratamiento antihipertensivo para garantizar que no hay efectos de arrastre antes de su inclusi´ on en la fase de placebo. Los pacientes que hayan estado sin medicaci´ on un tiempo insuficiente para cumplir los criterios de inclusi´ on no ser´ an elegibles para el estudio. Por ejemplo, aquellos casos que reciban inhibidores de la ECA o diur´eticos pueden precisar un periodo de tiempo sin f´ armacos m´as prolongado para establecer su presi´ on arterial basal que los pacientes que tomen antagonistas de los canales del calcio. Si un paciente cumple todos los criterios de inclusi´on y no ha recibido medicaci´ on antihipertensivo alguna al menos durante 7 d´ıas completos antes de la visita, puede entrar inmediatamente en el periodo de tratamiento basal con placebo.
12
ES 2 175 437 T3
5
En aquellos casos que se requiera la disminuci´on progresiva de la medicaci´on antihipertensiva previa, el periodo de placebo comenzar´ a despu´es de que el caso haya firmado el consentimiento informado y que se haya interrumpido la administraci´ on de la medicaci´on durante un m´ınimo de 7 d´ıas completos. La segunda visita previa al tratamiento con placebo es necesaria para garantizar un blanqueo adecuado. En esta segunda visita se valorar´a la presi´on arterial para garantizar la elegibilidad del paciente. 2. Valoraci´ on de la elegibilidad del paciente
10
Se dispensar´ a la medicaci´on basal (frascos A y B) a los pacientes que cumplan los criterios de entrada previos al tratamiento con placebo seg´ un su presi´ on arterial (PADs de 95-115 mmHg), historia m´edica, peso corporal y resultados de la exploraci´ on f´ısica. C. Periodo basal con placebo: Semanas -4 a 0
15
1. Identificaci´ on del paciente Se asignar´an n´ umeros secuenciales basales temporalmente a los pacientes elegibles, seg´ un el orden en que vayan entrando en el estudio.
20
25
2. Inicio del tratamiento con placebo Los pacientes que entren en el periodo de tratamiento con placebo comenzar´ an a recibir 2 comprimidos de placebo por la ma˜ nana, uno del frasco A y otro del frasco B, etiquetados ambos como Semanas -4 a 0. Los comprimidos de placebo del frasco A tendr´ an el mismo aspecto que los comprimidos de losartan de 50 mg y los comprimidos de placebo del frasco B tendr´ an el mismo aspecto que los comprimidos de enalapril de 10 mg. Se tomar´a por v´ıa oral un comprimido de cada uno de los frascos A y B en un intervalo de 5 minutos una vez al d´ıa, entre las 6:30 y las 11:00 de la ma˜ nana durante 4 semanas (Semanas -4 a 0). Se dar´ a instrucciones a los pacientes de que comiencen a tomar la medicaci´on al d´ıa siguiente de su entrega, entre las 6:30 y las 11:00 de la ma˜ nana.
30
3. Visitas a la consulta
35
Se dar´ a instrucciones a los pacientes para acudir a la consulta en ayunas los d´ıas en que se haya programado la realizaci´on de una anal´ıtica. Tambi´en se dir´a al os pacientes que no tomen la medicaci´on en estudio en la ma˜ nana de ninguna de las visitas programadas, a las que deber´ an llevar consigo todos los frascos del f´armaco en estudio cuando acudan a la consulta. Los pacientes tomar´ an la medicaci´on de ese d´ıa de los frascos que est´ an retornando despu´es de haber completado las mediciones en el “valle”, excepto en la visita de la Semana 0 a la consulta, cuando tomar´an la medicaci´on de los frascos reci´en entregados en ese mismo d´ıa.
40
4. Anal´ıtica de selecci´ on y electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG)
45
50
55
Se obtendr´a una anal´ıtica sistem´atica de bioqu´ımica en sangre, hematolog´ıa y an´ alisis de orina en la visita previa al placebo si no se dispone de los resultados de otra anal´ıtica previa. Consultar la lista de pruebas a realizar en la Tabla siguiente. Estas pruebas se realizar´ an en todos los pacientes en la Semana -2 y sus resultados determinar´ an si el paciente es elegible para su ingreso en el periodo doble ciego. Si se encuentra cualquier valor cl´ınicamente significativo fuera del intervalo (En la Secci´ on VIII.B se especifican algunos de los par´ ametros anal´ıticos) o alguna anomal´ıa evidente, el laboratorio local que realiza el an´ alisis deber´ a repetirlo mientras el paciente contin´ ua tomando placebo. Si no se realizan nuevas anal´ıticas o si los valores repetidos indican de nuevo que el paciente no es un candidato elegible para este estudio, el paciente ser´a inmediatamente retirado del periodo de placebo. Si no se repite la anal´ıtica cuando es necesario, el paciente se clasificar´ a como violaci´on del protocolo. En la visita a la consulta previa a la administraci´on del placebo se obtendr´ a un ECG si no se dispone de ninguno realizado en los 3 meses previos. Anal´ıtica de selecci´ on y de seguridad I. Hematolog´ıa (Semanas -1 y 6 ∗ )
60
Hemoglobina
13
ES 2 175 437 T3 Hematocrito Leucocitos (f´ ormula y recuento) 5
Recuento de plaquetas II. Bioqu´ımica sangu´ınea en ayunas (Semanas -2 y 6 ∗ ) Urea en sangre
10
Creatinina Bilirrubina total 15
GOT (transaminasa glut´ amico oxalac´etica s´erica) (AST) GPT (transaminasa glut´ amico pir´ uvica s´erica) (ALT) Fosfatasa alcalina
20
Glucosa ´ Acido u ´rico 25
Colesterol total y colesterol de HDL Triglic´eridos Sodio
30
Potasio III. An´ alisis de orina por tira reactiva (Semanas -2 y 6) 35
Prote´ınas Glucosa Sangre
40
IV. Prueba del embarazo mensual (si procede) Anal´ıtica a realizar en el Laboratorio Central (Semana 0 y Semana 6) 45
An´ alisis de sangre Renina activa y renina total Aldosterona plasm´ atica
50
Cortisol plasm´ atico Actividad de la ECA en plasma 55
Angiotensin´ogeno I y II en plasma An´ alisis de orina Electrolitos en orina de 12 horas
60
14
∗∗
ES 2 175 437 T3 V. Presi´ on arterial (PA), frecuencia cardiaca (FC) y peso corporal a. Mediciones de PA y FC en el valle 5
En todas las visitas que se realicen a la consulta se medir´an la PA y FC en el valle (en sedestaci´on y bipedestaci´ on), y se registrar´ an tal como se describe en la Secci´on XI.B.D.
10
Nota: En las visitas a la consulta de las Semanas -4 y -2 se evaluar´a la PADs valle para determinar la elegibilidad del paciente para su inclusi´on en el periodo doble ciego, tal como se describe en la Secci´on XI.B.2. S´ olo los pacientes que tengan una PADs media de 95-115 mmHg en la Semana -4 y de 95-115 mmHg en la Semana -2 y en la Semana 0 pueden continuar en el estudio. Adem´ as, la PAD medida durante la MAPA de 24 horas debe ser mayor o igual de 85 mmHg en la Semana 0. b. Peso corporal
15
Se pesar´a al paciente en todas sus visitas a la consulta. 6. Medici´ on ambulatoria de la presi´ on arterial 20
Se realizar´ a una monitorizaci´on ambulatoria de la presi´ on arterial en dos ocasiones durante el estudio (es decir, en la Semana 0 o antes en aquellos pacientes que entren r´apidamente en el estudio, y en la Semana 6). En este estudio, para la monitorizaci´ on APA se usar´ an equipos Spacelabs modelo 90207 (o equivalentes). Los procedimientos que se deben seguir para todas las monitorizaciones APA se especifican en la Secci´on XI.B.3.
25
7. Ingreso r´ apido en el periodo de tratamiento doble ciego (periodo basal con placebo abreviado)
30
Como medida de seguridad, un paciente cuya PADs valle sea de 106-115 mmHg al final de la visita a la consulta de la Semana -2 puede considerarse candidato para entrar en el periodo de tratamiento doble ciego precozmente. Este paciente debe volver a la consulta despu´es de 3 d´ıas al menos para someterse a otra evaluaci´on cl´ınica. Si en ese momento su PADs valle vuelve a ser de 106-115 mmHg, el paciente puede realizar la MAPA de 24 horas sin esperar a la Semana 0. si la PAD media de la MAPA de 24 horas es mayor o igual de 85 mmHg, el paciente puede ser asignado aleatoriamente a un tratamiento en doble ciego despu´es de haber realizado todas las mediciones correspondientes al final del periodo basal.
35
Importante: Si el paciente es apto para su ingreso r´ apido en el estudio, todos los procedimientos programados para la visita de la Semana 0 se deben realizar en esta segunda visita a la consulta de la Semana -2. Si la lectura de la PADs en la segunda visita es menor de 106 mmHg, el paciente seguir´ a los procedimientos normales y volver´a a ser evaluado en la Semana 0. 40
D. Periodo doble ciego: Semanas 1-6 1. Identificaci´ on del paciente y asignaci´ on aleatoria 45
50
En la visita a la consulta de la Semana 0 (o de la Semana -2 para aquellos pacientes que cumplan los criterios de inclusi´on r´ apida) los pacientes que cumplan todos los criterios de inclusi´on y ninguno de los criterios de exclusi´on que se describen en la Secci´ on VIII.A y VIII.B, respectivamente, recibir´an un n´ umero de asignaci´ on (NA) procedente de una pauta de asignaci´ on aleatoria generada por ordenador. Este NA se utilizar´a durante el resto del estudio y se colocar´a en todos los cuadernos y formularios de informe del caso correspondientes al paciente. 2. Inicio del tratamiento doble ciego
55
60
Al finalizar las mediciones de la Semana 0, se dispensar´ an al paciente dos frascos nuevos con la medicaci´on en estudio correspondiente a las Semanas 1 a 6. El frasco A contendr´ a losartan, comprimidos de 50 mg, o comprimidos de placebo equiparables a los de losartan; el frasco B contendr´ a enalapril, comprimidos de 10 mg, o comprimidos de placebo equiparables a los de enalapril. El paciente recibir´ a instrucciones para tomar un comprimido de cada uno de los frascos A y B en la misma ma˜ nana al terminar la visita de la consulta de la Semana 0 y despu´es todas las ma˜ nanas entre las 6:30 y las 11:00 horas, con un intervalo m´aximo entre ambos comprimidos de 5 minutos. Se registrar´a la hora en que el paciente toma la primera dosis de medicaci´on activa y se dar´ a instrucciones al paciente para volver a la consulta 6 horas despu´es para realizar otra evaluaci´on de la presi´ on arterial. Se registrar´ a la hora en que regresa el paciente y se 15
ES 2 175 437 T3 determinar´ a la presi´on arterial utilizando el mismo m´etodo empleado en las dem´ as visitas a la consulta (consultar el Ap´endice IV). 3. Evaluaciones cl´ınicas: final de las Semanas 3 y 6 5
a. Mediciones valle de la PA y FC, ECG y exploraci´ on f´ısica En todas las visitas a la consulta se determinar´ an la PA y FC valle (en sedestaci´on y bipedestaci´on) y se registrar´ an seg´ un se describe en la Secci´on XI.B.1 y XI.B.2. 10
Se obtendr´ a un ECG valle al final de la visita a la consulta de la Semana 6, seg´ un se describe en la Secci´on XI.G.3. En la Semana 6 se practicar´a otra exploraci´ on f´ısica. b. Se pesar´ a al paciente en todas sus visitas a la consulta 15
c. Anal´ıtica Se extraer´ a sangre para realizar una anal´ıtica sistem´atica en ayunas con hematolog´ıa y qu´ımica sangu´ınea en la visita de la Semana 6. Asimismo, se realizar´a un an´ alisis de orina con tira reactiva. 20
d. Evaluaci´ on cl´ınica En cada visita se evaluar´a el estado m´edico del paciente, incluyendo los acontecimientos adversos. 25
E. Interrupci´ on precoz del estudio 1. Acontecimientos adversos 30
35
Se tomar´ an medidas para que los pacientes puedan llamar por tel´efono o acudir directamente al investigador en cualquier momento en caso de producirse cualquier cambio inesperado en su situaci´ on m´edica durante el estudio. Los pacientes pueden abandonar el estudio en cualquier momento y pueden ser retirados del mismo seg´ un el criterio del investigador si aparece cualquier efecto indeseado. Si un paciente abandona o se retira antes de la Semana 6, en la u ´ltima visita a la consulta se seguir´a la pauta de la visita de la Semana 6. 2. Control inadecuado de la PA
40
45
50
Si durante el periodo de tratamiento en doble ciego (Semanas 1-6) el control de la presi´ on arterial resulta inadecuado (PASs mayor de 210 mmHg o PADs mayor de 115 mmHg, o incremento de la PADs mayor de 15 mmHg con respecto al valor basal (lectura de la Semana 0) en dos mediciones sucesivas practicadas en un intervalo al menos de 3 d´ıas), el paciente puede, seg´ un el criterio del investigador, ser retirado del estudio. Se deben realizar todas las evaluaciones de la Semana 6, tal como se enumeran en la Tabla de dise˜ no del estudio, a todos los pacientes que interrumpan su participaci´ on en el estudio prematuramente. El investigador debe seguir la evoluci´ on de cualquier anomal´ıa encontrada en la exploraci´ on f´ısica o en la anal´ıtica o en cualquier otro par´ ametro hasta su resoluci´ on. Todos los pacientes que no cumplan los criterios de inclusi´ on se considerar´an violaciones del protocolo, incluyendo aquellos que sean retirados del estudio por falta de eficacia. Tratamiento concurrente A. Dieta
55
No se realizar´ an cambios en la dieta habitual del paciente. s´ olo en el d´ıa en que se hayan programado anal´ıticas se evaluar´a el paciente en ayunas (es decir, sin ingesti´on de alimentos o l´ıquidos, excepto agua, durante las 8 horas previas a la visita a la consulta). B. Tratamiento farmacol´ ogico
60
Durante el estudio no se puede tomar de forma habitual ning´ un f´ armaco que pueda afectar a la presi´ on arterial, aparte de los f´ armacos en estudio. Durante el estudio ni en los 7 d´ıas previos a la entrada del paciente en el periodo basal con placebo no se tomar´ a ning´ un f´ armaco antihipertensivo. Asimismo, du16
ES 2 175 437 T3 rante este estudio no se tomar´ a ning´ un otro f´ armaco en investigaci´on.
5
En caso de que sea preciso tomar alguna otra medicaci´on durante un corto periodo de tiempo, como antibi´ oticos, en el cuaderno de recogida de datos se anotar´ a el nombre del f´ armaco, la indicaci´on de su uso, la posolog´ıa y las fechas de administraci´on. se puede administrar cualquier tratamiento concomitante que no afecte veros´ımilmente a la presi´ on arterial. En caso de duda, se obtendr´ a la aprobaci´ on del Monitor Cl´ınico de Merck. T´ecnicas cl´ınicas de evaluaci´ on de la seguridad y eficacia
10
Diagrama de flujo de las visitas del estudio con losartan frente a enalapril frente a tratamiento simult´ aneo con losartan + enalapril Pre-placebo
Placebo
Basal
Visita:
1
2
3
4
5
Semana:
-4
-2
0
3
6
f
f
15
20
Periodo doble ciego
Historia m´edica 25
30
Firma del consentimiento informado Exploraci´ on f´ısica completa Peso Visitas a la consulta
a
b
35
PA y FC en sedestaci´on y bipedestaci´on c 40
MAPA de 24 horas Anal´ıtica de seguridad
45
50
55
60
d, e
g h,l
i
ECG (12 derivaciones)
k
Dispensar las medicaciones basales
e
n
j
Dispensar la medicaci´on en doble ciego
m
Interrumpir la medicaci´ on en doble ciego a. Las visitas a la consulta se producir´ an cuando se indica (Semanas -2 a 6) entre las 6:30 y las 11:00 horas de la ma˜ nana. Las visitas pueden producirse con un margen de tiempo de ± 2 d´ıas con respecto a la fecha programada. Los pacientes deben encontrarse en ayunas los d´ıas en que est´e programado obtener una anal´ıtica (es decir, sin ingesti´on de alimentos o l´ıquidos, excepto agua, durante las 8 horas previas a estas visitas a la consulta).
17
ES 2 175 437 T3 b. El paciente debe abandonar la ingesti´ on de toda medicaci´on antihipertensiva durante 7 d´ıas completos en el momento de la visita inicial.
5
c. Las mediciones se deben tomar 24 horas (intervalo: 22-26 horas) despu´es de administrar la u ´ltima dosis en estudio la ma˜ nana anterior. d. La PADs media debe ser de 95-115 mmHg o el paciente no puede comenzar el estudio.
10
e. S´ olo si el paciente no toma medicaci´ on antihipertensiva al menos 7 d´ıas completos o si debe regresar para otra evaluaci´ on cuando complete un periodo de blanqueo adecuado (consultar la Secci´ on IX.B). f. La PADs debe ser de 95-115 mmHg o el paciente no puede continuar el estudio. El paciente debe volver a la consulta 6 horas despu´es de tomar el f´armaco en estudio en la visita 3 (Semana 0) para obtener otra medici´on de la presi´ on arterial.
15
g. El monitor se coloca en el d´ıa -1. La PAD media de la MAPA debe ser 85 mmHg o el paciente no se puede incluir para recibir el tratamiento. h. Hematolog´ıa, bioqu´ımica y an´alisis de orina en ayunas seg´ un se describe en la Tabla anterior. 20
i. Realizar la anal´ıtica a menos que se disponga de resultados previos. j. Repetir la anal´ıtica si es necesario. 25
k. Se obtendr´ a un ECG si no se dispone de ninguno en los 3 meses previos. l. Prueba del embarazo en todas las mujeres en edad f´ertil en las 72 horas previas a la administraci´ on de la primera dosis en doble ciego del f´armaco en estudio y despu´es, cada mes.
30
m. El primer comprimido del tratamiento activo se debe tomar la terminar la visita a la consulta. n. El monitor se coloca en el d´ıa anterior a la visita a la consulta y se retira el d´ıa de la visita a la consulta.
35
Nota: Si el paciente no completa el estudio, el d´ıa en que el paciente abandone el tratamiento se realizar´ an todos los procedimientos programados para la visita de la Semana 6. A. Equipo de medici´ on de la presi´ on arterial
40
Para medir la presi´ on arterial valle se utilizar´a un esfigmoman´ometro de mercurio est´ andar (mante´ un esfigmoman´ometro aneroide o de cero aleatorio (incluido el nido en buen estado). NO SE USARA dispositivo Hawksley). B. T´ecnicas de medici´ on de la presi´ on arterial
45
1. Sedestaci´ on y bipedestaci´ on
50
La presi´on arterial se medir´ a en sedestaci´on y bipedestaci´on en cada vista a la consulta (basal y con tratamiento). Como criterio de determinaci´on de la presi´ on arterial se utilizar´ a la fase V de Korotkoff. Durante todo el estudio se usar´ a un manguito de tama˜ no adecuado y el mismo brazo. El brazo utilizado para medir la PA ser´a el brazo no dominante, y se anotar´ a en el cuaderno de recogida de datos. Las lecturas de presi´ on arterial se redondear´ an a la marca m´as pr´ oxima (a un n´ umero par). Los n´ umeros impares no son aceptables. Si las lecturas quedan exactamente a medio camino entre dos marcas, se redondear´ a a la marca inferior.
55
60
Despu´es de 5 minutos al menos en reposo en sedestaci´on se medir´a la PA en intervalos de 1 minuto al menos 3 veces, hasta que se obtenga una medici´on estable. Para comprobar la estabilidad de la presi´ on arterial, ninguna de las 3 mediciones consecutivas de PADs ser´a mayor de 5 mmHg de la media calculada de las 3 lecturas. Por ejemplo, un paciente con lecturas de PADs de 102, 98 y 104 mmHg (medica, 101 mmHg) ser´ıa aceptable (todas las lecturas quedan dentro del intervalo de 5 mmHg con respecto a la media). Sin embargo, un paciente con lecturas de PADs de 100, 116 y 104 mmHg (media, 107 mmHg) no ser´ıa aceptable (ya que dos lecturas difieren de la media en 7 y 9 mmHg, respectivamente), y se 18
ES 2 175 437 T3 necesitar´ıan m´ as mediciones. Esta regla se aplica u ´ nicamente a la PAD en sedestaci´on. El investigador continuar´a tomando lecturas de PA hasta obtener un conjunto de tres mediciones consecutivas aceptables de PADs. 5
Registrar todas las lecturas de PA en sedestaci´on tomadas (sist´ olicas y diast´ olicas) en el Cuaderno de lecturas de presi´ on arterial (VS BP) y calcular el promedio de cada grupo consecutivo de 3 lecturas. Transcribir s´ olo la secuencia de 3 lecturas consecutivas aceptables de la PA en sedestaci´on (sist´ olicas y diast´ olicas) en la p´ agina de VS del cuaderno de recogida de datos, adem´ as de la media de los valores de presi´on arterial y la hora en que se obtuvieron las lecturas.
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Posteriormente, despu´es de 2 minutos en bipedestaci´ on se medir´a tres veces la PA en intervalos de un minuto. Las tres mediciones de la presi´on arterial en bipedestaci´ on (sist´ olicas y diast´ olicas), adem´as de las medias, la hora en que se obtuvieron las mediciones de PA y la hora de administraci´ on de la u ´ltima dosis de la medicaci´on en estudio quedar´ an registradas en el cuaderno. 15
2. Medici´ on valle de la presi´ on arterial
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La medici´on sistem´atica de la PA es una medici´on valle, es decir, se obtendr´a 24 horas despu´es (intervalo: 22-26 horas) de tomar la u ´ltima dosis matutina del f´ armaco. las mediciones de PA en sedestaci´on y bipedestaci´ on se registrar´ an exactamente tal como se describe en la Secci´on XI.B.1. Las mediciones valle se obtendr´ an en cada visita a la consulta. La medici´on de la PADs de la Semana -4 debe ser de 95-115 mmHg. Se evaluar´ an las mediciones de PADs valle tomadas en las visitas a la consulta de las Semanas -2 y 0 para determinar la elegibilidad del paciente para la fase del estudio en doble ciego. Para entrar en la fase de tratamiento en doble ciego, las mediciones de PADs de la Semana -2 y de la Semana 0 deben ser de 95-115 mmHg. Adem´as, la media de PAD de 24 horas en la Semana 0 debe ser mayor de 85 mmHg. 3. Medici´ on ambulatoria de la presi´ on arterial
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La monitorizaci´on ambulatoria de la PA se realizar´ a en dos ocasiones durante el estudio, es decir, en la Semana 0 y en la Semana 6. Para este estudio se usar´a el monitor APA Spacelabs modelo 90207 (o equivalente). En cada monitorizaci´ on se programar´a el monitor APA para tomar 3 lecturas por hora entre las 6:00 de la ma˜ nana y las 9:59 horas de la noche (periodo de vigilia) y dos lecturas por hora entre las 10:00 de la noche y las 5.59 horas de la ma˜ nana (periodo de sue˜ no). Los procedimientos utilizados para todas las monitorizaciones ambulatorias de la PA son los siguientes: - Los pacientes acudir´an a la consulta el d´ıa anterior a la visita programada de la Semana 0 y de la Semana 6. No habr´ an tomado la medicaci´ on esa ma˜ nana.
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- Primero, se obtendr´an las mediciones valle de presi´on arterial en la consulta utilizando el esfigmoman´ ometro de mercurio. Estos valores se usar´ an s´olo para comparar con los 3 primeros valores obtenidos con el monitor, para verificar su funcionamiento satisfactorio. - La MAPA debe comenzar inmediatamente despu´es de tomar las mediciones valle en la consulta.
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- Se colocar´a el monitor ambulatorio en el mismo brazo del paciente en que se toman las mediciones “manuales” de la presi´on arterial.
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- El manguito seleccionado depende de la circunferencia del brazo del paciente: Manguito normal: 24-32 cm Manguito grande: 32,1-42 cm
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- Se tomar´ an tres lecturas en abierto (es decir, no en ciego) con el monitor y se calcular´a la media, que deber´a encontrarse en un intervalo de 5 mmHg de la media calculada a partir de las lecturas tomadas con el esfigmoman´ ometro de mercurio. Si la diferencia observada es mayor de 5 mmHg, se repetir´ a el procedimiento. Si la diferencia sigue siendo mayor de 5 mmHg y no hay problemas mec´anicos en el equipo, el paciente no puede incluirse en el estudio.
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- El paciente recibe el f´ armaco en estudio despu´es de obtener las lecturas abiertas (no en ciego) con el MAPA y despu´es de que haya comenzado el periodo de monitorizaci´on en ciego. - La MAPA no debe durar menos de 24 horas (es decir, la medici´ on no se puede considerar completa a menos que se disponga de datos de un periodo completo de 24 horas como m´ınimo). 19
ES 2 175 437 T3 En el cuaderno de recogida de datos se anotar´ a la siguiente informaci´ on: - El fabricante y modelo del monitor que se utiliza 5
- Las tres lecturas (sist´olicas y diast´ olicas) obtenidas con el esfigmoman´ometro de mercurio y su promedio. - Las tres lecturas (sist´olicas y diast´ olicas) obtenidas con el monitor y su promedio.
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- La hora que recoge el monitor en cada lectura de verificaci´ on - La hora de la primera medici´on APA - La hora en que se toma la dosis de ese d´ıa
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- El brazo utilizado para medir la PA Se pedir´ a al paciente que anote la hora en que se acuesta por la noche y se despierta al d´ıa siguiente. El paciente acudir´ a a la consulta al d´ıa siguiente, antes de tomar la dosis correspondiente a esa ma˜ nana. Acudir´ a a la consulta al menos 24 horas despu´es de comenzar la MAPA.
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Cuando el paciente vuelva a la consulta, al menos 24 horas m´as tarde (sin haber tomado la medicaci´ on en estudio esa ma˜ nana): - Se retirar´ a el equipo de MAPA.
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- Se realizar´an todos los procedimientos habituales correspondientes a esa visita, incluyendo las mediciones de la presi´ on arterial valle en la consulta con el esfigmoman´ometro de mercurio. Estos valores se usar´an para el an´ alisis de eficacia, adem´as de los datos de la MAPA. - Se anotar´ an las medias de las presiones sist´olicas y diast´ olicas obtenidas con la MAPA de 24 horas.
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Despu´es de completar la visita a la consulta de la Semana 0, el paciente tomar´ a las medicaciones en estudio de los frascos que se le acaban de suministrar. En la Semana 6 se repetir´an los mismos procedimientos, pero no se dispensar´a m´as medicaci´on del estudio cuando se retire el monitor ambulatorio de la presi´on arterial. 35
La impresi´on en papel de las lecturas de PA obtenidas con el monitor se considerar´ a el documento fuente. Una monitorizaci´ on satisfactoria es aquella que garantiza que se han obtenido suficientes lecturas de la presi´ on arterial uniformemente durante el periodo de 24 horas. 40
C. Hora de la administraci´ on y de las mediciones de la presi´ on arterial Administraci´ on de la dosis y horario de mediciones de la presi´ on arterial
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Todas las medicaciones se deben tomar a la misma hora cada d´ıa durante los periodos basal y de tratamiento (6:30 a 11:00 horas de la ma˜ nana). S´ olo en los d´ıas en que se haya programado la realizaci´on de una anal´ıtica deber´ a acudir el paciente en ayunas. En ese caso, los pacientes no deben comer o beber nada, salvo agua, en las 8 horas previas a su visita a la consulta.
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Todas las evaluaciones cl´ınicas deben realizarse 24 horas (intervalo: 22-26 horas) despu´es de recibir la u ´ ltima dosis en la ma˜ nana anterior. 55
Todos los valores que queden fuera de la ventana definida anteriormente para la administraci´ on de la dosis o la evaluaci´on cl´ınica se considerar´an violaciones del protocolo y se deber´a repetir la visita del paciente con las mediciones adecuadas antes de 3 d´ıas.
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Se dar´ a instrucciones a los pacientes para que NO tomen la medicaci´on correspondiente a la ma˜ nana en que acudan a la visita programada, pero S´I para que lleven consigo los frascos de medicaci´on. Asimismo, se les dar´an instrucciones para que comuniquen la hora en que tomaron la medicaci´ on en estudio el d´ıa anterior.
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ES 2 175 437 T3 En cada visita a la consulta, y una vez obtenidas todas las mediciones valle, se administrar´ a el f´ armaco del juego de frascos que se han llevado a la consulta. D. Frecuencia cardiaca 5
Se tomar´ a el pulso durante 30 segundos, despu´es de 5 minutos de estar sentado el paciente y tambi´en 2 minutos despu´es de que est´e de pie. El pulso se tomar´ a al principio de cada visita del paciente a la consulta, antes de medir la presi´ on arterial. Cualquier irregularidad o cambio significativo en el pulso con respecto a la visita previa debe documentarse con un ECG. 10
E. Historia m´edica y exploraci´ on f´ısica
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Se realizar´ a una exploraci´ on f´ısica en la visita basal inicial previa a la administraci´ on del placebo y en la visita a la consulta en la Semana 6 o en el momento de interrumpirse la participaci´ on en el estudio. En el momento de la inclusi´ on, y tal como se requiere en los cuadernos de recogida de datos, se recoger´ a el historial del paciente destacando, en particular, la enfermedad cardiovascular. F. Peso
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Se determinar´ a el peso (en ropa interior, sin zapatos) en la vista basal y en cada visita posterior que se realice a la consulta. El paciente debe tener una circunferencia del brazo menor de 41 cm para participar en el estudio. G. Anal´ıtica de selecci´ on y ECG
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1. Anal´ıtica sistem´ atica
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Se obtendr´ a una evaluaci´ on anal´ıtica completa en las visitas a la consulta de las Semanas -2 y 6 o en el momento de interrumpir el estudio. Los resultados de la anal´ıtica de selecci´on de la Semana -2 determinar´ an si el paciente es elegible para su inclusi´on en la fase doble ciego del estudio. Estas pruebas incluyen una bioqu´ımica, hematolog´ıa y an´ alisis de orina en ayunas, y se realizar´an en el laboratorio que designe cada centro (v´ease la lista completa de an´alisis a realizar en la Tabla anterior). En la visita previa a la administraci´ on de placebo se realizar´ a una evaluaci´ on anal´ıtica, a menos que se disponga de una anal´ıtica realizada en las 2 Semanas anteriores.
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Los resultados de la anal´ıtica que queden fuera del intervalo establecido de aceptaci´ on volver´ an a evaluarse, repitiendo la anal´ıtica con muestras extra´ıdas en otra vista intermedia (no en una visita programada habitual). Si no se realiza otra anal´ıtica, o si los valores obtenidos vuelven a indicar que el paciente no es un candidato elegible para este estudio, el caso deber´ a ser retirado inmediatamente del periodo basal con placebo. Si no se repite la anal´ıtica cuando sea necesario, el paciente se calificar´a como violaci´on del protocolo. 2. ECG
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Se obtendr´ a un electrocardiograma de 12 derivaciones en el periodo previo a la administraci´ on del placebo (si no se dispone de otro obtenido en los tres meses anteriores) y en la visita de la consulta de la Semana 6 (o cuando el paciente interrumpa el tratamiento) en la ma˜ nana siguiente a la obtenci´on de las mediciones de la PA y FC.
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ES 2 175 437 T3 REIVINDICACIONES
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1. Una composici´on farmac´eutica compuesta por maleato de enalapril en dosis de 2,5 a 20 mg, losartan pot´ asico en dosis de 25 a 50 mg y un excipiente farmac´euticamente aceptable en forma de comprimido bicapa formado por una capa de maleato de enalapril y una capa de losartan pot´ asico. 2. La composici´ on farmac´eutica de la reivindicaci´on 1, en la que el comprimido bicapa tiene un recubrimiento pelicular.
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3. La composici´ on farmac´eutica de la reivindicaci´on 1 o de la reivindicaci´ on 2, en la que la capa de maleato de enalapril contiene 10 mg de maleato de enalapril y la capa de losartan pot´ asico contiene 50 mg de losartan pot´ asico. 4. Una composici´on farmac´eutica formada por maleato de enalapril en dosis de 2,5 a 20 mg, losartan pot´ asico en dosis de 25 a 50 mg y un excipiente farmac´euticamente aceptable, en forma de un comprimido tricapa formado por una primera capa que contiene maleato de enalapril, una segunda capa que contiene losartan pot´ asico y una tercera capa que contiene maleato de enalapril o excipientes. 5. La composici´ on farmac´eutica de la reivindicaci´on 4, en la que el comprimido tricapa contiene:
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(a) un total de 10 mg de maleato de enalapril en la primera y tercera capas y 50 mg de losartan pot´ asico en la segunda capa, o (b) 10 mg de maleato de enalapril en la primera capa, 50 mg de losartan pot´ asico en la segunda capa y excipientes en la tercera capa. 6. Una composici´on farmac´eutica seg´ un cualquiera de las reivindicaciones previas para su uso en el tratamiento o prevenci´ on de la hipertensi´ on o de la insuficiencia cardiaca en un mam´ıfero.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
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