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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61P 3/10

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 00925114.1 kFecha de presentaci´on: 15.03.2000 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 1 162 995 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 19.12.2001

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54 T´ıtulo: Enzimas para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I.

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73 Titular/es: Solvay Pharmaceuticals GmbH

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72 Inventor/es: Sander, Suntje;

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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto

30 Prioridad: 17.03.1999 DE 199 11 778

Hans-B¨ ockler-Allee 20 30173 Hannover, DE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.12.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 194 720 T3

01.12.2003

Aviso:

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Steinborn, Claus; Rudmann, Martin; Schwanitz, Dieter y Henniges, Friederike

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 194 720 T3 DESCRIPCION Enzimas para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I. 5

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La presente invenci´on se refiere a la utilizaci´on de mezclas de enzimas fisiol´ogicamente aceptables con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica, pero en particular de mezclas de enzimas digestivas tales como, por ejemplo, pancreatina, para la producci´ on de preparados farmac´euticos para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I primarias, y para la preparaci´ on de medicamentos adecuados para este tratamiento. En particular, la invenci´ on se refiere en este caso a la utilizaci´on de estas mezclas de enzimas con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica, pero en particular de pancreatina o mezclas de enzimas digestivas con contenido en pancreatina, para el tratamiento adyuvante de diabetes mellitus tipo I primaria. Por el t´ermino diabetes se entiende, en general, diabetes mellitus, la denominada “enfermedad del az´ ucar”. En este caso, se diferencia - junto a otras formas de diabetes, por ejemplo secundarias que pueden manifestarse como deuteropat´ıas de otras enfermedades primarias - esencialmente dos grupos principales de trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono, a saber diabetes tipo I como consecuencia de carencia de insulina y diabetes tipo II como consecuencia de un efecto reducido de la insulina, dependiendo el transcurso de la enfermedad, entre otros, del respectivo tipo. Adem´ as, la diabetes es una enfermedad cr´ onica con cuadros sintom´aticos patol´ ogicos de diverso tipo y va acompa˜ nada, por ejemplo, de trastornos del metabolismo de las grasas, de la circulaci´ on, como tambi´en del metabolismo de la glucosa. A los s´ıntomas t´ıpicos de esta enfermedad pertenecen az´ ucar en sangre incrementada (hiperglicemia), secreci´on de az´ ucar en la orina (glucosuria), tendencia a agentes infecciosos y prurito. La diabetes tiende a la progresi´ on y, adem´ as de ello, conlleva en muchos casos diferentes complicaciones. Como complicaciones son conocidas, por ejemplo, enfermedades nerviosas y de los vasos sangu´ıneos. Por lo tanto, es necesario adaptar la terapia a cada caso individual en cada fase de la enfermedad y elegir los medicamentos adecuados para el caso individual. Adem´ as de ello, en el marco de esta terapia puede ser deseable recurrir, junto al medicamento primario elegido, adicionalmente a otros medicamentos en el marco de un tratamiento adyuvante que puedan ejercer un efecto sustentador de la terapia o bien una influencia positiva sobre el transcurso ulterior de la enfermedad. El documento US 3.803.305 da a conocer la utilizaci´ on de extractos pancre´ aticos para el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina. En el documento de Klotz [Klotz H. P. L’extrait pancr´eatique lyophilis´e, adjuvant th´erapeutique du diab`ete l´eger; Nouvelle Presse M´edicale (1975) 4(32): 2333] se describe el efecto hipoglic´emico de un extracto pancre´atico en pacientes con diabetes ligera; el autor supone que el extracto pancre´ atico act´ ua disminuyendo los l´ıpidos del plasma y aumentando la actividad de la insulina end´ ogena. Por consiguiente, la invenci´on se propone poner a disposici´ on nuevos preparados farmac´euticos para el tratamiento de determinadas formas de la diabetes mellitus. En particular, la invenci´ on se propone poner a disposici´ on nuevos preparados farmac´euticos para el tratamiento adyuvante en la terapia de la diabetes que ejerzan un efecto sustentador adicional sobre la terapia o una influencia positiva sobre el transcurso ulterior de la enfermedad diab´ etica, por ejemplo por reducci´ on de consecuencias tard´ıas. De acuerdo con la invenci´ on, para la producci´ on de preparados farmac´euticos para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I primaria en mam´ıferos superiores y en seres humanos se utilizan ahora mezclas de enzimas fisiol´ogicamente aceptables con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica tales como, por ejemplo, correspondientes mezclas de enzimas de origen microbiano y/o, en particular, mezclas de enzimas digestivas animales tales como, preferiblemente, pancreatina o mezclas de enzimas digestivas similares a pancreatina. En este caso, en el marco de la presente invenci´on pueden emplearse mezclas de enzimas fisiol´ogicamente aceptables con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica que sean de origen animal o microbiol´ ogico arbitrario. Las mezclas de enzimas empleadas en el marco de la invenci´on con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica pueden ser, por lo tanto, tanto de origen puramente microbiano, de origen puramente animal o tambi´en pueden representar una mezcla de enzimas de origen animal y microbiano. En una variante de la invenci´on, la mezcla de enzimas empleada es, por lo tanto, de origen puramente microbiano. Como enzimas microbianas entran en particular en cuesti´ on enzimas procedentes de bacterias tales como, por ejemplo, procedentes de las cepas Bacillus o Pseudomonas, o tambi´en de cultivos de hongos tales como mohos, por ejemplo de la cepa Rhizopus o Aspergillus. Ejemplos de enzimas bacterianas y/o de hongos fisiol´ ogicamente aceptables de este tipo est´an ya descritos en el estado de la 2

ES 2 194 720 T3 t´ecnica, por ejemplo en relaci´on con su obtenci´ on y utilizaci´on para el tratamiento de la mala digesti´ on. En este caso, las lipasas pueden proceder, por ejemplo, de cepas de Bacillus o Pseudomonas, las amilasas y tambi´en las lipasas, de mohos, por ejemplo de la cepa Rhizopus, y las proteasas, por ejemplo asimismo de Aspergillus. 5

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En particular, en el marco de la invenci´ on se tratar´ a, sin embargo, en una variante preferida de mezclas de enzimas digestivas con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica que se asemejen en sus propiedades a la pancreatina. Por lo tanto, son preferidas en el marco de la presente invenci´ on mezclas de enzimas digestivas con contenido en pancreatina, asi como, en particular, la propia pancreatina, pudiendo a˜ nadirse a la pancreatina o a las mezclas de enzimas digestivas con contenido en pancreatina, en caso deseado, todav´ıa una o varias enzimas microbianas, es decir obtenidas a partir de microorganismos, del grupo de las lipasas, proteasas y amilasas. La pancreatina es una mezcla de enzimas conocida con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica R en forma de granuque, por ejemplo, se puede adquirir en el comercio bajo el nombre comercial de Kreon lados, n´ odulos o c´ apsulas con micron´odulos resistentes a los jugos g´ astricos y que se emplea m´edicamente para la sustituci´ on enzim´atica, por ejemplo en el caso de insuficiencia del p´ancreas, insuficiencia digestiva despu´es de operaciones de est´omago, enfermedades hep´ aticas y vesiculares, mucoviscidosis y pancreatitis cr´onica. La pancreatina se obtiene, en general, en forma de una mezcla de enzimas natural, por extracci´ on a partir del p´ ancreas de cerdo, por ejemplo seg´ un los procedimientos descritos en las solicitudes de patente alemanas DE 25 12 746 y DE 42 03 315, y seguidamente se transforma, de modo en s´ı conocido, en la forma gal´enica deseada. Las enzimas del p´ancreas se administran por v´ıa oral, habitualmente en forma de preparados s´ olidos. Los preparados farmac´euticos producidos de acuerdo con la invenci´ on contienen, en una variante de la invenci´on, preferiblemente pancreatina o mezclas de enzimas digestivas con contenido en pancreatina. En estos preparados farmac´euticos producidos de acuerdo con la invenci´ on, pancreatina o mezclas de enzimas digestivas con contenido en pancreatina pueden contener en caso deseado, junto a pancreatina, adicionalmente todav´ıa una o varias enzimas fisiol´ ogicamente aceptables del grupo de las lipasas, proteasas y amilasas, tales como se pueden obtener a partir de microorganismos. Como enzimas microbianas entran en cuesti´on para esta adici´ on, en particular, las enzimas ya mencionadas antes procedentes de bacterias tales como, por ejemplo, procedentes de las cepas Bacillus o Pseudomonas, o procedentes de cultivos de hongos tales como mohos, por ejemplo de la cepa Rhizopus o Aspergillus. Las lipasas a˜ nadidas a la pancreatina o a las mezclas enzim´aticas con contenido en pancreatina pueden proceder en este caso, por ejemplo, de cepas de Bacillus o Pseudomonas, las amilasas a˜ nadidas y tambi´en las lipasas pueden proceder de mohos, por ejemplos de la cepa Rhizopus, y las proteasas a˜ nadidas pueden proceder, por ejemplo, asimismo de Aspergillus. Se ha encontrado ahora que las mezclas de enzimas con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica fisiol´ ogicamente aceptables, descritas en el marco de esta invenci´on, que pueden proceder de fuentes microbianas y/o animales, no s´olo pueden emplearse para el tratamiento de estados carenciales de enzimas digestivas - como los que son provocados, por ejemplo, por alteraci´ on patol´ ogica del p´ ancreas en virtud de una pancreatitis cr´ onica, insuficiencia digestiva despu´es de operaciones de est´omago, enfermedades hep´ aticas o vesiculares - sino que, sorprendentemente, tambi´en son adecuadas para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I primaria en mam´ıferos superiores y en seres humanos. Sin embargo, en particular, las mezclas de enzimas fisiol´ogicamente aceptables precedentes con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica, pero preferiblemente, por ejemplo, la propia pancreatina, o mezclas de enzimas digestivas con contenido en pancreatina que contienen todav´ıa aditivos enzim´aticos microbianos, por ejemplo una o varias lipasas, proteasas y/o amilasas microbianas, son adecuadas para el tratamiento adyuvante en la terapia de la diabetes de tipo I primaria, ejerciendo un efecto adicional que sustenta la terapia de la diabetes o bien una influencia positiva sobre el transcurso ulterior de la enfermedad diab´etica, es decir, en particular, cooperan en la reducci´ on de consecuencias tard´ıas de la enfermedad diab´etica. En este caso, la utilizaci´on de acuerdo con la invenci´ on de las mezclas de enzimas fisiol´ogicamente aceptables empleadas, preferiblemente, por ejemplo, pancreatina o mezclas de enzimas digestivas con contenido en pancreatina, eventualmente todav´ıa con aditivos enzim´aticos microbianos, presenta ventajas tambi´en en el caso de pacientes en los que a la diabetes melitus tipo I primaria se presentan adicionalmente todav´ıa complicaciones relacionadas con una insuficiencia del p´ ancras exocrina, asimismo presente. Los preparados farmac´euticos pueden contener, junto a las mezclas de enzimas microbianas y/o mezclas de enzimas digestivas animales descritas tales como, en particular, pancreatina o mezclas de enzimas digestivas con contenido en pancreatina, adicionalmente coadyuvantes y/o aditivos farmac´euticos y, even3

ES 2 194 720 T3 tualmente, estabilizadores.

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As´ı, las mezclas de enzimas pueden estar contenidas en preparados farmac´euticos s´olidos o l´ıquidos en una cantidad eficaz (en cada caso establecida con ayuda de las unidades activas de los componentes lipol´ıticos, proteol´ıticos y amilol´ıticos) junto con coadyuvantes y/o sustancias de soporte farmac´euticos habituales. Por cada unidad de dosificaci´ on, la actividad lipol´ıtica puede encontrarse en este caso, en general, en el intervalo de 5.000 a 45.000 unidades de lipasa F. Eur., la actividad proteol´ıtica puede encontrarse, en general, en el intervalo de 200 a 3.000 unidades de proteasa F. Eur. y la actividad amilol´ıtica puede encontrarse, en general, en el intervalo de 3.500 a 45.000 unidades de amilasa F. Eur. (F. Eur. = Farmacopea Europea). Como ejemplos de unidades de dosificaci´ on t´ıpicas se pueden mencionar, por ejemplo, mezclas de enzimas con las siguientes actividades: a) aproximadamente 10.000 lipasa F. Eur/aproximadamente 8.000 amilasa F. Eur./aproximadamente 600 proteasa F. Eur.; b) aproximadamente 25.000 lipasa F.Eur/aproximada-mente 18.000 amilasa F. Eur./aproximadamente 1.000 proteasa F. Eur.; o bien c) aproximadamente 40.000 lipasa F.Eur/aproximadamente 40.000 amilasa F. Eur./aproximadamente 2.600 proteasa F. Eur. Como ejemplos de preparados s´ olidos se pueden mencionar preparados aplicables por v´ıa oral tales como comprimidos, grageas, c´apsulas, polvos, granulados o n´ odulos. Estos preparados s´ olidos pueden contener sustancias de soporte inorg´ anicas y/u org´ anicas farmac´euticamente habituales tales como, por ejemplo, lactosa, talco o almid´on, junto a coadyuvantes farmac´euticamente habituales, por ejemplo agentes deslizantes o agentes disgregantes de comprimidos. Los preparados l´ıquidos tales como soluciones, suspensiones o emulsiones de las sustancias activas pueden contener los diluyentes habituales tales como agua, aceites y/o agentes de suspensi´ on tales como polietilenglicoles y similares. Pueden a˜ nadirse, adicionalmente, otros coadyuvantes tales como, por ejemplo, agentes conservantes, correctores del sabor, estabilizadores (por ejemplo l´ıpidos complejos) y similares. Las mezclas de enzimas pueden mezclarse y formularse de manera en s´ı conocida con los coadyuvantes y/o sustancias de soporte farmac´euticos. Para la preparaci´on de formas medicamentosas s´olidas, las mezclas de enzimas pueden mezclarse de manera habitual, por ejemplo con los coadyuvantes y/o sustancias de soporte y granularse o nodularse en h´ umedo o en seco. Los granulados, n´ odulos o polvos pueden envasarse directamente en c´apsulas o bolsitas o comprimirse de manera habitual para formar n´ ucleos ´ de comprimidos. Estos pueden gragearse en caso deseado de manera conocida. Los preparados l´ıquidos pueden obtenerse por disoluci´ on o dispersi´on de los componentes y, eventualmente, otros coadyuvantes en un soporte l´ıquido adecuado en forma de soluciones o suspensiones. Los efectos antidiab´eticos, as´ı como la influencia positiva sobre el transcurso de la enfermedad diab´etica, en particular en el marco de un tratamiento adyuvante en una terapia de la diabetes, pueden detectarse para las mezclas de enzimas con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica, fisiol´ ogicamente aceptables y utilizadas de acuerdo con la invenci´ on tales como, por ejemplo, las mezclas de enzimas microbianas antes descritas y, en particular, pancreatina o mezclas de enzimas digestivas con contenido en pancreatina, por determinaci´ on del efecto sobre par´ ametros farmacol´ogicos, tales como a los que se recurre, en general, para enjuiciar enfermedades diab´eticas. Par´ ametros de este tipo pueden ser, por on del nivel ejemplo, la mejora, es decir la disminuci´ on de hemoglobina glicosilada (HbA1C ), la disminuci´ de glucosa en sangre, la reducci´ on de sucesos hipoglic´emicos, as´ı como la disminuci´on de la hiperglicemia. Para la detecci´ on de los efectos positivos de las mezclas de enzimas descritas sobre el control glic´emico se llev´o a cabo un estudio doble ciego multic´entrico y con grupos paralelos controlados por placebos con R R 10000 Minimicrospheres (minimicron´ odulos en c´ apsulas) en pacientes pancreatina en forma de Kreon diab´eticos dependientes de insulina (IDDM = tipo I) con una insuficiencia del p´ ancreas exocrina adicional. El grupo de pacientes (varones/hembras) hab´ıa sido repartido al azar con un n´ umero de aproximadamente 74 pacientes por cada grupo. El tratamiento se llev´o a cabo a lo largo de un espacio de tiempo de 4 meses con una dosificaci´on oral de 16 a 18 c´ apsulas de Kreon al d´ıa. En cada caso, 4 c´apsulas se administraron en las comidas principales (3 al d´ıa) y en cada caso 2 c´apsulas se administraron a intervalos R R 10000 Minimicrospheres conten´ıa 150 mg de entre comidas (2 a 3 al d´ıa). Una c´apsula con Kreon pancreatina con contenidos indicados de enzimas de 10.000 unidades de lipasa F. Eur., 8.000 unidades de amilasa F. Eur. y 600 unidades de proteasa F. Eur. El grupo de placebo recibi´ o correspondientes c´apsulas de placebo-Minimicrosphere sin actividades enzim´aticas. La actividad de la mezcla de enzimas empleada con relaci´on al control glic´emico se determin´o mediante la medici´on del nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1C ). En este caso, se desea una influencia positiva del nivel de HbA1C como mejora cl´ınicamente relevante del estado de diabetes mellitus. Como otros par´ ametros diab´eticos se recurri´o al nivel de glucosa en sangre (insulina/glucagon), el enjuiciamiento de ataques hipoglic´emicos, el estado de vitaminas solubles en grasas (A, D y E), la dosis diaria de insulina, el ´ındice del peso corporal y per´ıodos hiperglic´emicos. 4

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Despu´es de una valoraci´ on de estudios previos para la selecci´on del colectivo de pacientes, ´estos pasaron por una fase de puesta en marcha de 8 semanas (sin administraci´ on de mezcla de enzimas/placebo) con el fin de adaptar a los pacientes a dosificaciones individuales de insulina. Antes del comienzo del per´ıodo de investigaci´ on en grupos paralelos doble ciego propiamente dicho de 4 meses se efectu´o entonces una valoraci´ on de l´ıneas de base. La dosis de insulina deber´ıa permanecer lo m´ as estable posible durante el estudio (± 10 %), con excepci´on del primer mes de tratamiento en el que todav´ıa se permit´ıa un ajuste de la dosificaci´ on de insulina. Un ajuste necesario de insulina despu´es de efectuada la aleatorizaci´ on condujo a la exclusi´ on del paciente del estudio, pero estando permitidas adaptaciones a corto plazo como consecuencia, por ejemplo de una enfermedad aguda. Los pacientes pasaron por varias valoraciones intermedias en el transcurso del estudio y, finalmente, se efectu´ o otra valoraci´on. De forma separada de los par´ametros diab´eticos se midieron tambi´en par´ ametros gastroenterol´ogicos tales como la grasa de las heces, la caracter´ıstica de las heces, el coeficiente de absorci´on de grasa (CFA, del ingl´es Coefficient of Fat Absorption) y s´ıntomas cl´ınicos.

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Con ayuda de la investigaci´ on precedentemente esbozada, se manifiesta una influencia positiva de los par´ametros de la diabetes en el caso de la administraci´ on de pancreatina, tanto en relaci´ on con una influencia positiva de la hemoglobina glicosilada (HbA1C ), como tambi´en en relaci´on con un control glic´emico mejorado: tal como, por ejemplo, estabilizaci´on de los transcursos del az´ ucar en sangre (lisura) y, por ejemplo, disminuci´ on de ataques hiperglic´emicos, as´ı como de hiperglicemia. Por consiguiente, los resultados del estudio demuestran que mediante la administraci´on de acuerdo con la invenci´ on de mezclas de enzimas con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica fisiol´ ogicamente aceptables se puede alcanzar un ajuste mejorado de la diabetes melitus tipo I primaria. Se pudo demostrar, por separado de lo anterior, que en el colectivo de pacientes diab´eticos con una insuficiencia pancre´atica exocrina concomitante son igualmente influenciados de forma positiva los par´ ametros gastroenterol´ogicos tales como, por ejemplo, la grasa de las heces, la caracter´ıstica de las heces, CFA y s´ıntomas cl´ınicos y se mejora en conjunto el estado de alimentaci´on de estos pacientes. Por lo tanto, mezclas de enzimas con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica fisiol´ ogicamente aceptables - en particular pancreatina o mezclas de enzimas con contenido en pancreatina, tambi´en con los aditivos de enzimas microbianos descritos - se adecuan para la producci´ on de preparados farmac´euticos para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I primaria, en particular para el tratamiento adyuvante de diabetes mellitus tipo I primaria y, en este caso, la diabetes mellitus tipo I primaria puede ir acompa˜ nada tambi´en de una insuficiencia pancre´atica exocrina. Los efectos farmacol´ogicamente favorables de la mezcla de enzimas empleadas sobre los par´ametros diab´eticos y la mejora del estado de la diabetes mellitus tipo I debe explicarse adicionalmente mediante el estudio cl´ınico descrito a continuaci´on y los resultados conseguidos con ´el. Estudio cl´ınico

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R R 10000 Minimicrospheres en comparaci´on con placebo sobre el Para evaluar la actividad de Kreon control glic´emico de pacientes diab´eticos dependientes de insulina (IDDM = insulin dependent diabetes mellitus) con insuficiencia pancre´atica exocrina se llev´o a cabo un estudio doble ciego, multic´entrico y con grupos paralelos controlados con placebo.

I. Concepto del estudio El siguiente informe de investigaci´ on cl´ınica es una valoraci´ on provisional de un estudio para la acR R 10000 Minimicrospheres en el tratamiento de pacientes dependientes de insulina tividad de Kreon (IDDM) mediante el control glic´emico. Por consiguiente, el informe proporciona una perspectiva sobre el estudio y sobre los resultados alcanzados provisionalmente despu´es de incorporar aproximadamente la mitad de los pacientes necesarios. Objetivo del estudio

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R R 10000 Minimicrospheres sobre el El objetivo principal del estudio era evaluar la acci´ on de Kreon control glic´emico de diab´eticos dependientes de insulina con insuficiencia pancre´atica exocrina.

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Existen varias variables con el fin de valorar el control glic´emico. El par´ ametro m´ as importante es HbA1C , que en el caso del grupo tratado deber´ıa ser menor que en el caso del grupo placebo. Este par´ ametro se eligi´o como par´ametro principal. Como par´ ametros adicionales se investigaron el n´ umero de los ataques hiperglic´emicos y los sucesos hiperglic´emicos, los valores de az´ ucar en sangre en estado de ayunas y despu´es de las comidas, la dosis diaria de insulina, el peso corporal y los niveles en plasma 5

ES 2 194 720 T3 de vitaminas solubles en grasas (A/D y E). Adem´ as, se evaluaron par´ ametros del trastorno funcional exocrino del p´ancreas, entre ellos la frecuencia y consistencia de las heces, dolores abdominales, meteorismo, flatulencia y la opini´ on general cl´ınica de la enfermedad desde el punto de vista del paciente y del investigador. 5

La tolerabilidad y la seguridad se evaluaron mediante ensayos convencionales. Poblaci´ on de pacientes 10

Para este estudio se recurri´o a pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina. Esta poblaci´ on de pacientes se escogi´o como grupo de ensayo modelo para pacientes de diabetes mellitus, ya que este grupo est´ a ´optimamente definido. Estaba planeado incluir 74 pacientes por cada grupo de tratamiento con el fin de alcanzar un tama˜ no del grupo de ensayo de un total de 148 pacientes.

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Los pacientes deber´ıan presentar un comienzo de la enfermedad en una edad anterior a los 30 a˜ nos y deber´ıan haber comenzado con la terapia de insulina en el espacio de un a˜ no despu´es del diagn´ostico. Se excluyeron pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina detectada.

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Con el fin de garantizar que los pacientes repartidos al azar presentaran un grado determinado de insuficiencia pancre´ atica exocrina, se evaluaron los valores de elastasa-1 fecales. Este par´ametro es una magnitud para establecer una funci´ on err´ onea exocrina presente del p´ancreas. Para la participaci´on en el estudio, el valor de elastasa-1 deber´ıa ser menor/igual a 100 µg/g de heces. Los pacientes con valores situados por encima del anterior se excluyeron del estudio. Los pacientes con una insuficiencia pancre´atica exocrina por motivos diferentes que una diabetes mellitus dependiente de insulina (por ejemplo pancreatitis cr´onica, fibrosis qu´ıstica) se excluyeron del estudio. Otros criterios de inclusi´on eran: sexo masculino y femenino y edad de al menos 18 a˜ nos.

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Otros criterios de exclusi´ on eran cualquier otra enfermedad grave que hubiera limitado la participaci´ on en el estudio o su compleci´on (con excepci´on de los hallazgos que se basan en la enfermedad dicha del estudio), alergia conocida a la pancreatina y/o insulina de cerdo, todo tipo de malignidad en relaci´ on con el tracto digestivo durante los u ´ltimos 5 a˜ nos, todo tipo de operaciones gastrointestinales y s´ındrome de intestino corto, hemacromatosis, cualquier anamnesia de mal uso de drogas incluido el alcohol, ensayo de embarazo por orina positivo o embarazo consistente o lactancia (en el caso de mujeres), alergia grave o cualquier anamnesia de reacciones a los medicamentos anormales graves, supuesto no acatamiento o falta de cooperaci´on, ingesti´ on de cualquier sustancia activa experimental en las u ´ltimas 4 semanas antes del comienzo del estudio y cualquier otro motivo que, a opini´ on del investigador, impidiera la participaci´ on en el estudio del paciente.

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Todos los pacientes se sometieron, despu´es de firmar el formulario informativo/de autorizaci´ on, a una exploraci´ on previo de la elastasa-1 de las heces. Si los valores de la elastasa-1 eran menores/iguales a 100 µg/g de heces y los pacientes cumplian los criterios de inclusi´on y no estaban afectados por los criterios de exclusi´on, pudieron ser admitidos en la fase de iniciaci´ on de al menos 8 semanas.

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Durante la fase de iniciaci´on, el paciente deber´ıa alcanzar una dosificaci´ on de insulina estable, incluida ninguna variaci´ on del n´ umero de las inyecciones de insulina y del tipo de insulina, de ning´ un cambio del tratamiento convencional para el tratamiento intensivo o de inyecciones sobre bombas. El nivel de HbA1C deber´ıa encontrarse en el intervalo entre 0,07 y 0,10 (en unidades m´etricas). El peso corporal deb´ıa permanecer estable, con desviaciones no superiores a 5 kg entre las valoraciones.

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Al final de la fase de iniciaci´ on, pacientes adecuados fueron distribuidos aleatoriamente, ya sea en R R 10000 Minimicrospheres o en el grupo de placebo. El per´ıodo de tratamiento se el grupo de Kreon estableci´o en 16 semanas con varias valoraciones intermedias despu´es de 1, 2, 4 y 10 semanas y de una valoraci´on final despu´es de 16 semanas. Durante las primeras 4 semanas estaban admitidas adaptaciones a la insulina. Despu´es de las 4, 10 y 16 semanas se llevaron a cabo amplias investigaciones para el control glic´emico (v´ease el objetivo del estudio).

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Tratamiento y dosificaciones R R 10000 Minimicrospheres o al grupo de Los pacientes fueron asignados al azar al grupo de Kreon

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ES 2 194 720 T3 placebo.

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Los pacientes deb´ıan obtener, sistem´aticamente, 16 a 18 c´apsulas/d´ıa. Estaba establecido el n´ umero de c´apsulas por comida. En las tres comidas principales, los pacientes deb´ıan ingerir 4 c´ apsulas y 2 c´apsulas en los intervalos entre comidas (2 a 3). Esto corresponde a 40000 unidades de lipasa F. Eur. por cada comida principal y a 20000 unidades de lipasa F. Eur. por cada intervalo entre comidas. Se administr´ o una dosis media total de 160000 a 180000 unidades de lipasa F. Eur. Esto refleja la dosis que se utiliz´ o en investigaciones cl´ınicas con pacientes con pancreatitis cr´ onica y, por lo tanto, deb´ıa ser suficiente para el tratamiento de pacientes con una insuficiencia pancre´ atica exocrina. Estad´ıstica

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El an´ alisis de los par´ ametros primarios era un an´ alisis de covarianza con utilizaci´on de un modelo lineal con lo covariante como l´ınea de base, los efectos principales fijados de tratamiento y centro, las medidas observadas a lo largo del tiempo y la interacci´ on del tratamiento a trav´es del centro. El nivel alfa en el ensayo ascendi´o a 5 %. El an´ alisis se llev´o a cabo en el grupo de ensayo previsto para el tratamiento que consiste en todos los pacientes distribuidos al azar que demostraron despu´es de 4 semanas de tratamiento, bajo una dosis estable de insulina, por lo menos una medici´ on de HbA1C . Dado que, subsiguientemente, s´olo se inform´o del an´ alisis intermedio obtenido, no se defini´ o ning´ un grupo modelo de protocolo Peer. La magnitud del grupo de ensayo se calcul´ o en 74 pacientes por grupo, utilizando un nivel alfa de 5 %, una desviaci´ on est´andar para HbA1C de sigma = 0,015 y una intensidad de 80 % con el fin de calcular una diferencia de 0,007. Est´ a previsto un an´ alisis intermedio, tan pronto como la mitad de los pacientes haya concluido con el estudio (37 pacientes por grupo).

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II. Resultados del estudio Grupo de pacientes 35

Debido a un reclutamiento bajo, el an´ alisis provisional se llev´o a cabo con 71 pacientes que fueron R R 10000 Minimicrospheres o en el grupo de placebo. Los 71 distribuidos al azar en el grupo de Kreon pacientes est´an incluidos en el grupo del ensayo de seguridad y han obtenido al menos una dosis del medicamento del estudio.

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Bas´andose en los criterios para el grupo de ensayo previsto para el tratamiento (muestra de intento de tratamiento = ITT) se recurri´ o a 65 pacientes para el an´alisis de HbA1C (Tabla 1). TABLA 1 Grupos de ensayo de pacientes

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ITT = intento de tratamiento Datos demogr´ aficos 60

La siguiente Tabla 2 proporciona una perspectiva sobre los datos demogr´aficos m´as importantes.

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ES 2 194 720 T3 TABLA 2 Datos demogr´ aficos 5

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DE = Desviaci´ on est´ andar IMC = ´Indice de masa corporal 40

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Tal como se puede observar de la tabla, los datos demogr´aficos de los dos grupos de tratamiento son equiparables, a pesar de que algunos hombres hab´ıan sido distribuidos aleatoriamente m´ as al grupo de Kreon, lo que, como consecuencia de ello, condujo a valores ligeramente elevados del tama˜ no, peso e ´ındice de peso corporal en el grupo de Kreon. Sin embargo, estas desviaciones pueden considerarse como insignificantes para la interpretaci´ on de los resultados de la actividad. Lo mismo es v´alido para la edad de la aparici´ on de la diabetes, la duraci´ on de la enfermedad o la duraci´on del tratamiento con insulina. En todos los casos s´ olo existieron peque˜ nas diferencias en los valores medios o medianos entre los dos grupos de tratamiento. Por lo tanto, la gravedad de la enfermedad en las dos ramas de tratamiento puede ser considerada como semejante. Los valores de elastasa-1 en la exploraci´ on previa no eran igualmente significativos entre los dos grupos (57,3 ± 26,3 para Kreon frente a 62,0 ± 29,8 para placebo).

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Par´ ametros de la actividad Los resultados de los par´ ametros m´as importantes del HbA1C est´an recopilados en la Tabla 3. La tabla contiene los datos del grupo de ensayo ITT.

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ES 2 194 720 T3 TABLA 3 HbA1C - grupo de ensayo de ITT 5

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EEM = Error est´ andar de la media La Tabla 3 demuestra que Kreon conduce a niveles de HbA1C con una significancia estad´ıstica m´as baja despu´es de 4 y 10 semanas y a una clara tendencia, incluso despu´es de 16 semanas. Esto demuestra que Kreon posee el potencial para mejorar el control glic´emico en el caso de pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina. Esto queda subrayado por la Tabla 4, que indica el n´ umero de pacientes con mejor´ıa sin variaci´ on o con empeoramiento referidos a los valores HbA1C de la l´ınea base.

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TABLA 4 N´ umero de los pacientes con mejora, sin variaci´ on o con empeoramiento, referido a los valores HbA1C de la l´ınea de base

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Bajo tratamiento con placebo, muchos m´ as pacientes mostraron un empeoramiento de sus niveles de on cronol´ogica con Kreon. La tendencia al empeoramiento es relaHbA1C , a lo largo de la comparaci´ tivamente escasa bajo Kreon, mientras que, por el contrario, bajo placebo la mayor´ıa de los pacientes experimentaron un empeoramiento. De nuevo, un claro signo de que Kreon est´ a efectivamente en condiciones de mejorar los controles glic´emicos de la diabetes mellitus dependiente de insulina. El motivo por el que muchos pacientes empeoraban se encuentra en el dise˜ no del estudio que requiere de un tratamiento casi ´optimo antes de la distribuci´ on aleatoria, lo que, en condiciones normales, como se pod´ıa observar en el grupo placebo, conduce a una ca´ıda r´ apida del control glic´emico. Kreon est´a en condiciones de reducir este empeoramiento. Se observaron hallazgos similares con relaci´on al n´ umero de los ataques hiperglic´emicos de suaves a moderados que se manifestaban (Tabla 5).

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ES 2 194 720 T3 TABLA 5 Variaci´ on del n´ umero de ataques hiperglic´emicos 5

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< 0 = menos ataques en comparaci´on con la l´ınea base = 0 = igual n´ umero de ataques en comparaci´on con la l´ınea base 20

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> 0 = mayor n´ umero de ataques en comparaci´ on con la l´ınea base La Tabla 5 demuestra que casi el 50 % de los pacientes que recibieron Kreon ten´ıan menos ataques hiperglic´emicos de suaves a moderados, comparado con el grupo placebo en el que u ´nicamente el 39 % de los pacientes ten´ıan este hallazgo. En relaci´on al n´ umero de niveles de glucosa incrementados por semana - un indicador de per´ıodos hiperglic´emicos se encontr´o un efecto equiparable, si bien menos intenso.

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Los niveles de glucosa en sangre en ayunas y no en ayunas no eran significativamente diferentes, al igual que la dosis de insulina requerida por los pacientes. El n´ umero de casos negativos no era distinto en los dos grupos de tratamiento. En el caso del tratamiento con Kreon se observaron en el sistema digestivo algunos casos m´as negativos, y bajo tratamiento con placebo se observaron algunos casos m´ as negativos en el grupo de trastornos metab´ olicos/alimenticios, as´ı como en el grupo del sistema respiratorio de casos negativos. El n´ umero de pacientes que renunciaron debido a acontecimientos negativos era igual en los dos grupos. III. Conclusi´ on

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Resumiendo, existen fuertes indicios de que Kreon act´ ua favorablemente sobre el tratamiento de pacientes diab´eticos dependientes de insulina con una insuficiencia pancre´atica exocrina y que conduce a un control glic´emico mejor. Esto significa que deber´ıa a˜ nadirse Kreon en el tratamiento de estos pacientes con el fin de mejorar el m´ as importante factor en su tratamiento.

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El siguiente ejemplo debe explicar m´as detalladamente la producci´ on de un preparado farmac´eutico con contenido en pancreatina, adecuado para el tratamiento de la diabetes, en particular para el tratamiento de la diabetes adyuvante, pero sin limitar el alcance de la invenci´ on.

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Ejemplo 120 kg de pancreatina se mezclaron en un mezclador usual en el comercio con 30 kg de polietilenglicol 4000 y se humedecieron a fondo con aproximadamente 20 kg de propan-2-ol.

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La mezcla se comprimi´o a trav´es de una prensa extrusora (extrusor) que estaba equipada con una matriz perforada con taladros de una anchura nominal de 0,8 mm y un dispositivo de corte situado detr´ as. En este caso se obtuvieron fragmentos extruidos con una longitud de hasta 20 mm.

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En porciones de en cada caso aproximadamente 15 kg, los fragmentos se desmenuzaron en un aparato de redondeamiento (tipo Caleva) y se redondearon para dar n´ odulos conformados esf´ericamente, a˜ nadiendo a cada porci´ on adem´ as 300 g de parafina poco viscosa y, en funci´ on del tiempo de permanencia en el aparato de redondeamiento (3 a 6 min), todav´ıa aproximadamente 300 a 700 g de propan-2-ol.

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ES 2 194 720 T3

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Despu´es del secado en un secador de chapa de soleras usual en el comercio, se obtuvo como rendimiento aproximadamente 90 % de n´ ucleos de micron´odulos de pancreatina con un di´ ametro de 0,7 a 1,4 mm, clasificados con un tamiz de 0,7 mm (tamizado de grano inferior < 0,7 mm) y un tamiz de 1,4 mm (tamizado de grano superior > 1,4 mm), con un contenido en pancreatina de aproximadamente 78 %. La densidad aparente ascendi´ o a 0,7 g/ml. A continuaci´ on, los n´ ucleos de micron´odulos se revistieron de forma resistente a los jugos g´astricos, de manera en s´ı conocida, en un equipo de formaci´on de pel´ıcula habitual con una soluci´ on a base de ftalato de hidroximetilcelulosa (tipo HP55), ftalato de dibutilo, parafina poco viscosa y aceite de silicona (dimeticona 1000) en acetona. Como rendimiento se obtuvo aproximadamente 90 % de micron´odulos de pancreatina resistentes a los jugos g´ astricos con un di´ ametro en el intervalo de 0,7 a 1,6 mm, clasificados con un tamiz de 0,7 mm (tamizado de grano inferior < 0,7 mm) y un tamiz de 1,6 mm (tamizado de grano superior > 1,6 mm) con un contenido de aproximadamente 60 % de pancreatina, referido a los micron´odulos revestidos con pel´ıcula y una densidad aparente de 0,8 g/ml.

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A continuaci´ on, los micron´odulos se envasaron en c´apsulas de gelatina dura o en saquitos usuales en el comercio.

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ES 2 194 720 T3 REIVINDICACIONES

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1. Utilizaci´on de mezclas de enzimas fisiol´ogicamente aceptables con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica para la producci´ on de preparados farmac´euticos para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I primaria en mam´ıferos superiores o en seres humanos. 2. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque como mezcla de enzimas se utiliza una mezcla a base de lipasas, proteasas y amilasas obtenidas microbianamente.

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3. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque como mezcla de enzimas se utiliza pancreatina y/o una mezcla de enzimas digestivas similares a pancreatina. 4. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 3, caracterizada porque como mezcla de enzimas digestivas similares a pancreatina se utiliza una mezcla de enzimas digestivas con contenido en pancreatina.

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5. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 3 o´ 4, caracterizada porque se utiliza pancreatina o una mezcla de enzimas digestivas con contenido en pancreatina, a˜ nadi´endose a la pancreatina o a la mezcla de enzimas digestivas con contenido en pancreatina adicionalmente todav´ıa una o varias enzimas microbianas del grupo de las lipasas, proteasas y amilasas. 6. Utilizaci´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se producen preparados farmac´euticos para el tratamiento adyuvante de diabetes mellitus.

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7. Utilizaci´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque se producen preparados farmac´euticos para el tratamiento de diabetes mellitus acompa˜ nada de una insuficiencia pancre´atica exocrina.

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8. Procedimiento para la producci´ on de preparados farmac´euticos para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I primaria, caracterizado porque una cantidad de una mezcla de enzimas fisiol´ ogicamente aceptable con actividad lipol´ıtica, proteol´ıtica y amilol´ıtica, preferiblemente pancreatina y/o una mezcla de enzimas digestivas similares a pancreatina, con acci´on mejoradora cl´ınica de par´ ametros diab´eticos y/o con acci´on reductora de las consecuencias tard´ıas de la diabetes, junto con coadyuvantes farmac´euticos habituales, se transforma en una forma medicamentosa adecuada.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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