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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 213 693

51 Int. Cl. : C07D 471/04, A61K 31/4353

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A61P 43/00 // (C07D 471/04, C07D 221:00) C07D 209:00 (C07D 471/04, C07D 231:00) C07D 221:00

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 01928331 .6

86 Fecha de presentación: 29.03.2001

87 Número de publicación de la solicitud: 1268479

87 Fecha de publicación de la solicitud: 02.01.2003

54 Título: Derivados de indolizina fenil-sustituidos y su uso como ligandos del receptor H3 de la histamina.

30 Prioridad: 31.03.2000 US 194071 P

28.02.2001 US 272137 P

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.09.2004

73 Titular/es: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.

920 U.S. Route 202, P.O. Box 300 Raritan, New Jersey 08869-0602, US

72 Inventor/es: Chai, Wenying;

Kwok, Annette K.; Li, Xiaobing y Rudolph, Dale A.

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Carpintero López, Francisco

ES 2 213 693 T3

01.09.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 213 693 T3 DESCRIPCIÓN Derivados de indolizina fenil-sustituidos y su uso como ligandos del receptor H3 de la histamina. 5

Campo de la invención La invención se refiere a compuestos heterobicíclicos fusionados farmacéuticamente activos y procedimientos para usarlos para tratar o prevenir trastornos y enfermedades, como los que están mediados por el receptor histamínico H3 .

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Antecedentes de la invención El receptor histamínico H3 está localizado como autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central y como heterorreceptor postsináptico en neuronas serotoninérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas y colinérgicas. El receptor histamínico H3 también está localizado en tejidos periféricos, como las células musculares lisas vasculares.

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Los usos de los antagonistas de los receptores histamínicos H3 que se han propuesto incluyen el tratamiento o la prevención de demencia, enfermedad de Alzheimer (Panula y col. Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21:1977), epilepsia (Yokoyama y col. Eur. J. Pharmacol., 1993, 234:129), trastornos del ritmo sueño/vigilia (Lin y col., Br. Res., 1990, 523:325; Monti y col., Eur. J. Pharmacol., 1991,205:283) incluyendo narcolepsia, insomnio y desfase horario por viajes prolongados en avión entre diferentes zonas horarias; trastornos de la alimentación (Machidori y col., Brain Research, 1992, 590:180), cinetosis, vértigo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos de la memoria y del aprendizaje (Barnes y col., Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19:1813), esquizofrenia (Schlicker y col., Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 1996, 353:325) y secuelas asociadas a la reperfusión postisquémica y a la hipertensión (Imamura y col., J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271:1259). Los antagonistas H3 también son útiles para tratar o prevenir la inflamación neurógena como la migraña (McLeod y col., Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22:2010), asma (Ichinose y col., Eur. J. Pharmacol. 989, 174:49), obesidad, rinitis alérgica, toxicomanía, trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión. Se cree que los antagonistas histamínicos H3 solos o combinados con un antagonista histamínico H1 son útiles en la respuesta alérgica de las vías aéreas superiores o en la rinitis alérgica (véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 5.217.986, 5.352.707 y 5.869.479).

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Como se ha señalado recientemente se ha revisado de manera exhaustiva la técnica anterior relacionada con los ligandos H3 (“The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs”, Leurs, R., y Timmerman, H., (Editores), Elsevier, 1998). En esta referencia se revisó la bioquímica de los agonistas y antagonistas histamínicos H3 (véase Krause y col. y Phillips y col., respectivamente). Así, se observó la importancia de una porción imidazólica que tiene una sola sustitución en posición 4, junto a los efectos negativos de otras sustituciones sobre su actividad. En concreto, se describió que la metilación del anillo imidazólico en cualquiera de las otras posiciones no sustituidas reducía mucho la actividad. Más recientemente, varias publicaciones han descrito ligandos histamínicos H3 que no contienen una porción imidazólica. Los ejemplos incluyen Ganellin y col., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger) 1998, 331:395; Walczynski y col., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger) 1999, 332:389; Walczynski y col., Farmaco 1999; 684; Linney y col., J. Med. Chem. 2000, 2362; Patente de Estados Unidos 5.352.707; Solicitud PCT WO99/42458, publicada el 26 de agosto de 1999; y Solicitud de Patente Europea 0978512, publicada el 9 de febrero de 2000. Resumen de la invención La invención presenta indolizinas fenil-sustituidas y compuestos tetrahidroindolizínicos, procedimientos para hacerlos, y procedimientos para usarlos. Un aspecto de la invención proporciona compuestos que tienen la siguiente fórmula (I)(C):

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en la que están presentes las dos líneas discontinuas para formar dos dobles enlaces de carbono, o están las dos ausentes;

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ES 2 213 693 T3 X1 es CR1 , en el que R1 es H, alquilo C1−6 , fenilo, ciano o fenil(alquilo C1−6 ); uno de Q y X2 es C-Ar y el otro es CR3 o N, donde CR3 es H o alquilo C1−6 ; 5

Ar es:

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cada uno de R5 , R6 , R7 y R8 se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo C1−3 , halo y alcoxi C1−3 ; uno de Ra , Rb , Rc , Rd y Re es WZ, y los otros se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo C1−6 , halo, y alcoxi C1−6 ;

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W es -O-, alcoxi C1−6 o alquilamino C1−6 ;

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Z es un radical heterocíclico C2−8 que de manera opcional incluye en el anillo hasta otros 3 heteroátomos o porciones seleccionados de manera independiente entre O, N, NH, S, SO y SO2 , con al menos un N básico; o Z es NR11 R12 , donde R11 y R12 se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo C1−6 , fenilo, bencilo, cicloalquilo C3−8 y un radical heterocíclico C2−5 ; o NR11 R12 en conjunto es un radical cicloalquiloimino C6−8 ;

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cada uno de los hidrocarbilos, heteroalquilos o grupos heterocíclicos se sustituye de manera opcional por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1−3 , halo, hidroxi, fenilo y fenil(alquilo C1−3 ); y en el que cada uno de los grupos heterocíclicos arriba mencionados puede estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono o por un heteroátomo; o una sal, amida, éster o hidrato del mismo farmacológicamente aceptable.

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De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos descritos y otros compuestos determinados son útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y trastornos mediados por el receptor histamínico 3 (H3 ). Un tercer aspecto de la invención presenta procedimientos para hacer los compuestos descritos.

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Se describen otras características de la invención en la siguiente descripción y ejemplos, y en las reivindicaciones adjuntas. Descripción detallada

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La invención presenta indolizinas y tetrahidroindolizinas fenilsustituidas farmacológicamente activas y los procedimientos para hacerlas y usarlas. La descripción está organizada como se presenta a continuación: A. Términos B. Compuestos

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C. Procedimientos de síntesis D. Usos (incluyendo posología, formulaciones y compuestos relacionados) 60

E. Ejemplos de síntesis F. Ejemplos biológicos G. Otras formas de realización

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H. Reivindicaciones

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ES 2 213 693 T3 A. Términos Los siguientes términos se definen a continuación y se usan uso a lo largo de la presente. 5

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“Alquilo” incluye hidrocarburos de cadena recta y ramificada en los que se elimina al menos un hidrógeno para formar un grupo radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Alquilo no incluye cicloalquilo. “Alquenilo” incluye radicales hidrocarburados de cadena recta y ramificada, como los que se indican más arriba, con al menos un doble enlace carbono-carbono (sp2 ). Los alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1-enilo, prop-2enilo (o alilo), isopropenilo (o 1-metilvinilo), but-1-enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dienilo, etc. Los radicales hidrocarbonados que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces, como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en la presente memoria descriptiva. Alquenilo no incluye cicloalquenilo.

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“Alquinilo” incluye radicales hidrocarburados de cadena recta y ramificada, como los que se indican más arriba, con al menos un triple enlace carbono-carbono (sp). Los alquinilos incluyen etinilo, propinilos, butinilos y pentinilos. Los radicales hidrocarburados que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces, como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en la presente memoria descriptiva. Alquinilo no incluye cicloalquinilo.

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“Alcoxi” incluye un grupo alquílico de cadena recta o ramificada con un oxígeno terminal que une el grupo alquilo al resto de la molécula. Los alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etc. “Aminoalquilo”, “tioalquilo” y “sulfonilalquilo” son análogos a alcoxi, remplazando el átomo de oxígeno terminal del alcoxi por, respectivamente, NH (o NR), S y SO2 . Los heteroalquilos incluyen alcoxi, amino alquilo, tioalquilo, etc.

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“Arilo” incluye fenilo, nautilo, bifenililo, etc. “Cicloalquilo” incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.

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“Cicloalquenilo” incluye ciclobutenilo, ciclobutadienilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclohexatrienilo (fenilo), cicloheptenilo, etc. “Cicloalquinilo” incluye los anillos análogos con uno o más triples enlaces. “Radicales heterocíclicos” incluyen anillos aromáticos y no aromáticos que tienen átomos de carbono y al menos un heteroátomo (O, S, N) o una porción de heteroátomo (SO2 , CO, CONH, COO) en el anillo. Salvo que se indique de otra manera, un radical heterocíclico puede tener una valencia que lo conecta al resto de la molécula mediante un átomo de carbono, como 3-furilo o 2-imidazolilo, o mediante un heteroátomo, como N-piperidilo o 1-pirazolilo. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen tiazolilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo y morfolinilo. Por ejemplo, los radicales heterocíclicos que se prefieren para Z incluyen morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino, cicloheptilimino, y de manera más preferible piperidilo. “Halo” incluye flúor, cloro, bromo y yodo, y preferiblemente flúor o cloro.

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“Paciente” o “sujeto” incluye mamíferos como seres humanos y animales (perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) que precisan observación, experimento, tratamiento o prevención en conexión con la enfermedad relevante. Preferiblemente el paciente es un ser humano. 50

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“Composición” incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se obtiene directa o indirectamente a partir de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. En relación con los diversos radicales de esta descripción y de las reivindicaciones, se hacen dos comentarios generales. El primer comentario se refiere a la valencia. Como con todos los radicales hidrocarbonados, ya sean saturados, insaturados o aromáticos, cíclicos o no cíclicos, de cadena recta o ramificados, y también de manera similar a todos los radicales heterocíclicos, cada radical incluye radicales sustituidos de ese tipo y radicales monovalentes, bivalentes y multivalentes, como lo indica el contexto de las reivindicaciones. El contexto indicará que el sustituyente es un alquileno o un radical hidrocarbonado del que se han eliminado al menos dos átomos de hidrógeno (bivalente) o más átomos de hidrógeno (multivalente). Un ejemplo de un radical bivalente que une dos partes de la molécula es W en la fórmula (I)(C) que une Z al grupo fenilo Ph (-Ph-W-Z). De acuerdo con las reivindicaciones, el grupo bivalente W puede ser un grupo aminoalquilo (-Ph-NH-CH2 CH2 CH2 -Z), un grupo alcoxi (-Ph-O-CH2 CH2 CH2 -Z), un “oxa” (-Ar-O-Z) o un enlace covalente (-Ph-Z), etc. Segundo, se entiende que los radicales o fragmentos estructurales tal y como se describen en la presente memoria descriptiva incluyen radicales o fragmentos estructurales sustituidos. Usando “alquilo” como ejemplo, se debe entender que “alquilo” incluye alquilos sustituidos que tienen una o más sustituciones, como los sustituyentes entre 1 y 5, 1 y 3 ó 2 y 4. Los sustituyentes pueden ser los mismos (dihidroxi, dimetilo), similares (clorofluoruro) o diferentes (cloro4

ES 2 213 693 T3 bencilsustituido o aminometilsustituido). Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen haloalquilo (como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo, 2-bromoetilo, perfluorometilo y 3-yodociclopentilo), hidroxialquilo, aminoalquilo, nitroalquilo, alquialquilo, etc. 5

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Las sustituciones que se prefieren para Ar incluyen metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, perfluorometilo (trifluorometilo), 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, etoxi, flúor, cloro y bromo, y particularmente metilo, fluorometilo, perfluoro, metoxi y flúor. Los ejemplos de otros radicales o fragmentos sustituidos incluyen 1-metil-2-pirrolidino, 4-(piperidil)-piperidilo, [4-(N-bencil)piperidil]-amino, 4-fluorobencilamino, beta-hidroxietoxi, beta-hidroxi-propoxi, 2-oxo-pirrolidino, 4-(1metil-4-piperidinilo), 4-(5-metil-tiazoílo), 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo y 4-metilbencilo. B. Compuestos

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Un aspecto de la invención presenta compuestos que tienen la fórmula (I)(C), como se describe en la sección Resumen, más arriba. Los compuestos que se prefieren para la fórmula (I)(C) incluyen los compuestos en los que: (a) uno de Ra , Rb , Rc , Rd y Re es WZ, y los otros se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo C1−3 , flúor, cloro y alcoxi C1−3 ; (b) entre uno y dos de R1 , R3 , R5 , R6 , R7 y R8 comprenden de manera independiente metilo, etilo, -CH2 -, -CH2 -CH2 - o fenilo (por ejemplo, metilo, etilo, fluorometilo, clorofenilo, fenilo, hidroxietilo, fenetilo, hidroxibencilo o hidroxifenilo); (c) uno de R1 y R3 comprende metilo, etilo, -CH2 -CH2 - o fenilo; (d) las dos líneas discontinuas están ausentes, formando un esqueleto de tetrahidroindolizina; (e) X2 es CR3 ; (f) las dos líneas discontinuas están presentes, formando dos dobles enlaces carbono-carbono, formando de esta manera un esqueleto de indolizina; (g) Q es C-Ar y X2 es CR3 o N, donde R3 es H o alquilo C1−4 ; (h) se aplican al menos dos de los siguientes: Z es N-piperidilo; W comprende propoxi o (N-metil)propilamino; y tres de Ra , Rb , Rb y Re son todos ellos H; (i) WZ es 3-(N-piperidil) propoxi o 3-(N-piperidilo)-(N-metil)propilamino; o combinaciones de los radicales arriba mencionados. Otros compuestos que se prefieren incluyen aquellos en los que: (k) R1 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo o fenetilo; R3 es H o alquilo C1−2 ; cada uno de R5 , R6 , R7 , R8 y Re es de manera independiente H o metilo; y uno de Ra , Rb , Rc y Rd es WZ; y los otros tres son cada uno de ellos H; W es alcoxi C2−4 o alquilamino C2−4 ; y Z es un radical heterocíclico C2−8 que incluye de manera opcional en el anillo hasta otros 3 heteroátomos o porciones seleccionados de manera independiente entre O, N, NH, S, SO y SO2 con al menos un N básico; o Z es NR11 R12 donde R11 y R12 se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo C1−6 , fenilo, bencilo, cicloalquilo C3−8 y un radical heterocíclico C2−5 ; o NR11 R12 en conjunto es un radical cicloalquilimino C6−8 . Los ejemplos de los compuestos que se prefieren incluyen: (i) los que se seleccionan entre 3-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina; 1-metil-2-[2-metil-4-(3 piperidinilpropoxifenil)]indolizina; 1-fenil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-fenetil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 2-(3-piperidinopropoxifenil)indolizina y 3-etil-2-[4-(3piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 5-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina; y 8-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; y (ii) 2-(4-piperidinilpropoxifenil)-7a-hidropirazolo[1,5-2]piridina. En la siguiente sección se presentan otros ejemplos de compuestos y los procedimientos para hacerlos.

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C. Procedimientos de síntesis

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La invención suministra procedimientos para hacer los compuestos que se han descrito de acuerdo con procedimientos tradicionales de síntesis orgánica, así como con una matriz o procedimientos combinatorios de síntesis. Los Esquemas 1 a 3 describen las rutas de síntesis que se proponen. Usando estos Esquemas, las normativas que se presentan más adelante y los ejemplos de la sección E, un experto en la materia puede desarrollar procedimientos análogos o similares para un compuesto dado.

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Los ejemplos de las rutas de síntesis descritos incluyen los Ejemplos de Síntesis 1 a 14. Los compuestos análogos a los compuestos diana de estos ejemplos se pueden hacer de acuerdo con rutas similares, y en muchos casos ya se han hecho. Los compuestos descritos son útiles en la investigación básica y como agentes farmacéuticos, como se describe en la siguiente sección.

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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los procesos que se perfilan en los Esquemas 1 a 3. Se debe tener en cuenta que a lo largo de los esquemas la posición de la sustitución se indica definiendo el sustituyente Rc de fórmula I. Sin embargo, cualquier experto en la materia reconocerá que el sustituyente puede estar localizado en Ra, Rb, Rd o Re y que se escoge la posición Rc sólo con fines ilustrativos.

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Los compuestos de fórmula VIII, en la que los sustituyentes son los que se definen en la fórmula I, se pueden preparar de acuerdo con el proceso que se perfila en el Esquema I. De manera específica, un compuesto de fórmula II se convierte en un compuesto de fórmula III en la Etapa A tras el tratamiento con yoduro de metilo o dimetilsulfato, en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, carbonato de litio o hidróxido sódico en un disolvente como DMF, acetona, THF o diclorometano. En una forma de realización que se prefiere, el compuesto de fórmula II se trata con yoduro de metilo en acetona en presencia de carbonato potásico para obtener el compuesto de fórmula III. En la Etapa B un compuesto de fórmula III se convierte en un compuesto de fórmula IV después del tratamiento con bromo en un disolvente como éter, cloroformo, diclorometano o tetracloruro de carbono. Un compuesto de fórmula VI se puede obtener en la Etapa C haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V en un disolvente como acetona o 2-butanona a elevada temperatura, preferiblemente al punto de fusión del disolvente que se ha seleccionado, para dar una sal intermedia que se puede aislar mediante filtración. El producto intermedio se puede disolver en agua, tratar con una base, por ejemplo carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico o similar, y calentar a 50º a 100º. En una forma de realización que se prefiere, la sal intermedia se disuelve en agua y se calienta a 80º para dar un compuesto de fórmula VI. Se puede obtener un compuesto de fórmula VII a partir de un compuesto de fórmula VI de acuerdo con el pro6

ES 2 213 693 T3

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cedimiento de la Etapa D, después de lo cual un compuesto de fórmula VI se trata con yoduro de trimetilsililo en cloroformo, etantiolalato sódico en DMF, cianuro sódico en DMSO, tribromuro de boro en diclorometano, o bromuro de hidrógeno en ácido acético. En las formas de realización que se prefieren, se trata un compuesto de fórmula VI con enantiolato sódico en DMF a 60º a 100º, preferiblemente a 100ºC, o se trata con bromuro de hidrógeno al 48% en ácido acético a 100º para obtener un compuesto de fórmula VII. En la Etapa E se puede obtener un compuesto de fórmula VIII haciendo reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula X-Y-X en el que Y se define como alquilo C1−6 , alquinilo C2−6 , alquenilo C2−6 o alcoxi C1−6 , Z es como ya se ha definido y X se selecciona del grupo formado por Cl, Br, I, mesilato y tosilato. Esta transformación se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, hidróxido sódico, metóxido sódico o trietilamina, en un disolvente, por ejemplo etanol, metanol, acetona, diclorometano, DMF o THF. En una forma de realización preferida X es cloro, la base es metóxido sódico y el disolvente es DMF a 80ºC. Esquema 2

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Se pueden preparar compuestos de fórmula VII de acuerdo con los procedimientos que se muestran en el Esquema 2. En la Etapa F se hace reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula X-Y-Cl en el que Y se define y X se selecciona del grupo formado por Br, I, mesilato y tosilato, de modo que en las condiciones de reacción se obtiene un compuesto de fórmula IX. Esta transformación se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, hidróxido sódico o trietilamina, en un disolvente, por ejemplo etanol, metanol, acetona, diclorometano, DMF o THF. Las condiciones que se prefieren usan carbonato potásico en acetona. Se puede obtener un compuesto de fórmula XI haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula V de acuerdo con la Etapa C del Esquema 1. Se puede obtener un compuesto de fórmula VI en la Etapa G haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI con una amina a temperatura elevada, preferiblemente una amina pura a una temperatura que va desde 50ºC al punto de ebullición de la amina, más preferiblemente a aproximadamente 80ºC a 100ºC. De manera alternativa, se puede tratar el compuesto de fórmula XI con una amina en presencia de 7

ES 2 213 693 T3 una base, por ejemplo carbonato sódico, en un disolvente, por ejemplo acetona, a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 55ºC. Esquema 3 5

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Se puede preparar un compuesto de fórmula XXI de acuerdo con los procesos que se muestran en el Esquema 3. Así, se puede preparar un compuesto de fórmula XIV en la Etapa H haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula XIII. En una forma de realización que se prefiere se hace reaccionar el compuesto de fórmula XII con 1,3-ciclohexanodiona en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, carbonato sódico o hidróxido sódico, en un disolvente, por ejemplo cloroformo, diclorometano o tolueno. En una forma de realización que se prefiere la base es carbonato potásico y el disolvente es cloroformo. Se puede preparar un compuesto de fórmula XV haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV con un agente alquilante, por ejemplo un yoduro de alquilo, en presencia de una base, por ejemplo DBU, DABCO o diisopropilamida de litio. En una forma de realización que se prefiere el yoduro de alquilo es yoduro de metilo y la base es DBU en el disolvente DMF. Se puede convertir un compuesto de fórmula XV en un compuesto de fórmula XVI en la Etapa J, después de lo cual se trata un compuesto de fórmula XV con acetato de amonio en ácido acético a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 80ºC a 200ºC, y preferiblemente a aproximadamente 120ºC, para llevar a cabo la reorganización y ciclación para dar un compuesto de fórmula XVI. Se puede reducir un compuesto de fórmula XVI a un compuesto de fórmula XVII en la Etapa K. Así, la funcionalidad nitro se puede reducir a la amina correspondiente para dar compuestos de fórmula XVII. Se puede llevar a cabo la reducción utilizando gas hidrógeno sobre un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbono, óxido de platino o níquel Raney, en un disolvente, por ejemplo metanol, etanol o similar. También se puede llevar a cabo la reducción mediante técnicas de hidrogenación 8

ES 2 213 693 T3 por transferencia, por ejemplo usando ciclohexadieno como fuente de hidrógeno. También se puede llevar a cabo la reducción usando cinc, cloruro de estaño o hierro en presencia de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico. Un método de reducción que se prefiere es el uso de cloruro de estaño en etanol a temperatura elevada, preferiblemente a aproximadamente 80ºC. 5

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Se puede convertir un compuesto de fórmula XVII en un compuesto de fórmula XVIII en la Etapa L haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVII con ácido 3-piperidinopropiónico usando un procedimiento de esterificación activa. En una forma de realización que se prefiere se hace reaccionar un compuesto de fórmula XVII en diclorometano con ácido 3-piperidinopropiónico en presencia de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil) carbodiimida en presencia de N,N-dimetilaminopiridina para dar un compuesto de fórmula XVIII. En la Etapa M 0se puede tratar un compuesto de fórmula XVIII con un yoduro de alquilo en presencia de una base. En una forma de realización que se prefiere, el yoduro de alquilo es yoduro de metilo y la base es hexametildisilazano de litio en hexano y el disolvente DMF. Un experto en la materia podría reconocer que los productos de la Etapa M pueden incluir compuestos de fórmula XIX y XX.

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Se puede convertir un compuesto de fórmula XIX en un compuesto de fórmula XX después de la reacción con piperidina a temperatura elevada de acuerdo con la Etapa N. Una forma de realización que se prefiere supone el tratamiento de un compuesto de fórmula XIX con piperidina en tolueno a 80ºC para obtener un compuesto de fórmula XX. Se puede obtener un compuesto de fórmula XXI a partir de un compuesto de fórmula XX en la Etapa O. Así, se puede reducir un compuesto de fórmula XX para dar un compuesto de fórmula XXI, Los agentes reductores adecuados incluyen hidruro de litio y aluminio, alano, borohidruro sódico en presencia de ácido y borano. Un método que se prefiere para la reducción de XX a XXI es borano en THF a 60ºC. D. Usos

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De acuerdo con la invención, los compuestos y composiciones descritos son útiles para mejorar los síntomas asociados a, para el tratamiento de y/o para la prevención de, las siguientes enfermedades o síntomas asociados a las mismas: demencia, enfermedad de Alzheimer, narcolepsia, trastornos de la alimentación, cinetosis, vértigo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos del aprendizaje y de la memoria, esquizofrenia, deterioro cognitivo leve, respuesta alérgica de las vías aéreas superiores (rinitis alérgica), insomnio, desfase horario por viajes prolongados en avión entre diferentes zonas horarias, obesidad, asma, inflamación neurógena, toxicomanías, trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión. La invención también presenta composiciones farmacéuticas que incluyen, sin limitaciones, uno o más de los compuestos descritos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1. Posología Los expertos en la materia podrán determinar, de acuerdo con métodos conocidos, la posología adecuada para un paciente, teniendo en cuenta factores como edad, peso, salud general, tipo de síntomas que precisan tratamiento, y uso de otros medicamentos. Una cantidad efectiva es la cantidad de reactivo farmacéutico (como un profármaco, precursor metabólico o compuesto activo) que desencadena la respuesta biológica o médica deseada. En general, una cantidad terapéuticamente efectiva estará entre 0,01 y0 1000 mg/kg al día, preferiblemente entre 0,01 y 250 mg/kg de peso corporal, y las dosis diarias estarán entre 0,50 y 5000 mg para un individuo adulto de peso normal. Las cápsulas, los comprimidos y otras formulaciones (como líquidos y comprimidos con cubierta pelicular) pueden ser de entre 0,20 y 100 mg, como 0,20, 0,50, 1,0, 2,0, 3,0 y 10 mg, y se pueden administrar de acuerdo con los procedimientos descritos.

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2. Formulaciones

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Las formas posológicas unitarias incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en contenedores adaptados para la subdivisión en dosis individuales. Las formas posológicas unitarias también se pueden adaptar para diversos procedimientos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, como implantes subcutáneos. Los procedimientos de administración incluyen las vías oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos, ungüentos, geles o cremas) e inhalatoria (inhalador bucal o nasal), según sea adecuado dependiendo de la salud general y de la situación del paciente, según lo determine un médico o un veterinario. Las formulaciones parenterales incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas, y polvos estériles farmacéuticamente aceptables para la preparación de las mismas. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol y polietilenglicol), aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, un tensioactivo, o manteniendo un tamaño de partícula adecuado. Los vehículos de las formas posológicas sólidas incluyen (a) productos de carga o expansores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes dispersantes, (e) retardadores de la solución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes tamponadores, y (j) propelentes. Las composiciones pueden contener también aditivos como agentes conservantes, humidificantes, emulsionantes y dispersantes; agentes antimicrobianos, como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos, como azúcar o cloruro sódico; fármacos que prolongan la absorción, como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes que favorecen la absorción. 9

ES 2 213 693 T3 3. Tratamiento de combinación

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La presente invención también suministra composiciones y procedimientos útiles para el tratamiento de trastornos o enfermedades modulados, preferiblemente antagonizados, por el receptor histamínico H3 en combinación con compuestos que modulan otros receptores que incluyen, pero que no están limitados a, los receptores histamínicos H1 y H2 . La presente invención incluye compuestos y composiciones útiles en procedimientos de tratamiento de combinación para el tratamiento de enfermedades moduladas por el receptor histamínico H3 en combinación con compuestos que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), como PROZACTM , o que son inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina. Estos procedimientos de combinación incluyen (a) administrar los dos o más agentes farmacéuticos formulados por separado y en momentos separados, y (b) administrar los dos o más agentes de manera simultánea en una sola formulación o en formulaciones separadas que se administran más o menos al mismo tiempo. Por ejemplo, un aspecto es un procedimiento de tratamiento que comprende la administración de al menos un compuesto modulador del receptor histamínico H3 que se describe en la presente memoria descriptiva y la administración de al menos un compuesto seleccionado entre un compuesto modulador del receptor histamínico H1 , un compuesto modulador del receptor histamínico H2 , un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (como PROZACTM ) o un compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina. 4. Compuestos relacionados

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La invención suministra los compuestos descritos y compuestos íntimamente relacionados, formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, como sales, ésteres, amidas, ácidos, hidratos o formas solvatadas de los mismos; formas enmascaradas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas enantiomérica u ópticamente puras. Las sales, ésteres y amidas farmacológicamente aceptables incluyen sales de carboxilatos (por ejemplo, alquilo C1−8 , cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocíclicos no aromáticos), sales de adición de aminoácidos, ésteres y amidas que tienen un cociente riesgo/beneficio razonable, son farmacológicamente efectivos y adecuados para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesivas. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato. Éstas pueden incluir metales alcalinos y cationes alcalinotérreos como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y aminas como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase a modo de ejemplo S.M. Berge, y col., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia. Las amidas representativas farmacológicamente aceptables de la invención incluyen las que derivan de amonio, alquilaminas C1−6 primarias y di(alquil C1−6 )aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen porciones anulares heterocíclicas o heteroaromáticas de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y de manera opcional entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas que se prefieren se obtienen a partir de amonio, alquilaminas C1−6 primarias y di(C1−6 alquil)aminas secundarias. Los ésteres representativos farmacéuticamente aceptables de la invención incluyen alquil C1−7 , cicloalquil C5−7 , fenil y fenil alquil C1−6 ésteres. Los ésteres que se prefieren incluyen metilésteres.

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La invención también incluye los compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (por ejemplo, hidroxi, amino o carboxi) enmascarados por un grupo protector. Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, (1999) John Wiley & Sons, NY. Algunos de estos compuestos enmascarados y protectores son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como productos intermedios. Los productos intermedios sintéticos y los procesos de síntesis descritos en la siguiente memoria descriptiva, y pequeñas modificaciones de los mismos, están también en el alcance de la invención. Grupos protectores del grupo hidroxilo

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La protección de los grupos hidroxilo incluye metil éteres, metil éteres sustituidos, etil éteres sustituidos, bencil éteres sustituidos y silil éteres. Metil éteres sustituidos

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Los ejemplos de metil éteres sustituidos incluyen metoximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil) metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guayacolmetilo, t-butoximetilo, 4penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofurano-2-ilo. Etil éteres sustituidos

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Los ejemplos de etil éteres sustituidos incluyen 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo y bencilo. 10

ES 2 213 693 T3 Bencil éteres sustituidos

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Los ejemplos de bencil éteres sustituidos incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p’-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, α-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4’-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4’,4”-tris(4, 5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4’,4”-tris(levulinoxifenil)metilo, 4,4’,4”-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3(imidazol-1-ilmetil)bis(4’,4”-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1’-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,2-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de bencisotiazolilo.

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Silil éteres

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Los ejemplos de silil éteres incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilthexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y t-butilmetoxifenilsililo. Ésteres

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Además de los éteres, se puede proteger un grupo hidroxi como un éster. Los ejemplos de ésteres incluyen formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6trimetilbenzoato (mesitoato). Carbonatos Los ejemplos de los grupos carbonato protectores incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2(trimetilsilil)etilo, 2-fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo y ditiocarbonato de metilo. Escisión asistida

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Los ejemplos de compuestos de escisión asistida incluyen 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi) butirato y 2-(metiltiometoximetil)benzoato. Ésteres diversos

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Los ejemplos de ésteres diversos incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil) fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinato, (E)-2-metil-2butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, α-naftoato, nitrato, alquil N,N,N’,N’-tetrametilfosforodiamidato, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotiolilo y 2,4-dinitrofenilsulfenato. Sulfonatos Los ejemplos de sulfonatos incluyen sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato.

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Grupos protectores del grupo amino La protección del grupo amino incluye carbamatos, amidas y grupos protectores especiales -NH.

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Los ejemplos de carbamatos incluyen metil y etil carbamatos, etil carbamatos sustituidos, carbamatos de escisión asistida, carbamatos de escisión fotolítica, derivados similares a urea, y carbamatos diversos. Carbamatos

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Los ejemplos de metil y etil carbamatos incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo y 4-metoxifenacilo. Etil sustituidos

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Los ejemplos de etil carbamatos sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2’- y 4’-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, tbutilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, al11

ES 2 213 693 T3 quilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo. Escisión asistida 5

Los ejemplos de compuestos de escisión asistida incluyen 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil) etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-bencisoxazolilmetilo y 2-(trifluorometil)6-cromonilmetilo. 10

Escisión fotolítica Los ejemplos de escisión fotolítica incluyen m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6nitrobencilo y fenil(o-nitrofenil)metilo. 15

Derivados tipo urea Los ejemplos de los derivados similares a urea incluyen derivado fenotiazinil-(10)-carbonilo, N’-p-toluenosulfonilaminocarbonilo y N’-fenilaminotiocarbonilo. 20

Carbamatos diversos

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Los ejemplos de carbamatos diversos incluyen t-amilo, S-bencil tiocarbamato, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-decicloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p’.metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-[4-piridinil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo.

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Los ejemplos de amidas incluyen: Amidas 35

N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, Npicolinoílo, N-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoílo y N-p-fenilbenzoílo. Escisión asistida

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N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N’-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(phidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metilo-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamonilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoílo, N-o-(benzoiloximetil)benzoílo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona. Derivados de imidas cíclicas N-ftalimida, N-ditiasuccinoílo, N-2,3-difenilmaleoílo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisilazaciclopentano, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5sustituida y 3,5-dinitro-4-piridonilo 1-sustituido.

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Grupos protectores -NH especiales Los ejemplos de grupos protectores NH especiales incluyen: 55

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N-Alquil y N-Aril Aminas N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetisilil)etoxi)metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo y N’-óxido de N-2-picolilamina. Derivados de Iminas

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N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno y N-(N’,N’-dimetilaminometileno).

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ES 2 213 693 T3 Protección para el grupo carbonilo Cetales y Acetales Acíclicos 5

Los ejemplos de acetales y cetales acíclicos incluyen dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibencilo, bis(2-nitrobencilo) y diacetilo. Acetales y Cetales Cíclicos

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Los ejemplos de acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-dioxanos, 5-metilen-1,3-dioxano, 5,5-dibromo-1,3-dioxano, 5-(2-piridil)-1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos, 4-bromometil-1,3-dioxolano, 4-(3-butenil)-1,3-dioxolano, 4-fenil-1,3dloxolano, 4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-1,3-dioxolano, O,O’-fenilendioxi y 1,5-dihidro-3H-2,4benzodioxepina. Ditio Acetales y Cetales Acíclicos Los ejemplos de ditio acetales y cetales acíclicos incluyen S,S’-dimetilo, S,S’-dietilo, S,S’-dipropilo, S,S’-dibutilo, S,S’-dipentilo, S,S’-difenilo, S,S’ dibencilo y S,S’-diacetilo.

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Ditio Acetales y Cetales Cíclicos Los ejemplos de ditio acetales y cetales cíclicos incluyen 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiepina.

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Monotio Acetales y Cetales Acíclicos Los ejemplos de monotio acetales y cetales acíclicos incluyen O-trimetilsilil-S-alquilo, O-metil-S-alquilo O-Sfenilo y O-metil-S-2-(metiltio)etilo.

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Monotio Acetales y Cetales Cíclicos Los ejemplos de monotio acetales y cetales cíclicos incluyen los 1,3- oxatiolanos. Derivados diversos

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Cianohidrinas O-Sustituidas Los ejemplos de cianohidrinas O-sustituidas incluyen O-acetilo, O-trimetilsililo, O-1-etoxietilo y O-tetrahidropiranilo. 40

Hidrazonas sustituidas Los ejemplos de hidrazonas sustituidas incluyen N,N-dlmetilo y 2,4- dinitrofenilo. 45

Derivados de oximas Los ejemplos de derivados de oximas Incluyen O-metilo, O-bencilo y O-feniltiometilo. Iminas

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Derivados sustituidos de metileno, derivados cíclicos

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Los ejemplos de derivados sustituidos de metileno y derivados cíclicos incluyen oxazolidinas, 1-metil-2-(1’-hidroxialquil)imidazoles, N,N’-dimetilimidazolidinas, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazoles, aductos de dietilamina, y complejo metilaluminio bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido) (MAD). Protección de los grupos carboxilo Ésteres

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Metil ésteres sustituidos

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Los ejemplos de metil ésteres sustituidos incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, αmetilfenazilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.

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ES 2 213 693 T3 Etil ésteres 2-sustituidos

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Los ejemplos de etil ésteres 2-sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, ω-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil) etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2’-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2buten-1-ilo, cinamilo, α-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo. Bencil ésteres sustituidos

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Los ejemplos de bencil ésteres sustituidos incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo. Silil ésteres Los ejemplos de silil ésteres incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.

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Ésteres Activados Los ejemplos de ésteres activados incluyen tioles.

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Derivados Misceláneos Los ejemplos de derivados diversos incluyen oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, orto ésteres, grupo fenilo y complejo pentaaminocobalto (III).

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Estannil ésteres Los ejemplos de estannil ésteres Incluyen trietilestaño y tri-n-butilestaño. Amidas e hidracidas

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Amidas Los ejemplos de amidas incluyen N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencenosulfonamidas.

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Hidracidas Los ejemplos de hidracidas incluyen N-fenil y N,N’-diisopropil hidracidas.

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E. Ejemplos químicos Ejemplo 1

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Etapa A 60

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Preparación de 2-(4-metoxifenil)indolizina Una solución de 2-bromo-4’-metoxiacetofenona (10 mmol, 2,29 g) y 2-picolina (10 mmol, 0,986 ml) en acetona (50 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria. Se recogió la sal, se volvió a disolver en agua caliente (60 - 90ºC) (50 ml), y se trató con carbonato potásico (10 mmol, 1,38 g). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 8 horas. Después de la filtración y secado sobre vacío, se recogió el compuesto del título (2,2 g).

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ES 2 213 693 T3 Etapa B Preparación de 2-(4-hidroxifenil)indolizina 5

10

Se calentó una mezcla de 2-(4-metoxifenil)indolizina (4 mmol, 0,892 g) y etanetiolato sódico (8 mmol, 0,673 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 8 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se secó sobre vacío. Se añadió agua (100 ml), y se formó un sólido de color blanco pálido. Después de la filtración y secado sobre vacío, se recogió el compuesto del título (2 g). Etapa C Preparación de 2-(4-piperidinopropoxifenil)indolizina

15

20

La mezcla de 2-(4-hidroxifenil)indolizina (0,1 mmol, 21 mg), cloruro de 1-piperidinopropanilo y metóxido sódico (0,3 mmol, 21 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se calentó a 80ºC durante 8 h. Se evaporó el disolvente y se añadió agua (20 ml). Después de la extracción con diclorometano (3 x 15 ml), secado sobre sulfato sódico y evaporación, se obtuvo el compuesto del título (31 mg). RMN 1 H (CDCl3 , 400 MHz), δ 7,81 (dd, 1 H, J = 1,1, 7,0 Hz), 7,38 (td, 2H, J = 6,7, 2,1 Hz), 7,30 (ancho, 1 H), 7,25 (ancho d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,86 (td, 2H, J = 6,7, 2,1 Hz), 6,65 (m, 2H), 6,46 (tt, 1 H, J = 6,7, 1,1 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,40 (m, 6H),1,95 (m, 2H), 1,65 (ancho m, 4H), 1,40 (ancho, 2H); EIMS m/z 335 (M + H+ ). Ejemplo 2

25

30

35

Etapa A 40

45

Preparación de 2-(2-metoxifenil)indolizina Una solución de 2-bromo-2’-metoxiacetofenona (10 mmol, 2,29 g) y 2-picolina (10 mmol, 0,986 ml) en acetona (50 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (60 - 90ºC) (50 ml) y se trató con carbonato potásico (10 mmol, 1,38 g). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 3 días. Después de la filtración y el secado sobre vacío, se recogió el compuesto del título (1,4 g). Etapa B Preparación de 2-(2-hidroxifenil)indolizina

50

Se calentó una mezcla de 2-(2-metoxifenil)indolizina (2,2 mmol, 0,50 g) y etanetiolato sódico (4,4 mmol, 0,46 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 130ºC durante 8 horas. Se evaporó el disolvente y se secó el residuo sobre vacío. Se añadió agua (100 ml) y se formó un sólido de color blanco pálido. Después de la filtración y el secado sobre vacío, se recogió el compuesto del título (0,10 g, 21,3%). 55

Etapa C Preparación de 2-(2-piperidinopropoxifenil)indolizina 60

65

La mezcla de 2-(2-hidroxifenil)indolizina (0,4 mmol, 84,4 mg), cloruro de 1-piperidinopropanilo y metóxido sódico (1,2 mmol, 65 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se calentó a 80ºC durante 8 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió agua (30 ml). Después de la extracción con diclorometano (3 x 20 ml), secado sobre sulfato sódico, evaporación y purificación mediante TLC preparatorio sobre gel de sílice (10% metanol/diclorometano), se obtuvo el compuesto del título (54 mg, 40,4%). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 7,88 (sd, J = 7,0,1H), 7,85 (d, J = 1,0, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,33 (sd, J = 9,0, 1H), 7,21 (ddd, J = 8,2, 7,5, 1,7, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,79 (sa, 1H), 6,61 (ddd, J = 9,0, 6,5, 1,0, 1H), 6,42 (dt, J = 6,9, 1,2, 1H), 4,12 (t, J = 6,4, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,43 (sa, 3H), 2,31-2,10 (m, 2H), 1,63-1,61 (m, 5H). RMN 13 C (400 MHz, CDCI3 ) δ 155,9, 132,3, 128,9, 127,3, 125,1, 124,9, 124,0, 120,8, 118,8, 116,8, 112,5, 112,3, 110,1, 98,2, 66,9, 56,3, 54,7, 26,9, 25,9, 24,3. 15

ES 2 213 693 T3 Ejemplo 3

5

10

15

Etapa A Preparación de 2-(3-metoxifenil)indolizina

20

Una solución de 2-bromo-3’-metoxiacetofenona (10 mmol, 229 g) y 2-picolina (10 mmol, 0,986 ml) en acetona (50 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (60 - 90ºC) (50 ml) y se añadió carbonato potásico (10 mmol, 1,38 g). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 3 días. Después de la filtración y secado sobre vacío, se recogió el compuesto del título (1,35 g). Etapa B

25

30

Preparación de 2-(3-hidroxifenil)indolizina Se calentó una mezcla de 2-(3-metoxifenil)indolizina (3,65 mmol, 0,815 g) y etanetiolato sódico (7,3 mmol, 0,768 g) en N,N-dimetilformamida (22 ml) a 80ºC durante 8 horas. Se evaporó el disolvente y se secó el residuo sobre vacío. Se añadió agua (200 ml) y se formó un sólido de color blanco pálido. Después de la filtración y secado sobre vacío, se recogió el compuesto del título (0,44 g). Etapa C

35

40

45

Preparación de 2-(3-piperidinopropoxifenil)indolizina Se calentó una mezcla de 2-(3-hidroxifenil)indolizina (0,48 mmol, 100 mg), cloruro de 1-piperidinopropanilo y metóxido sódico (1,43 mmol, 77 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 80ºC durante 8 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió agua (25 ml). Después de la extracción con diclorometano (3 x 15 ml), secado sobre sulfato sódico y recristalización (acetato de etilo/hexano), se obtuvo el compuesto del título (69 mg). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 7,88 (dd, J = 7,0, 1,0, 1H), 7,56 (d, J = 1,3, 1H), 7,33 (sd, J = 9,0, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,20-7,18 (m,1H), 6,80 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,1, 1H), 6,67 (sa, 1H), 6,64 (ddd, J = 9,0, 6,5, 1,0, 1H), 6,44 (dt, J = 6,8, 1,2, 1H), 4,06 (t, J = 6,4, 2H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,43 (sa, 4H), 2,02 (m, 2H), 1,60 (quint, J = 5,5, 4H), 1,45 (m, 2H). RMN 13 C (400 MHz, CDC13) δ 159,4, 136,7, 133,5, 129,6, 129,3, 125,0, 119,0, 118,7, 117,3, 112,54, 112,50, 110,6, 109,3, 96,7, 66,4, 56,0, 54,6,26,8, 25,8, 24,4. Ejemplo 4

50

55

60

Etapa A Preparación de 8-metil-2-(4-metoxifenil)-indolizina 65

Una solución de 2-bromo-4’-metoxiacetofenona (22 mmol, 5 g) y 2,3-lutidina (22 mmol, 2,5 ml) en acetona (50 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (50 ml). Se añadió carbonato potásico (55 mmol, 7,6 16

ES 2 213 693 T3 g) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 8 horas. Se recogió el sólido filtrado y se secó sobre vacío para obtener el compuesto del título (5,02 g, 96 %) en forma de un sólido blanco, que se usó sin purificar. Etapa B 5

Preparación de 8-metil-2-(4-hidroxifenil)indolizina

10

A una solución de 8-metil-2-(4-metoxifenil)-indolizina (9,1 mmol, 2,16 g) en ácido acético (13 ml) se añadió lentamente HBr al 48% (32 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 8 horas. Se eliminó el disolvente sobre vacío para dar el compuesto del título, que se usó sin purificar. Etapa C Preparación de 8-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)-fenil] indolizina

15

20

La mezcla de 5-metil-2-(4-hidroxifenil)indolizina (9,1 mmol, 2,0 g), cloruro de 1-piperidinopropanilo (9,1 mmol, 1,8 g) y metóxido sódico (45,5 mmol, 2,5 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se calentó a 60ºC durante 8 horas. El día siguiente se añadió cloruro de 1-piperidinopropanilo (0,8 g) y metóxido sódico (1 g) y se agitó la mezcla de reacción y se calentó a 50ºC durante 8 horas. Se evaporó la N,N-diimetilformamida. Posteriormente se añadió (200 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 150 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. Se realizó la recristalización usando acetato de etilo y hexano. Se obtuvo el compuesto del título (11,8 mg, 0,4%). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 8,15 (d, J = 6,5, 1H), 7,93 (d, J = 1,6, 1H), 7,71 (d, J = 8,7, 2H), 7,00 (d, J = 8,7, 2H), 6,76 (sa, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,07 (t, J = 6,4, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,45-2,36 (m, 6H), 1,91 (quint, J = 6,7, 2H), 1,55-1,50 (m, 4H), 1,411,35 (m, 2H).

25

Ejemplo 5

30

35

40

Etapa A Preparación de 1-metil 2-(4-metoxifenil)indolizina

45

50

Una solución de 2-bromo-4’-metoxiacetofenona (19 mmol, 4,4 g) y 2-etilpiridina (19 mmol, 2,06 ml) en acetona (50 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (50 ml). Se añadió carbonato potásico (55 mmol, 7,6 g) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 8 horas. Se recogió el líquido filtrado y se secó sobre vacío para obtener el compuesto del título (3,7 g, 82%) en forma de sólido marrón, que se usó sin purificar. Etapa B Preparación de 1-metil-2-(4-hidroxifenil)indolizina

55

A una solución de 1-metil-2-(4-metoxifenil)indolizina (15,6 mmol, 3,7 g) en ácido acético (15 ml) se añadió lentamente HBr al 48% HBr (55 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a 100ºC durante 8 horas. Se eliminó el disolvente sobre vacío para dar el compuesto del título, que se uso sin purificar. Etapa C

60

65

Preparación de 1-metil-2-[4-(3-piperidinopropoxi)fenil]indolizina A una solución de 1-metil-2-(4-hidroxifenil)indolizina (0,46 mmol, 0,102 g) en 4 ml de N’,N-dimetilformamida se añadió metóxido sódico (1,84 mmol, 0,099 g). Se agitó la mezcla y se calentó a 40ºC durante 2 horas. Se añadió cloruro de 1-piperidinopropanilo (0,46 mmol, 0,091 g) y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 8 horas. Se evaporó la N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua (40 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre óxido de aluminio usando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente dio el compuesto del 17

ES 2 213 693 T3 título (48,6 mg, 30%). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 7,82 (d, J = 6,9, 1H), 7,42 (d, J = 8,7, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,7, 2H), 6,58 (dd, J = 9,0, 6,4, 1H), 6,38 (dt, J = 6,5, 1,0, 1H), 4,04 (t, J = 8,4, 2H), 2,52-2,49 (m, 2H), 2,43-2,39 (m, 6H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,631,57 (m, 5H), 1,45-1,44 (m, 2H). 5

Ejemplo 6

10

15

Etapa A 20

25

Preparación de 5-metil-2-(4-metoxifenil)indolizina Una solución de 2-bromo-4’-metoxiacetofenona (25 mmol, 6,0 g) y 2,6-lutidina (25 mmol, 3,0 ml) en acetona (60 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (60 ml). Se añadió carbonato potásico (62,5 mmol, 8,6 g) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 8 horas. Se recogió el sólido filtrado y se secó sobre vacío para obtener el compuesto del título (3,05 g, 52%) en forma de sólido grisáceo, que se usó sin purificar. Etapa B

30

35

Preparación de 5-metil-2-(4-hidroxifenil)indolizina A una solución de 5-metil-2-(4-metoxifenil)indolizina (12,8 mmol, 3,05 g) en ácido acético (15 ml) se añadió lentamente HBr al 48% (45 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a 100ºC durante 8 horas. Se eliminó el disolvente sobre vacío para dar el compuesto del título, que se usó sin purificar. Etapa C Preparación de 5-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina

40

45

50

A una solución de 5-metil-2-(4-hidroxifenil)indolizina (0,61 mmol, 0,136 g) en 5 ml de N,N-dimetilformamida se añadió metóxido sódico (1,84 mmol, 0,099 g). Se agitó la mezcla y se calentó a 80ºC durante 2 horas. Se añadió cloruro de 1-piperidinopropanilo (0,61 mmol, 0,121 g) y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 3 días. Se evaporó la N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua (40 ml). Después de la extracción acetato de etilo (3 x 30 ml) se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre óxido de aluminio usando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente dio el compuesto del título (14,6 mg, 6,9%). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 7,61 (d, J = 8,6, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8, 1H), 6,94 (d, J 8,6, 2H), 6,72-6,65 (m, 2H), 6,34 (d, J = 6,5, 1 H), 4,04 (t, J = 6,3, 2H), 2,53-2,36 (m, 9H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,62-1,58 (m, 4H), 1,46 (sa, 2H). Ejemplo 7

55

60

65

18

ES 2 213 693 T3 Etapa A Preparación de 2-(2-(4-nitro-fenil)-2-oxo-etil)-ciclohexano-1,3-diona 5

Una mezcla de 1,3-ciclohexanodiona (1,38 g), 2-bromo-4’-nitroacetofenona (3,0 g) y carbonato potásico (2,21 g) en cloroformo (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se filtró la mezcla y el sólido resultante se volvió a disolver en agua y se neutralizó con HCI concentrado para dar el compuesto del título (1,29 g). Etapa B

10

Preparación de 2-metil-2-[2-(4-nitro-fenil)-2-oxo-etil]ciclohexano-1,3-diona

15

El producto de la Etapa A se disolvió en dimetilformamida (26 ml) y se trató de manera secuencial con DBU (1,94 ml) y yodometano (1,21 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h y posteriormente se diluyó con agua (40 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (1,133 g). Etapa C

20

Preparación de 1-metil-3-(4-nitro-fenil)-7,8-dihidro-6H-indolizin-5-ona

25

30

Una solución de producto de la Etapa B (1,133 g) en ácido acético (10 ml) se trató con acetato de amonio (4,5 g) y la mezcla se agitó a 120º C durante 4 horas. La mezcla se concentró sobre vacío y se diluyó con agua. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (0,1603 g). De manera alternativa, el producto de la Etapa B se puede disolver en un exceso de amoníaco líquido a -78ºC y agitar durante 2 horas. Después de aislar el producto mediante evaporación, se calienta el residuo a 100º C y posteriormente se enfría para obtener el compuesto del título. Etapa D Preparación de 3-(4-amino-fenil)-1-metil-7,8-dihidro-6H-indolizin-5-ona

35

Una solución del producto de la Etapa C (0,160 g) en etanol (10 ml) se trató con cloruro de estaño (II) (0,4 g) y la mezcla se agitó a 78ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró sobre vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener una espuma naranja que se usó sin ninguna purificación posterior. 40

Etapa E Preparación de N-[4(1-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-fenil]-3-piperidin-1-il-propionamida 45

Una solución del producto de la Etapa D (0,078 g) en diclorometano (2 ml) se trató con EDCl (0,0685 g), HOBt (0,0486 g), DMAP (0,044 g) y ácido 3-piperidinopropiónico (0,0566 g) y se agotó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía con gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (0,06 g).

50

Etapa F Preparación de N-metil-N-[4-(1-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-fenil]-acrilamida 55

60

El producto de la Etapa E (0,049 g) se disolvió en dimetilformamida (2 ml) y se trató con hexametildisilazano de litio 1,0 M en hexanos (0,194 ml) a 0º C. Se agitó la mezcla durante 20 minutos a 0º C y posteriormente se trató con yodometano (0,012 ml). Se dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente y posteriormente se diluyó con agua. Se extrajo la mezcla con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo con cromatografía con gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (0,025 g). Etapa G Preparación de N-metil-N-[4(1-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-fenil]-3-piperidin-1 il-propionamida

65

Una solución del producto de la Etapa F disuelto en tolueno (1 ml) se trató con piperidina (0,009 ml) y se agitó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró sobre vacío y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/MeOH) para obtener el compuesto del título (0,029 g). 19

ES 2 213 693 T3 Etapa H Preparación de metil-[4(1-metil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)-fenil]-(3-piperidin-1-il-propil)-amina 5

10

Una solución del producto de la Etapa G (0,018 g) disuelto en THF (1 ml) se trató con borano 1,0 M en THF (1 ml) y se agitó a 60ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró sobre vacío y se disolvió en HCl 1 N (6 ml) y se agitó a 100ºC durante 1 hora. Se neutralizó la mezcla con NaOH al 25% y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/MeOH) para obtener el compuesto del título (0,0067 g). RMN 1 H (CD3OD) δ 7,16 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,42 (m, 6H), 1,89 (s, 3H), 1,82 (m, 6H), 1,61 (m, 5H) y 1,48 (m, 2H). Ejemplo 8

15

20

25

Etapa A 30

35

Preparación de 4’-(3-cloropropoxi)propiofenona Una mezcla de 4-hidroxipropiofenona (66,6 mmol, 10,0 g) y 1-bromo-3-cloropropano (79,9 mmol, 7,9 ml) en acetona (350 ml) se trató con carbonato potásico (106,6 mmol, 14,7 g). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 16 horas. Se dejó enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró sobre vacío. El residuo se disolvió en dietiléter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró sobre vacío para dar el compuesto del título (15,0 g, 100%). Etapa B

40

45

Preparación de 2-bromo-4’-(3-cloropropoxi)propiofenona Se añadió bromo gota a gota (44 mmol, 7,05 g) a 50 ml de dioxano. La solución resultante se añadió gota a gota a una solución de 4’-(3-cloropropoxi)propiofenona en dioxano (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con cloroformo (500 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró sobre vacío para dar el compuesto del título (14,0 g, 100%). Etapa C Preparación de 3-metil-2-[4’-(3-cloropropoxi)]indolizina

50

55

Una solución de 2-bromo-4’-(3-cloropropoxi)-propiofenona (44 mmol, 13,4 g) y 2-picolina (52,8 mmol, 5,21 ml) en acetona (300 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. El precipitado adherente se lavó con acetona fría, se recogió y se volvió a disolver en agua caliente (300 ml). Se filtraron los sólidos insolubles. Se añadió carbonato potásico (132 mmol, 18,24 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se extrajo con cloroformo (500 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice en acetato de etilo/hexano al 5% dio el compuesto del título (2,04 g, 15,6%). Etapa D

60

65

Preparación de 3-metil-2-(4-piperidinopropoxifenil)indolizina Una solución de 3-metil-2-[4’-(3-cloropropoxi)]indolizina (6,8 mmol, 2,04 g) en 20 ml de piperidina se calentó a 100ºC durante 1,5 horas. Posteriormente se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró sobre vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se extrajo con bicarbonato sódico (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (2,37 g, 100%). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 7,70 (d, J = 7,1, 1H), 7,42 (d, J = 8,6, 2H), 7,38 (d, J = 8,9, 1H), 7,00 (d, J = 8,6, 2H), 6,68-6,64 (m, 1H), 6,57-6,53 (m, 2H), 4,06 (t, J = 6,4, 2H) 2,53-2,22 (m, 9H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,61 20

ES 2 213 693 T3 (quint, J = 5,6, 4H), 1,46 (m, 2H). RMN 13 C (400 MHz, CDCI3 ) δ 158,1, 132,1, 130,4, 129,5, 127,8, 122,1, 119,1, 116,4, 116,2, 115,0, 110,5, 98,6, 70,0, 56,5, 55,1, 27,4, 26,4, 24,9, 10,7. 5

El Ejemplo 8 se preparó inicialmente usando el método que se describe en el Ejemplo 4, etapas A - C. Sin embargo, durante la etapa B del Ejemplo 8 se formó un derivado que se mantuvo con el material deseado hasta la etapa C. El subproducto final (A) era inseparable del producto real (Ejemplo 8). Usando RMN, espectrometría de masa y UV, se propuso que el subproducto tiene la siguiente estructura:

10

15

20

Posteriormente se diseñó un procedimiento sintético alternativo para sintetizar el Ejemplo 8 sin formar el compuesto (A), y éste es el procedimiento que se describe como Ejemplo 8, Etapas A-C. 25

Ejemplo 9

30

35

40

Etapa A Preparación de 4’-metoxi-2’-metilacetofenona

45

A una solución de 4’-hidroxi-2’-metilacetofenona (26,7 mmol, 4,00 g) en 20 ml de acetona se añadió yodometano (59 mmol, 3,7 ml) y carbonato potásico (59 mmol, 8,2 g). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 50ºC durante 8 horas. Se retiró la acetona sobre vacío, posteriormente se añadió agua, y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (4,4 g, 100%). Etapa B

50

55

60

Preparación de 2-bromo-4’-metoxi-2’-metilacetofenona A una solución de 4’-metoxi-2’-metilacetofenona (33,3 mmol, 5,47 g) en éter (50 ml) se añadió bromuro (33,3 mmol, 1,72 g) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Posteriormente se vertió en una solución de bicarbonato sódico (100 ml). Después se lavó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Posteriormente se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice en acetato de etilo/hexano al 15% para obtener el compuesto del título con una mezcla de 3:1 de producto y material de partida. Etapa C Preparación de 3-metil-2-(2-metil-4-metoxifenil)indolizina

65

Una solución de 2-bromo-4’-metoxi-2’-metilacetofenona (13,6 mmol, 3,3 g) y etilpiperidina (13,6 mmol, 1,5 ml) en acetona (50 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (50 ml). Se añadió carbonato potásico (40,8 mmol, 5,6 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 8 horas. Se recogió el sólido filtrado y se calentó sobre vacío para obtener el compuesto del título (2,08 g, 61%), que se usó sin purificar. 21

ES 2 213 693 T3 Etapa D Preparación de 3-metil-2-(2-metil-4-hidroxifenil)indolizina 5

A una solución de 3-metil-2-(2-metil-4-metoxifenil)indolizina en ácido acético (8,3 ml) se añadió lentamente HBr al 48% (30 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 8 horas. Se retiró el disolvente sobre vacío para obtener el compuesto del título, que se usó sin purificar. Etapa E

10

Preparación de 3-metil-2-(2-metil-4-piperidino-propoxifenil)indolizina

15

20

A una solución de 3-metil-2-(2-metil-4-hidroxifenil)indolizina (0,45 mmol, 0,107 g) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se añadió tert-butóxido sódico (1,8 mmol, 0,173 g). La mezcla se agitó y se calentó a 40ºC durante 2 horas. Se añadió cloruro de 1-piperidinopropanilo (0,45 mmol, 0,090 g) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 8 horas. Se evaporó la N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua (40 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para obtener el compuesto del título (0,081, 50%). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 7,76 (dt, J = 6,9, 1,0, 1H), 7,72 (d, J = 9,0, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,3, 1H), 6,77 (d, J 2,6, 1H), 6,69 (dd, J = 8,3, 2,6, 1H), 6,52 (dd, J = 9,0, 6,4, 1H), 6,35-6,31 (m, 1H), 3,97 (t, J = 6,4, 2H), 2,47-2,43 (m, 2H), 2,36 (sa, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,38 (sa, 2H). Ejemplo 10

25

30

35

Etapa A Preparación de 1-fenil-2-(4-metoxifenil)indolizina 40

45

Una solución de 2-bromo-4’-metoxiacetofenona (19,8 mmol, 4,53 g) y 2-bencilpiridina (19,8 mmol, 3,35 g) en acetona (50 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (50 ml). Se añadió carbonato potásico (59,4 mmol, 8,2 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 8 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (4,04 g, 69%), de color verde, que se usó sin purificar. Etapa B

50

Preparación de 1-fenil-2-(4-hidroxifenil)indolizina A una solución de 1-fenil-2-(4-metoxifenil)indolizina (13,5 mmol, 4,04 g) en ácido acético (13,5 ml) se añadió lentamente HBr al 48% HBr (47,5 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 8 horas. Se retiró el disolvente sobre vacío para dar el compuesto del título, que se usó sin purificar.

55

Etapa C Preparación de 1-fenil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina 60

65

A una solución de 1-fenil-2-(4-hidroxifenil)indolizina (0,41 mmol, 0,082 g) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se añadió tent-butóxido sódico (1,65 mmol, 0,159 g). La mezcla se agitó y se calentó a 40ºC durante 2 horas. Se añadió cloruro de 1-piperidinopropanilo (0,41 mmol, 0,82 g) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. Se evaporó la N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua (40 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml) se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para dar el compuesto del título (0,073 g, 47%). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 7,83 (dt, J = 7,0, 1,0, 1H), 7,40 (d, J = 9,1, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27-7,26 (m, 4H), 7,25-7,13 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,8, 2,9, 2H), 6,59 (ddd, J = 9,1, 6,5, 1,0, 1H), 6,41 (dt, J = 6,7, 1,1, 1H), 3,93 (t, J = 6,3, 2H), 2,452,36 (m, 6H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 4H), 1,40-1,18 (m, 2H). RMN 13 C (400 MHz, CDCI3 ) δ 167,9, 135,5, 22

ES 2 213 693 T3 131,2, 130,4, 130,3, 128,5, 128,2, 127,8, 125,8, 125,1, 118,1, 118,0, 114,5, 112,4, 111,1, 111,0, 66,5, 56,2, 54,8, 26,9, 25,9, 24,5. Ejemplo 11 5

10

15

20

Etapa A Preparación de 1-fenetil-2-(4-metoxifenil)indolizina 25

30

Una solución de 2-bromo-4’-metoxiacetofenona (14,1 mmol, 3,24 g) y 3-fenilpropil piridina (14,1 mmol, 2,79 g) en acetona (50 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria, y se lavó con acetona fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (50 ml). Se añadió carbonato potásico (59,4 mmol, 8,2 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 8 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el sólido se filtró y se secó sobre vacío para dar el compuesto del título (3,80 g, 83%) en forma de sólido negro, que se usó sin purificar. Etapa B

35

Preparación de 1-fenetil 2-(4-hidroxifenil)indolizina A una solución de 1-fenetil-2-(4-metoxifenil)indolizina en ácido acético (12 ml) se añadió lentamente HBr al 48% (40,6 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 8 horas. Se retiró el disolvente sobre vacío para obtener el compuesto del título, que se usó sin purificar.

40

Etapa C Preparación de 1-fenetil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]-indolizina

45

50

55

A una solución de 1-fenetil-2-(4-hidroxifenil)indolizina (0,33 mmol, 0,105 g) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se añadió tert-butóxido sódico (1,34 mmol, 0,129 g). La mezcla se agitó y se calentó a 40ºC durante 2 horas. Se añadió cloruro de 1-piperidinopropanilo (0,33 mmol, 0,665 g) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. Se evaporó la N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua (40 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para obtener el compuesto del título (0,085 g, 59%). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 7,85 (d, J = 6,9, 1H), 7,38 (d, J = 8,7, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,7, 2H), 6,58 (ddd, J = 9,1, 6,5, 1,0, 1H), 8,41 (t, J = 6,7, 1H), 4,07 (t, J = 6,4, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H), 2,56-2,46 (m, 6H), 2,07-2,00 (M, 2H), 1,66-1,60 (m, 4H), 1,48-1,44 (m, 2H). RMN 13 C (400 MHz, CDCI3 ) δ 157,96, 142,6, 130,9, 130,00, 128,97, 128,65, 128,59, 128,47, 125,96, 124,97, 117,5, 116,1, 114,7, 110,28, 110,21, 110,18, 66,5, 56,2, 54,6, 37,9, 26,8, 26,6, 25,6, 24,3. Ejemplo 12

60

65

23

ES 2 213 693 T3 Etapa A Preparación de 1-etil-2-(4-metoxifenil)indolizina 5

10

Una solución de 2-bromo-4’-metoxiacetofenona (18 mmol, 4,16 g) y 2-propilpiridina (18 mmol, 2,45 g) en acetona (50 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (50 ml). Se añadió carbonato potásico (54 mmol, 7,5 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 8 horas. Después de enfriarlo hasta temperatura ambiente, el sólido se filtró y se secó sobre vacío para obtener el compuesto del título (3,4 g, 76%) en forma de sólido negro, que se usó sin purificar. Etapa B Preparación de 1-etil-2-(4-hidroxifenil)indolizina

15

A una solución de 1-etil-2-(4-metoxifenil)indolizina (13,5 mmol, 3,4 g) en ácido acético (15 ml) se añadió lentamente HBr al 48% (47 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 2 días. Se retiró el disolvente sobre vacío para dar el compuesto del título, que se usó sin purificar. 20

Etapa C Preparación de 1-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina

25

30

A una solución de 3-etil-2-(4-hidroxifenil)indolizina (0,44 mmol; 0,104 g) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se añadió tert-butóxido sódico (1,74 mmol, 0,168 g). La mezcla se agitó y se calentó a 40ºC durante 2 horas. Se añadió cloruro de 1-piperidinopropanilo (0,44 mmol, 0,865 g) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. Se evaporó la N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua (40 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para dar el compuesto del título (0,106 g, 66%). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 7,83 (dt, J = 7,0, 1,0, 1H), 7,39 (d, J = 8,8, 2H), 7,33 (sd, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,8, 2H), 6,58 (ddd, J = 9, 1, 6,4, 1,0, 1H), 6,39 (t, J = 6,6, 1H), 4,04 (t, J = 6,4, 2H), 2,85 (q, J = 7,5, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,43 (sa, 4H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,64-1,58 (m, 4H). 1,51-1,45 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,5, 3H). Ejemplo 13

35

40

45

50

Etapa A Preparación de 3-etil-2-(4-metoxifenil)indolizina

55

60

Una solución de 2-bromo-2-etil-4’-metoxiacetofenona (7,78 mmol, 2,00 g) y 2-picolina (7,78 mmol, 0,77 ml) en acetona (40 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 8 horas. Se hizo precipitar la sal cuaternaria y se lavó con acetona fría. Se recogió la sal y se volvió a disolver en agua caliente (40 ml). Se añadió carbonato potásico (23 mmol, 3,23 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 8 horas. Después de enfriarlo, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice en acetato de etilo/hexano al 5% dio el compuesto del título (0,600 g, 31%). Etapa B Preparación de 3-etil-2-(4-hidroxifenil)indolizina

65

A una solución de 3-etil-2-(4-metoxifenil)indolizina en ácido acético (0,29 ml) se añadió lentamente HBr al 48% (1,0 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante 8 h. Se retiró el disolvente sobre vacío para dar el compuesto del título, que se usó sin purificar.

24

ES 2 213 693 T3 Etapa C Preparación de 3-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina

10

A una solución de 3-etil-2-(4-hidroxifenil)indolizina (0,29 mmol, 0,069 g) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se añadió tert-butóxido sódico (0,93 mmol, 0,089 g). La mezcla se agitó y se calentó a 40ºC durante 2 horas. Se añadió cloruro de 1-piperidinopropanilo (0,29 mmol, 0,058 g) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 6 h. Se evaporó la N,N-dimetilformamida. Posteriormente se añadió agua (40 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice en acetato de etilo/diclorometano al 25% dio el compuesto del título (0,013 g, 12,4%).

15

El Ejemplo 13 se sintetizó usando el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 4, y su subproducto inseparable (B) (cociente de 13:B = 2:1) se trató y estudió como mezcla. Sin embargo, se ha diseñado un nuevo procedimiento de síntesis como se ha descrito en el Ejemplo 8. En la presente memoria descriptiva anticipamos que el Ejemplo 13 se podría sintetizar sin la contaminación por el subproducto (B).

5

20

25

30

Ejemplo 14

35

40

Etapa A 45

Yoduro de 1-amino-2-metilpiridinio

50

55

60

Una mezcla de 2-picolina (4,7 g) y ácido sulfónico de hidroxilamina (1,9 g) en agua (15 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Tras enfriarse, la mezcla de reacción se trató con K2 CO3 (1,2 g) y se diluyó con etanol absoluto. Posteriormente se filtró la solución a través de celita y se trató el filtrado con yoduro de hidrógeno al 57% (4,2 ml). Posteriormente se enfrió la mezcla a -45ºC durante 12 horas. Se recogió el precipitado amarillo mediante filtración en un filtro frío y se lavó con éter frío para dar el compuesto del título (2,7 g). Etapa B Yoduro de 1-[1-aza 2-(p-metoxifenil)-1-enil]- 2-metilpiridio

65

25

ES 2 213 693 T3 Una mezcla del producto de la Etapa A (0,2 g), 4-metoxibencilaldehído (0,1 ml) y filtros moleculares de 0,4 nm en metanol (10 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 20 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el exceso de disolvente se retiró en atmósfera de presión reducida para dar un sólido amarillo que contiene el compuesto del título, que se usó sin purificar ulterior. 5

Etapa C 2-(4-metoxifenil)-7a-hidropirazolo[1,5-a]piridina 10

15

20

Una mezcla del producto de la Etapa B (0,3 g) y yodo (0,3 g) en piridina (8 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celita y el filtrado se concentró sobre vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título (0,02 g). Etapa D 2-(4-hidroxifenil)-7a-hidropirazolo[1,5-a]piridina

25

30

35

Una mezcla del producto de la Etapa C (0,2 g) en ácido acético (1,0 ml) y ácido bromhídrico (48%, 2,0 ml) se calentó a 100ºC durante 3 horas. Posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. Posteriormente el residuo se trituró en éter y se filtró para dar un sólido amarillo que contiene el compuesto del título, que se usó sin purificar ulterior (0,15 g). Etapa E 2-(4-piperidilpropoxifenil)-7a-hidropirazolo[1,5-a]piridina

40

45

50

Una mezcla A del producto de la Etapa D (0,03 g) y de tert-butóxido sódico (0,06 g) en DMA (5,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió clorhidrato de 3-cloropropil-piperidina (0,05 g) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante una noche. Posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H2 O y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con H2 O (15 ml x 5), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se concentró sobre vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título (0,02 g). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 8,45 (dd, J = 7,0 y 0,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 6,9 y 1,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,70 (m, 2H), 4,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,01 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).

55

F. Ejemplos biológicos Ejemplo biológico 1 60

1(A) Transfección de células con el receptor histamínico humano

65

Una cubeta de cultivo tisular de 10 cm con una monocapa confluente de células SK-N-MC se dividió dos días antes de la transfección. Usando una técnica estéril se retiró el medio y las células se separaron del disco mediante la adición de tripsina. Posteriormente se puso la quinta parte de las células en otra cubeta de 10 cm. Se cultivaron las células un una incubadora a 37ºC con CO2 al 5% en el medio Minimal Essential Media Eagle con suero bovino fetal al 10%. Después de dos días la confluencia de las células era de aproximadamente 80%. Se retiraron de la cubeta con tripsina y se aglomeraron en una centrífuga clínica. Posteriormente se volvió a suspender el agregado en 400 µl de medio completo y se transfirió a una cubeta de electroporación con una separación de 0,4 cm entre los electrodos 26

ES 2 213 693 T3 (Bio-Rad #165-2088). Se añadió a las células un microgramo de ADNc superenrollado del receptor H3 y se mezcló. Se ajustó el voltaje de la electroporación a 0,25 kV y la capacitancia a 960 µF. 5

10

Después de la electroporación se diluyeron las células en 10 ml de medio completo y se depositaron en cuatro cubetas de 10 cm. Debido a la variabilidad de la eficiencia de la electroporación, se depositaron cuatro concentraciones celulares diferentes. Los cocientes que se usaron fueron: 1:20, 1:10, y 1:5, y el resto de las células se añadió a la cuarta cubeta. Se permitió que las células se recuperaran durante 24 horas antes de añadir el medio de selección (medio completo con 600 pg/ml de G418). Después de 10 días se analizaron las cubetas para buscar colonias celulares supervivientes. Se usaron las cubetas con colonias aisladas en pocillos. Se aislaron y estudiaron células de colonias individuales. Se usaron células SK-N-MC porque permiten un acoplamiento eficiente para la inhibición de la adenilato ciclasa. En los estudios posteriores se usaron los clones que dieron la inhibición más intensa de la adenilato ciclasa en respuesta a histamina. 1(B) Unión a [3H]-N-metilhistamina

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Los agregados celulares de células SK-N-MC que expresan el receptor histamínico H3 se homogeneizaron en TrisHCI 20 mM/EDTA 0,5 mM. Se recogieron los sobrenadantes de una centrifugación a 800 g y se volvieron a centrifugar a 30.000 g durante 30 minutos. Se volvieron a homogeneizar los agregados en Tris 50 mM/EDTA 0,5 mM (pH 7,4). Se incubaron las membranas con [3H]-N-metilhistamina 0,8 nM con y sin los compuestos de prueba durante 45 minutos a 25ºC y se recuperaron mediante filtración rápida a través de filtros de fibra óptica GF/C (pretratados con polietilenimina al 0,3%), seguido de cuatro lavados con tampón enfriado con hielo. Se secaron los filtros, se añadieron a 4 ml de mezcla de centelleo y posteriormente se sometieron a contaje en un contador de centelleo para líquidos. Se definió una unión inespecífica con histamina 10 µM. Se calcularon los valores de Pki basándose en una KD de 800 pM y una concentración de ligando ([L]) de 800 pM de acuerdo con la fórmula:

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Ki = (IC50 )/(1 + ([L]/(KD )) 30

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G. Otras formas de realización Las características y ventajas de la invención son evidentes para las personas con conocimientos medios de la materia. Basándose en esta descripción, que incluye la descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos y las reivindicaciones, una persona con conocimientos medios de la materia podrá hacer modificaciones y adaptaciones para diversas situaciones y usos.

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ES 2 213 693 T3 REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)(C): 5

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en la que las líneas discontinuas están ambas presentes para formar dos dobles enlaces carbono-carbono, o están ambas ausentes,

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X1 es CR1 , en el que R1 es H, alquilo C1−6 , fenilo, ciano o fenil alquilo C1−6 ; uno de Q y X2 es C-Ar y el otro es CR3 o N, en el que R3 es H o alquilo C1−6 ;

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Ar es:

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cada uno de R5 , R6 , R7 y R8 se selecciona de manera independiente entre H, alquilo C1−3 , halo, y alcoxi C1−3 ; uno de Ra , Rb , Rc , Rd y Re es WZ, y los otros se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo C1−6 , halo y alcoxi C1−6 ;

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W es -O-, alcoxi C1−6 o alquilamino C1−6 ; Z es un radical heterocíclico C2−8 , y de manera opcional se incluyen en el anillo hasta 3 heteroátomos o porciones adicionales que se seleccionan de manera independiente entre O, N, NH, S, SO y SO2 con al menos un N básico; o Z es NR11 R12 , en el que cada uno de R11 y R12 se selecciona de manera independiente entre H, alquilo C1−6 , fenilo, bencilo, cicloalquilo C3−8 y un radical heterocíclico C2−5 ; o NR11 R12 en conjunto es un radical cicloalquilimino C6−8 ; cada uno de los hidrocarbilos, heteroalquilos o grupos heterocíclicos arriba mencionados se puede sustituir de manera opcional por entre 1 y 3 sustituyentes que se seleccionan entre

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alquilo C1−3 , halo, hidroxi, fenilo y fenil alquilo C1−3 ; y en el que cada uno de los grupos heterocíclicos arriba mencionados puede estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono o por un heteroátomo; o una sal, amida, éster o hidrato de los mismos farmacéuticamente aceptable. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de Ra , Rb , Rc , Rd y Re es WZ, y los otros se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo C1−3 , flúor, cloro y alcoxi C1−3 . 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que entre 1 y 2 de R1 , R3 , R5 , R6 , R7 y R8 comprende de manera independiente metilo, etilo, -CH2 -, -CH2 -CH2 -, o fenilo. 28

ES 2 213 693 T3 4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que uno de R1 y R3 comprende metilo, etilo, -CH2 -, -CH2 -CH2 - o fenilo. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que las líneas discontinuas están ausentes. 5

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que las líneas discontinuas son dobles enlaces carbono-carbono. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es C-Ar y X2 es CR3 o N, donde R3 es H o alquilo C1−4 . 10

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que se cumplen al menos dos de los siguientes: Z es N-piperidilo; W comprende propoxi o (N-metil)propilamino; y tres de Ra , Rb , Rd y Re son todos ellos H. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que WZ es 3-(N-piperidil)propoxi o 3-(N-piperidil)-(N-metil)propilamino.

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10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X2 es CR3 . 11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que 20

R1 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo o fenetilo; R3 es H o alquilo C1−2 ;

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cada uno de R5 , R6 , R7 , R8 y Re es de manera independiente H o metilo; y uno de Ra , Rb , Rc y Rd es WZ; y los otros tres son todos ellos H; W es alcoxi C2−4 o alquiloamino C2−4 ; y Z es un radical heterocíclico C2−8 , incluyendo de manera opcional en el anillo hasta 3 heteroátomos o porciones adicionales seleccionados de manera independiente entre O, N, NH, S, SO y SO2 con al menos un N básico; o Z es NR11 R12 , donde cada uno de R11 y R12 se selecciona de manera independiente entre H, alquilo C1−6 , fenilo, bencilo, cicloalquilo C3−8 y un radical heterociclico C2−5 ; o NR11 R12 en conjunto es un radical cicloalquilimino C6−8 .

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12. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre 3-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina; 1metil-2-[2-metil-4-(3-piperidinilpropoxifenil)]indolizina; 1-fenil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-fenetil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 2-(3-piperidinopropoxifenil)indolizina y 3-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 5-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina; y 8-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)-fenil]-indolizina]. 13. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula 2-(4-piperidilpropoxifenil)-7a-hidropirazolo[1,5-2] piridina.

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14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)(C) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. Una composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (I)(C), en la que

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R1 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, o fenetilo; R3 es H o alquilo C1−2 ; 50

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cada uno de R5 , R6 , R7 , R8 y Re es de manera independiente H o metilo; y uno de Ra , Rb , Rc y Rd es WZ; y los otros tres son todos ellos H; W es alcoxi C2−4 o alquilamino C2−4 ; y Z es un radical heterocíclico C2−8 , que de manera opcional incluye en el anillo hasta 3 heteroátomos o porciones adicionales que se seleccionan de manera independiente entre O, N, NH, S, SO y SO2 con al menos un N básico; o Z es NR11 R12 , donde cada uno de R11 y R12 se selecciona de manera independiente entre H, alquilo C1−6 , fenilo, bencilo, cicloalquilo C3−8 y un radical heterocíclico C2−5 ; o NR11 R12 en conjunto es un radical cicloalquiloimino C6−8 . 16. Una composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que dicho compuesto tiene una fórmula que se selecciona entre 3-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina; 1-metil-2-[2-metil-4-(3-piperidinilpropoxifenil)]indolizina; 1-fenil-2-[4-(3-piperidinilpropoxifenil)]indolizina; 1-fenetil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-etil2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 1-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)-fenil]-indolizina; 2-(3-piperidinopropoxifenil)indolizina; 3-etil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)fenil]indolizina; 5-metil-2-(4-piperidinilpropoxifenil)indolizina; 8-metil-2-[4-(3-piperidinilpropoxi)-fenil]indolizina; y 2-(4-piperidilpropoxifenil)-7a-hidropirazolo[1,5-2]piridina.

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17. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos mediados por el receptor histamínico H3 en un paciente. 29

ES 2 213 693 T3 18. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un medicamento para tratar un paciente con un trastorno del sistema nervioso central. 5

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19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicho trastorno del sistema nervioso central se selecciona entre trastornos del ritmo sueño/vigilia, trastornos del despertar/vigilancia, demencia, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, trastornos de la alimentación, cinetosis, vértigo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos de la memoria y del aprendizaje, trastorno cognitivo leve y esquizofrenia. 20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho trastorno se selecciona entre los trastornos del ritmo sueño/vigilia, trastornos del despertar/vigilancia, deterioro cognitivo leve, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, y trastornos de la memoria y del aprendizaje. 21. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un medicamento para tratar un paciente con una respuesta alérgica de las vías aéreas superiores.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 30