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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 056 187 kInt. Cl. : C07D 307/46

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˜ ESPANA

C07D 307/58 C07D 307/64 A61K 31/34

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 89123558.2 kFecha de presentaci´on : 20.12.89 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 374 885 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 27.06.90

T3

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54 T´ıtulo: Cetonas fur´ anicas sustituidas con ariloxi anti-retrov´ıricas.

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73 Titular/es: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.

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72 Inventor/es: Parker, Roger A. y

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74 Agente: Ungr´ıa Goiburu, Bernardo

30 Prioridad: 21.12.88 US 287817

2110 East Galbraith Road Cincinnati Ohio 45215-6300, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.10.94

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.10.94

Aviso:

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Sunkara, Sai P.

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

2 056 187 DESCRIPCION Campo de la invenci´ on 5

La presente invenci´on se refiere al uso de ciertas furanoalquilcetonas sustituidas con ariloxi en el tratamiento de infecciones retrov´ıricas, tales como las infecciones por VIH. Antecedentes de la invenci´ on

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Actualmente se est´an haciendo investigaciones exhaustivas dirigidas a desarrollar tratamientos y curas para infecciones v´ıricas en seres humanos y animales. En particular, la incidencia del s´ındrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y del complejo relacionado con el SIDA (CRS) en seres humanos est´a creciendo a un ritmo alarmante. La tasa de supervivencia estimada en cinco a˜ nos para las personas afectadas de SIDA es descorazonante y los enfermos de SIDA, cuyos sistemas inmunes han sido seriamente deteriorados por la infecci´on, sufren numerosas infecciones oportunistas, entre las que se incluyen el sarcoma de Kaposi y la penumon´ıa causada por Pneumocystis corninii. No se conoce ninguna cura y los tratamientos actuales carecen, en su mayor parte, de eficacia probada y poseen numerosos efectos secundarios indeseables. El miedo a contraer la enfermedad ha conducido al ostracismo social y a la discriminaci´on de aquellos que tienen la enfermedad o son sospechosos de tenerla. Los retrovirus son una clase de virus de a´cido ribonucleico (RNA) que se replican utilizando una transcriptasa inversa formando una hebra de DNA complementario (cDNA), a partir de la cual se produce un DNA proviral de doble hebra. Este DNA proviral se incorpora sin orden ni concierto en el DNA cromos´ omico de la c´elula hu´esped. La posterior transcripci´ on y traducci´ on del DNA gen´ omico viral integrado origina la replicaci´ on del virus a trav´es de la s´ıntesis de RNA espec´ıfico viral y de la s´ıntesis de prote´ınas. Muchos de los retrovirus conocidos son oncog´enicos o causantes de tumores. En realidad, se observ´o que los dos primeros retrovirus humanos descubiertos, virus de leucemia de c´elulas T humanas I y II o VLTH-I y II, causaban leucemias raras en seres humanos despu´es de la infecci´on de los linfocitos T. El tercero de estos virus humanos que se descubri´o, VLTH-III, ahora designado VIH, se observ´o que causaba la muerte de la c´elula despu´es de la infecci´on de los linfocitos T y ha sido identificado como el agente causante del s´ındrome de la inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA) y del complejo relacionado con el SIDA (CRS). La azidotimidina, la castanoespermina y la heparina son sustancias que han demostrado una cierta actividad contra VIH y otros retrovirus. Los solicitantes de esta invenci´on han descubierto ahora que ciertas furanocetonas sustituidas, m´ as concretamente, ciertas furanocetonas sustituidas en la posici´on 5 del anillo de furano con restos fenoxialquilo y naftilenoxialquilo, unidos al anillo de furano ya sea directamente o a trav´es de un puente ´eter o tio´eter, o a trav´es de un puente oximetilo o tiometilo, son u ´ tiles en el tratamiento de varias infecciones retrov´ıricas, incluyendo el SIDA y el CRS, ya sea debidas a la infecci´ on por VIH o por otros retrovirus. Compendio de la invenci´ on Los compuestos anti-retrov´ıricos de esta invenci´on tienen la f´ ormula general I

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F´ ormula I

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En esta f´ ormula, Y es un enlace, ox´ıgeno o azufre divalente, n es 0 o 1, Ar es fenilo o naftilenilo, m es de 4 a 10 y R1 es alquilo C1−6 . 60

Descripci´ on detallada de la invenci´ on En la f´ ormula general I anterior, cuando Ar es naftilenilo, los compuestos tienen la f´ ormula general II

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F´ ormula II

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donde el sustituyente naftilenilo puede estar unido al a´tomo de ox´ıgeno a trav´es de la posici´on 1 o 2. En la f´ ormula general I anterior, cuando Ar es fenilo, los compuestos tienen la f´ ormula general III 15

F´ ormula III 20

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La cadena carbonada saturada, lineal, que une el ´eter con Y, puede tener una longitud de 4 a 8 a´tomos de carbono. Se prefieren los compuestos que tienen una longitud de cadena de 6 a 8 unidades metileno, y m´as todav´ıa los que tienen una longitud de cadena de 6 unidades metileno. Algunos ejemplos ilustrativos de grupos alquilo inferior lineales o ramificados, de 1 a 6 ´atomos de carbono, que puede representar R1 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, neopentilo y n-hexilo. Los compuestos sustituidos con naftileniloxi de f´ ormula general II representan una realizaci´on preferida de esta invenci´ on. De los compuestos de f´ormula general I, se prefieren m´ as aquellos en los que Y es ox´ıgeno. Asimismo, los compuestos de f´ormula general I en los que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal son m´as preferidos que los derivados en los que el grupo alquilo es de cadena ramificada. Los compuestos en los que R1 es metilo se prefieren de un modo especial. Asimismo, se prefieren los compuestos de f´ ormula general I en la que m tiene un valor de 6 a 8 y donde m tiene un valor de 5 a 7, mejor 6. Otra realizaci´on preferida de esta invenci´on es una composici´on farmac´eutica para el tratamiento de infecciones por retrovirus, que comprende un compuesto de f´ ormula I y un veh´ıculo farmac´euticamente aceptable. Otra realizaci´on preferida de esta invenci´on es el uso de los compuestos de f´ ormula general I como agentes anti-retrov´ıricos. Se prefiere el uso de los compuestos de f´ormula general I en los que R1 es un on preferida grupo alquilo de cadena lineal, y m´ as todav´ıa aquellos en los que R1 es metilo. Otra realizaci´ es el uso de compuestos de f´ ormula general I como agentes anti-retrov´ıricos cuando Ar es naftilenilo. El uso de los compuestos de f´ormula general I en la que Y es ox´ıgeno o azufre es otra realizaci´on preferida, y todav´ıa m´ as cuando Y es ox´ıgeno. Algunos ejemplos ilustrativos de compuestos de f´ ormula general I son: metil 5-[6-(2-naftileniloxi)hexiloxi]-2-furil cetona, etil 5-[8-(1-naftileniloxi)octiloxi]-2-furil cetona,

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n-propil 5-[-7-(1-naftileniloxi)heptiltio]-2-furilcetona, metil 5-[(6-(2-naftileniloxi)hexil)oximetil]-2-furil cetona,

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isopropil 5-[(4-(2-naftileniloxi)butil)tiometil]-2-furil cetona, metil [5-(2-naftileniloxi)pentil]-2-furil cetona,

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2 056 187 metil 5-(6-fenoxihexiloxi)-2-furil cetona, etil 5-(10-fenoxideciloxi)-2-furil cetona, 5

n-propil 5-(8-fenoxioctiltio)-2-furil cetona, metil 5-(9-fenoxinonilox´ımetil)-2-furil cetona, isopropil 5-(7-fenoxiheptiltiometil)-2-furil cetona,

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metil 5-(6-fenoxihexil)-2-furil cetona.

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La propiedad de los derivados de furanocetona de esta invenci´ on de actuar como agentes antiretrov´ıricos se puede demostrar por su aptitud para inhibir el crecimiento y la replicaci´ on de virus de leucemia murina, un retrovirus oncog´enico, que se determina por un ensayo in vitro en placas XC. Este ensayo se llev´o a cabo siguiendo el m´etodo de Rowe y col., (Virology, 1970, 42, 1136-39), descrito previamente por L. Hsu y col. (J. Virological Methods, 1980, 1, 167-77) y por T.L. Bowlin y M.R. Proffitt on (fibroblastos) (105 ) en cada (J. Interferon Res., 1983, 3(1), 19-31). Se sembraron c´elulas SC-1 de rat´ pocillo de placas de concentraci´ on de 6 pocillos (Costar #3506) en 4 ml de medio esencial m´ınimo (MEM) con un 10% de suero de ternera fetal (STF). Despu´es de un per´ıodo de incubaci´ on de 18 horas a 37◦ C, se aplic´o virus de leucemia murino Moloney (VLMo) a un t´ıtulo predeterminado para dar n´ umeros ´optimos (es decir, contables) de placas de virus. Se agreg´ o metil 5-[6 -(2-naftileniloxi)hexiloxi]-2-furil cetona 2 horas antes de la adici´ on del virus. Al cabo de 3 d´ıas, se separ´o el medio de cultivo, se expusieron las monocapas de c´elulas SC-1 a irradiaci´on UV (1800 ergs) y se sembraron c´elulas XC de rata (106 ) en cada pocillo en 4 ml de MEM. Despu´es de otros 3 d´ıas de incubaci´ on a 37◦C, se fijaron estas c´elulas con alcohol et´ılico (95%) y se ti˜ neron con violeta cristal al 0,3%. Despu´es se contaron las placas con una ampliaci´on baja. La CI50 , es decir, la concentraci´on que produce un 50% de inhibici´on del crecimiento de la placa de virus, era menor que 1 µg/ml, lo que demuestra la excepcional actividad antiviral del compuesto de esta invenci´on ensayado.

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Los derivados de furanocetona de esta invenci´on se pueden utilizar para tratar diversas enfermedades y afecciones causadas por retrovirus, entre las que se incluyen las enfermedades y afecciones causadas por el virus de leucemia murina, el virus de la leucemia felina, el virus del sarcoma aviar, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el VLTH-I y el VLTH-II. Los expertos en la t´ecnica conocer´an cuales son las situaciones que requieren terapia anti-retrov´ırica. Los solicitantes consideran de la m´axima importancia el uso de los derivados de furanocetona de esta invenci´ on para tratar infecciones producidas por VIH en seres humanos. El t´ermino “paciente”, en este contexto, se refiere a mam´ıferos, como los primates, incluyendo los seres humanos, ovejas, caballos, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, y las aves. La cantidad que debe administrarse del derivado de furanocetona de f´ ormula I puede variar mucho dependiendo de varios factores, como son la unidad de dosificaci´ on particular, el periodo de tratamiento, la edad y el sexo del paciente, la naturaleza y la intensidad de la enfermedad y el derivado de furanocetona particular. Adem´ as, el derivado de furanocetona se puede utilizar en combinaci´ on con otros agentes que son u ´ tiles en el tratamiento de enfermedades retrovirales y con otros agentes que son u ´ tiles para tratar los s´ıntomas y las complicaciones asociadas con enfermedades y afecciones causadas por retrovirus. En general, la cantidad anti-retrovir´ asicamente eficaz de un derivado de furanocetona de f´ ormula I que se administra, var´ıa entre 15 mg/kg y 500 mg/kg. Una dosis unitaria puede contener de 25 a 500 mg del derivado de furanocetona y puede ser administrada una o m´ as veces al d´ıa. El derivado de furanocetona se puede administrar con un veh´ıculo farmac´eutico utilizando las unidades de dosificaci´ on convencionales, ya sea por v´ıa oral o parenteral. La v´ıa de administraci´ on preferida es la oral. Para la administraci´on oral, el derivado de furanocetona se puede formular en preparados s´ olidos o l´ıquidos tales como c´apsulas, p´ıldoras, tabletas, trociscos, pastillas, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones. Las unidades de dosificaci´ on s´olidas pueden ser c´ apsulas de tipo corriente de gelatina dura o blanda que contienen, por ejemplo, tensoactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa fosfato de calcio y almid´on de ma´ız. En otra realizaci´on, los compuestos de esta invenci´ on se pueden comprimir en tabletas, utilizando las bases convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almid´on de ma´ız, en combinaci´on con aglutinantes, como la acacia, el almid´on de ma´ız o la gelatina, agentes disgregantes, para facilitar la disgregaci´on y disoluci´ on de la tableta despu´es de su administraci´ on, como la f´ecula, el ´acido alg´ınico, el almid´on de ma´ız y la goma de guar, lubricantes para mejorar la fluidez de los granulados a partir de los cuales se fabrican las tabletas y para evitar la adhesi´ on del material que compone la tableta a las superficies de los tro4

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queles y sacabocados que se utilizan para su formaci´ on, como el talco, el a´cido este´arico o el estearato de magnesio, calcio o cinc, tintes, agentes colorantes y aromas para mejorar la est´atica de las tabletas y hacerlas m´ as agradables para el paciente. Entre los excipientes adecuados para utilizarlos en las formas de dosificaci´on l´ıquidas orales, se incluyen los diluyentes, como el agua y los alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol benc´ılico y los alcoholes de polietileno, ya sea con o sin la adici´on de un tensoactivo, un agente de suspensi´on o un agente emulsionante farmac´euticamente aceptable. Los derivados de furanocetona de esta invenci´on tambi´en se pueden administrar parenteralmente, es decir, por v´ıa subcut´ anea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal, como dosis inyectables del compuesto en un diluyente fisiol´ ogicamente aceptable, con un veh´ıculo farmac´eutico que puede ser un l´ıquido est´eril o una mezcla de l´ıquidos est´eriles, como agua, soluci´on salina, soluciones acuosas de dextrosa o de otros az´ ucares relacionados, un alcohol, como el etanol, el isopropanol o el alcohol hexadec´ılico, un glicol, como el propilenglicol o el polietilenglicol, un cetal de glicerol, como el 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol, un ´eter, como el poli(etilenglicol) 400, un aceite, un a´cido graso, un ´ester o glic´erido de un a´cido graso, o un glic´erido de un a´cido graso acetilado, con o sin la adici´ on de un tensoactivo farmac´euticamente aceptable, tal como un jab´ on o un detergente, un agente de suspensi´ on, como la pectina, un carb´ omero, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionante y otros coadyuvantes farmac´euticos. Como ejemplos de aceites que se pueden utilizar en las formulaciones parenterales de esta invenci´on, se pueden citar los derivados del petr´ oleo y los de origen animal, vegetal o sint´etico, por ejemplo, el aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de s´esamo, aceite de semilla de algod´on, aceite de ma´ız, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral. Entre los a´cidos grasos adecuados, se incluyen el a´cido oleico, ´acido este´arico y a´cido isoeste´arico. Entre los ´esteres de ´acidos grasos adecuados, se incluyen, por ejemplo, el oleato de etilo y el miristato de isopropilo. Entre los jabones adecuados, se incluyen las sales de a´cidos grasos con metales alcalinos, amonio y trietanolaminas y, entre los detergentes adecuados, se incluyen los detergentes cati´onicos, por ejemplo, los haluros de dimetil dialquil amonio, los haluros de alquil piridinio y los acetatos de alquilaminas; los detergentes ani´onicos, por ejemplo, los alquil, aril y olefinosulfonatos, los alquil, olefino, ´eter y monoglic´erido sulfatos y sulfosuccinatos; los detergentes no i´onicos, por ejemplo, los ´oxidos de aminas grasas, las alcanolamidas de a´cidos grasos y los copol´ımeros de polioxietileno/polipropileno; y los detergentes anf´ oteros, por ejemplo, los β-aminopropionatos de alquilo y las sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolidinas, as´ı como sus mezclas. Las composiciones parenterales de esta invenci´on contendr´ an, t´ıpicamente, del 0,5 al 25% en peso del derivado de furanocetona de f´ ormula 1 en soluci´ on. Tambi´en resulta ventajoso el uso de preservantes y tampones. Para minimizar o eliminar la irritaci´on en el sitio de inyecci´on, estas composiciones pueden contener un tensoactivo no i´onico, con un balance de grupos hidrof´ılicos-lipof´ılicos (BHL) de 12 a 17. La cantidad de tensoactivo en esas formulaciones oscila entre el 5 y el 15% en peso. El tensoactivo puede ser un solo componente con el BHL mencionado arriba o puede ser una mezcla de dos o m´ as componentes que, en conjunto, proporcionen el BHL deseado. Entre los tensoactivos que se utilizan en las formulaciones parenterales, se incluyen, por ejemplo, los ´esteres de ´acidos grasos de polietilensorbitano, por ejemplo, monooleato de sorbitano, y los aductos de alto peso molecular de o´xido de etileno con una base hidrof´ obica, que se forman por condensaci´ on de o´xido de prolpileno con propilenglicol. Las cetonas de f´ ormula general I se pueden preparar por tratamiento de un equivalente de los derivados de a´cido carbox´ılico correspondientes con dos equivalentes de alquil litio, donde el grupo alquilo corresponde al sustituyente R1 deseado, como describen de modo general Fieser y Fieser en Reagents for Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, Inc., New York, p´ ag. 688 (1967). Convenientemente, esta reacci´on se efect´ ua en disolventes tales como ´eter, tetrahidrofurano, p-dioxano, dimetoxietano o dimetil ´eter de dietilenglicol, a temperaturas comprendidas entre -10◦C y la temperatura de reflujo del disolvente durante un tiempo que puede oscilar entre media hora y 10 horas. Las cetonas de f´ ormula general I tambi´en se pueden preparar por reacci´ on de un bromuro de alquil magnesio, en el que el grupo alquilo corresponde al sustituyente R1 deseado, y el derivado de imidazolida de un derivado de a´cido 2-furanocarbox´ılico apropiadamente sustituido con un grupo 5ormula general I. Esta reacci´ on se lleva ArO(CH2 )m Y(CH2 )n , donde Ar, Y, m y n se definen como en la f´ a cabo en un disolvente tal como ´eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o acetonitrilo. La mezcla de reacci´on se enfr´ıa inicialmente a 10◦ C, despu´es de lo cual se eleva entre unos 25◦C y la temperatura de reflujo del disolvente, y el tiempo de reacci´ on var´ıa desde med´ıa hora hasta lo horas. El derivado de imidazolida se obtiene por tratamiento de un derivado de a´cido 2-furanocarbox´ılico adecuadamente sustituido con 5-Aro(CH2 )m Y(CH2 )n con N,N’-carbonildiimidazol o por tratamiento del cloruro de a´cido 2-furanocarbox´ılico sustituido con 5-Ar(CH2 )m Y(CH2 )n , obtenido por trata miento del a´cido carbox´ılico sustituido con cloruro de tionilo, con dos equivalentes de imidazol, como describe de un modo general H.A. Staab en Angew. Chem. Internat. Edit. 1. 351 (1962).

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2 056 187 Los compuestos de f´ ormula general I tambi´en se pueden preparar por una acilaci´ on de Friedel-Crafts de un furano apropiadamente sustituido con Aro(CH2 )m Y(CH2 )n , donde Ar, Y, m y n se definen como en la F´ ormula general I, con un haluro de acilo de f´ ormula 5

O k R1 C-halo

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donde halo es hal´ ogeno, preferiblemente cloro o bromo, y R1 se define como antes. Esta reacci´on se lleva a cabo en presencia de un catalizador ´acido, por ejemplo, eterato de trifluoruro de boro, cloruro est´ annico, cloruro de cinc, a´cido yodh´ıdrico o a´cido ortofosf´ orico, y opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo, cloruro de metileno, nitrometano o benceno. Las temperaturas adecuadas para esta reacci´on on puede variar pueden oscilar entre -20◦C y la temperatura de reflujo del disolvente y el tiempo de reacci´ entre media hora y 10 horas.

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El derivado de a´cido furanocarbox´ılico sustituido con Ar(CH2 )m O- y ArO(CH2 )m S-, utilizado aqu´ı, se puede preparar por una sustituci´ on nucleof´ılica arom´ atica, como describe de un modo general J. March en Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, MacGraw-Hill, p´ ag. 500 (1968), seg´ un el siguiente esquema:

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En este esquema de reacci´on general, Ar y m se definen como en la f´ ormula general I, Y’ representa ox´ıgeno o azufre divalente y L representa un grupo saliente, tal como nitro, fl´ uor, cloro, bromo o yodo, siendo cloro el grupo saliente preferido. Esta reacci´on se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de disolvente. Entre los disolventes adecuados para la reacci´on, se incluyen benceno, xileno, tolueno, los disolventes hidrocarbonados clorados, como clorobenceno, los ´eteres como el bis(2-metoxietil) ´eter, 1,2-dimetoxietano o anisol, hexametilfosforotriamida (HMPT), dimetilformamida, dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona, o piridina. Los disolventes preferidos son xileno, tolueno y dimetilacetamida. Opcionalmente, se puede agregar cobre met´alico o una sal del mismo, como el cloruro cuproso, a la reacci´on. Entre las bases adecuadas para la reacci´ on, se incluyen sodio o potasio met´ alico, hidruro de sodio, amiduro de potasio, t-but´ oxido de potasio u otra base fuerte, como carbonato de potasio, hidr´ oxido de potasio, hidr´ oxido de sodio y carbonato de sodio. La temperatura de reacci´ on var´ıa entre unos 25◦C y la temperatura de reflujo del disolvente y el tiempo de reacci´on var´ıa entre 1 hora y 7 d´ıas. Una vez terminada la reacci´on, el derivado de la sal de carboxilato se trata con un a´cido org´ anico o mineral Para dar los compuestos de estructura 2. Los derivados de a´cido furoico representados por los compuestos de estructura 1 se pueden preparar por varios m´etodos, como los descritos en The Furans por A.P. Dunlop y F.N.Peters, Reinhold Publishing Corp., p´ ags. 80-169 (1953).

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2 056 187 Los derivados de a´cido furanocarbox´ılico sustituidos con 5-ArO(CH2 )m Y(CH2 )n empleados aqu´ı, en los que Y es un enlace y n es 0, se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de estructura

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donde Ar y m se definen como antes en la f´ ormula general I, con hielo seco, seguido de la adici´on de agua por procedimientos conocidos en la t´ecnica. Los compuestos de estructura 3 se obtienen por metalaci´ on del furano apropiadamente sustituido con butil litio. 15

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Los derivados de furano sustituidos con ArO(CH2 )m Y. en los que Y es un enlace, se pueden obtener por reacci´on de 2-litiofurano, que se prepara por tratamiento de furano con butil litio, con un haluro de ormula general I, por procedimientos conocidos en la ArO(CH2 )m , donde Ar y m se definen como en la f´ t´ecnica de un modo general. Los haluros de ArO(CH2 )m utilizados aqu´ı son asequibles en el mercado o se pueden preparar por procedimientos conocidos. Asimismo, los derivados de ´acido furanocarbox´ılico sustituidos con ArO(CH2 )m -Y’CH2 , que se emplean aqu´ı, se pueden preparar por metalaci´ on seguida de adici´ on de di´ oxido de carbono, (carboxilaci´on), como se ilustra a continuaci´on.

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Los furanos sustituidos con ArO(CH2 )m OCH2 y ArO(CH2 ) ArO(CH2 )m SCH2 se pueden obtener por reacci´on de alcohol furfur´ılico o furfurilmercaptano siguiendo la s´ıntesis de ´eteres de Williamson (J. March, “Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure”, McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, p´ ag. 316). La reacci´on se ilustra en el siguiente esquema de reacci´ on:

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En esta secuencia de reacci´on, L representa un a´tomo de hal´ ogeno, tal como cloro, bromo o yodo, o alica, tal un ´ester sulf´onico, tal como metanosulfonato o p-toluenosulfonato; M+ representa una sal met´ como litio, sodio, potasio, plata o mercurio y Ar, m e Y’ se definen como antes. Una sal de alc´oxido furfur´ılico, formada conveniente mente in situ por adici´ on de una base, como el met´oxido de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidr´ oxido de potasio, al correspondiente alcohol o mercaptano, se trata con el aril alquil ´eter deseado que tiene un grupo saliente en el ´atomo de carbono terminal. El grupo saliente se desplaza, dando lugar a la formaci´ on de un enlace carbono-ox´ıgeno o carbono-azufre. Por lo general, los alquil aril ´eteres sustituidos con L, que se utilizan en la secuencia de reacci´on, son asequibles en el mercado o se pueden preparar por m´etodos de s´ıntesis convencionales, bien conocidos. El derivado de a´cido furanocarbox´ılico sustituido con ArO(CH2 )m Y’CH2 - utilizado aqu´ı, tambi´en se puede preparar a partir de un ´ester de ´acido 5-metilfuranocarbox´ılico por una s´ıntesis de ´eteres de Williamson que se muestra en el esquema de reacci´on siguiente:

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Una sal de alc´oxido, formada convenientemente in situ por adici´ on de una base tal como met´ oxido de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidr´ oxido de potasio al alcohol ariloxialqu´ılico o al ariloxialquilmercaptano que tiene el esqueleto Aro(CH2 )m deseado, se hace reaccionar con un ´ester de ´acido 5-metilfuroico que tiene un grupo saliente en el a´tomo de carbono met´ılico. El grupo saliente es desplazado, dando lugar a la formaci´ on de un enlace carbono-ox´ıgeno o carbono-azufre, de tipo ´eter, y el ´ester de ´acido 2-furoico sustituido con 5-ArO(CH2 )m Y’(CH2 se hidroliza al a´cido deseado por m´etodos bien conocidos en la t´ecnica. Por lo general, los ´esteres de ´acido furoico sustituidos utilizados en la reacci´ on son asequibles en el mercado o se pueden preparar por m´etodos sint´eticos convencionales sobradamente conocidos. Los alcoholes ariloxialqu´ılicos y los mercaptanos se pueden preparar por m´etodos sint´eticos convencionales, bien conocidos, por ejemplo por reacci´on de Williamson entre una sal de fen´ oxido o naft´ oxido y un alcanol sustituido con un grupo saliente en el a´tomo de carbono terminal, como se ilustra en el esquema de reacci´on siguiente: ArO− M+ + L-(CH2 )m Y’H −→ Aro(CH2 )m Y’H

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En esta reacci´ on, L representa un ´atomo de hal´ ogeno, tal como cloro, bromo o yodo, o un ´ester alico, tal como litio, sulf´ onico, tal como metanosulfonato o p-toluenosulfonato; M+ representa un ion met´ sodio, potasio, plata o mercurio; y Ar y n se definen como en la F´ ormula I. Los naftoles y fenoles de partida que son los precursores de las sales de naft´ oxido y fen´ oxido, son asequibles en el mercado. Los alcoholes y mercaptanos lineales sustituidos en la posici´ on ω, de f´ ormula III, utilizados en la secuencia de reacci´on, por lo general, tambi´en son asequibles en el mercado o por m´etodos sint´eticos convencionales, bien conocidos. Por ejemplo, el α, ω-diol se puede convertir en el ω-haloalcohol, utilizando trifenilfosfina y un tetrahaluro de carbono. La reacci´on de Williamson se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de disolventes. Entre los disolventes adecuados para la reacci´on, se incluyen los alcoholes inferiores, como etanol e isopropanol, las cetonas, como acetona y butanona, o las amidas, como dimetilformamida y dimetilacetamida. Otros disolventes adecuados son: dimetilsulf´oxido, acetonitrilo, dimetoxietano, tetrahidrofurano y tolueno. La temperatura de reacci´ on puede variar entre 0◦ C y la temperatura de reflujo del disolvente y el tiempo de reacci´on puede variar entre media hora y 80 horas. El producto de reacci´ on se a´ısla convenientemente por extracci´ on en un disolvente org´ anico, tal como ´eter, diclorometano, cloroformo, o tolueno, lavado con salmuera, secado sobre sulfato de sodio o magnesio y evaporaci´ on del disolvente. Normalmente el producto se purifica por destilaci´ on o cristalizaci´ on en un disolvente adecuado. Ejemplo 1 Metil 5-[6-(2-naftaleniloxi)hexiloxi]-2-furil cetona

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Una mezcla de 50,0 g (0,348 moles) de 2-naftol, 18,8 g (0,348 moles) de met´ oxido de sodio, 2,0 g de yoduro de sodio y 800 ml de dimetilacetamida se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora y se agregan 47,5 g (0,348 moles) de 6-clorohexanol. La mezcla se calienta a reflujo con agitaci´on durante 2 9

2 056 187 horas, se deja enfriar y se vierte en 3 litros de agua y se extrae con ´eter diet´ılico. La capa et´erea se evapora a sequedad para dar un residuo s´ olido que se recristaliza en metanol para dar 13,3 g de 6-(2-naftaleniloxi) hexanol, p.f. 64-65◦C. 5

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Una mezcla de 12,2 g (0,05 moles) de 6-(2-naftaleniloxi) hexanol, 4,8 g (0,10 moles) de hidruro de sodio al 50% en aceite y 200 ml de tolueno se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora, se agregan 50 ml de hexametil -f´ osforotriamida (HMPA) y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas y media. Se agregan 7,3 g (0,05 moles) de ´acido 5-cloro-2-furanocarbox´ılico y la mezcla se refluye durante diecis´eis horas, despu´es se deja enfriar y se diluye con agua. La mezcla se acidula por adici´on de a´cido ac´etico glacial y se extrae con ´eter diet´ılico. La capa et´erea se lava con agua y se filtra. Al evaporar la mezcla hasta un volumen de unos 100 ml, se obtienen 8,6 g (43%) de a´cido 5-[6-(2-naftalenoxi)hexiloxi)]2-furanocarbox´ılico, como un s´olido de color canela, p.f. 127-129◦C. Una mezcla de 5,0 g (0,0125 moles) de a´cido 5-[6-(2 -naftaleniloxi)hexiloxi]-2-furanocarbox´ılico y 100 ml de ´eter anhidro se agita a la temperatura ambiente. Se agrega gota a gota metil litio (18 ml de una soluci´on 1,55 molar, 0,028 moles) con agitaci´ on a lo largo de 20 minutos. La mezcla se deja estar durante 30 minutos, despu´es se agregan 30 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se calienta a reflujo. Se agregan 10 ml de hexametilfosforotriamida (HMPA) y la reacci´ on se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega cloruro de amonio saturado en agua (200 ml) y las capas se separan. La capa et´erea se lava con agua y se filtra a trav´es de al´ umina y se evapora a sequedad a presi´on reducida, para dar 4,6 g de un s´ olido marr´ on claro. Por recristalizaci´on primero en acetonitrilo y luego en etanol, se obtienen 1,1 g de metil 5-[6-(2-naftaleniloxi)hexil oxi]-2-furil cetona, como un s´ olido de color canela claro con p.f. 94-100◦C. Ejemplo 2 Metil 5-(6-fenoxihexiloxi)-2-furil cetona

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Cuando se repite el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando fenol en vez de 2-naftol, se obtiene metil 5-(6-fenoxihexiloxi)-2-furil cetona, p.f. 80-82◦C. Ejemplo 3 Metil 5-(10-fenoxideciloxi)-2-furil cetona

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Cuando se repite el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando fenol en vez de 2-naftol y 1clorodecanol en vez de 6-clorohexanol, se obtiene metil 5-(10-fenoxideciloxi) -2-furil cetona, p.f. 74-77◦C. Ejemplo 4 40

Soluci´ on

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Metil 5-[6-(2-naftaleniloxi)hexiloxi]-2-furil cetona Alcohol Miristato de isopropilo Polietilenglicol 400 (PM prom. 400) Agua purificada suficiente para hacer

0,85 g 78,9 ml 5,0 g 10,0 g 100 ml

Se combina el alcohol, el miristato de isopropilo y el polietilenglicol 400 y se disuelve el f´ armaco en la mezcla resultante. Se agrega agua purificada suficiente para hacer un volumen de 100 ml. 55

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2 056 187 Ejemplo 5 Para 15.000

Tabletas 5

Metil 5-[6-(2-naftaleniloxi)hexiloxi]-2 -furil cetona Lactosa Almid´ on de ma´ız

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75 kg 1,216 kg 0,3 kg

Se mezclan uniformemente el ingrediente activo, la lactosa y el almid´on de ma´ız. La mezcla resultante se granula con un 10% de pasta de almid´on. El granulado se seca hasta un contenido de humedad del orden del 2,5%. Se tamiza a trav´es de un tamiz de malla del n◦ 12. Al granulado tamizado se agrega: 15

Magnesio Almid´ on de ma´ız suficiente para hacer

0,015 kg 1,725 kg

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La masa se comprime en tabletas de 0,115 g, utilizando una m´aquina adecuada. Ejemplo 6 25

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C´ apsulas de gelatina blanda

Metil 5-(6-fenoxihexiloxi)-2-furil cetona Polysorbate 80 (monooleato de polioxietilen(20) sorbitano) Aceite de ma´ız suficiente para hacer

0,25 kg 0,25 kg 25,0 kg

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Los ingredientes se mezclan y la masa resultante se distribuye en 50.000 c´apsulas de gelatina dura.

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2 056 187 REIVINDICACIONES 1. Un m´etodo para preparar un compuesto de f´ ormula 5

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donde Y representa un enlace, ox´ıgeno o azufre divalente; 15

Ar representa fenilo o naftilenilo; n es 0 o 1; m es un entero de 4 a 10; y R1 representa alquilo C1−6 ; que comprende a) tratar un equivalente de un derivado de a´cido carbox´ılico de f´ ormula

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donde Y, Ar, m y n se definen como antes, con dos equivalentes de un alquil litio cuyo grupo alquilo corresponde al sustituyente R1 deseado, en un disolvente seleccionado entre ´eter, tetrahidrofurano, p-dioxano, dimetoxietano y dimetil ´eter de dietilenglicol, a una temperatura comprendida entre -10◦ C y la temperatura de reflujo del disolvente; o b) combinar un bromuro de alquil magnesio de f´ ormula R1 MgBr y el derivado de imidazolida de un ´acido 2-furano -carbox´ılico de f´ ormula

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donde Y, Ar, m y n tienen los significados definidos antes, en un disolvente seleccionado entre ´eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y acetonitrilo, y calentar la mezcla a una temperatura comprendida entre 25◦ C y la temperatura de reflujo del disolvente; o ormula c) hacer reaccionar un furano sustituido con un grupo ArO(CH2 )m Y(CH2 )n , de f´

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donde Ar, m, n e Y se definen como antes, con un haluro de acilo de f´ ormula 60

O k R1 C-halo 12

2 056 187 donde halo es cloro o bromo y R1 se define como antes, en presencia de un catalizador a´cido seleccionado entre eterato de trifluoruro de boro, cloruro est´ annico, cloruro de cinc, a´cido yodh´ıdrico y a´cido ortofosf´ orico. 5

2. Un procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde Ar es 1- o 2-naftilenilo. 3. Un procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde Y es ox´ıgeno. 4. Un procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde m es un entero de 5 a 7.

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5. Un procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, donde m es 6. 6. El procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, para preparar 5-[6-(2-naftileniloxi)hexiloxi]-2-furil metil cetona.

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7. El procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, para preparar metil 5-(6-fenoxihexiloxi)-2-furil cetona. 8. El procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, para preparar metil 5-(10-fenoxideciloxi)-2-furil cetona.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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