19

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 250 983

51 Int. Cl. : A61K 31/60

7

A61K 9/06 A61K 9/70 A61K 9/28 A61K 9/00 A61P 17/02

ESPAÑA

12

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 96120775 .0

86 Fecha de presentación : 23.12.1996

87 Número de publicación de la solicitud: 0784975

87 Fecha de publicación de la solicitud: 23.07.1997

54 Título: Utilización del ácido acetilsalicílico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las

lesiones de la piel. 30 Prioridad: 26.12.1995 JP 7-338745

73 Titular/es: TEIKOKU SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA

567 Sanbonmatsu Ochi-cho Okawa-gun, Kagawa-ken 769-2695, JP

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.04.2006

72 Inventor/es: Konishi, Ryoji;

Kawada, Mitsuhiro; Mizobuchi, Noriko; Seto, Sayuri; Hatase, Osamu y Tokuda, Masaaki

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Ungría López, Javier

ES 2 250 983 T3

16.04.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 250 983 T3 DESCRIPCIÓN Fármaco para tratamiento de lesiones de la piel que comprende ácido acetilsalicílico. 5

Campo de la invención Esta invención se refiere a nuevo uso médico del ácido acetilsalicílico, esto es, a un fármaco para el tratamiento de lesiones de la piel excepto quemaduras del sol, contusiones y lesiones de la piel resultantes de enfermedades cutáneas, que comprende como ingrediente activo ácido acetilsalicílico.

10

Técnicas anteriores

15

20

25

30

El ácido acetilsalicílico es muy conocido por su nombre comercial de “aspirina” y ha sido muy utilizado como fármaco para tratamiento del dolor de cabeza, etc. por su potente actividad analgésica frente a estados antipiréticos y anti-reumáticos leves. Por otra parte, este compuesto puede inducir ocasionalmente úlcera digestiva o asma de aspirina al administrarla durante un largo período de tiempo, y de hecho, se ha utilizado mucho la úlcera inducida por aspirina en un animal experimental como modelo experimental de úlcera gástrica. Además, muchos derivados del ácido salicílico tienen actividades anti-inflamatorias y analgésicas, por lo que se ha usado como fármaco externo para el tratamiento de magulladuras, torceduras, etc. Según esto, el ácido acetilsalicílico se ha usado mucho en la medicación, pero nunca se había empleado en el tratamiento de heridas. Una lesión de la piel es una herida de la piel causada principalmente por factores físicos (por ejemplo quemado, abrasión, laceración). El tratamiento de estas heridas de la piel ha sido efectuado principalmente por tratamiento nosotrópico. Por ejemplo, en el caso de llagas, que es una de las enfermedades difíciles de curar, se han realizado esfuerzos para desarrollar un método útil para el tratamiento de las mismas, y se tratan ahora simplemente empleando medios de eliminación de las causas de la aparición de las llagas, o por lavado, uso de detergentes o esterilización de la superficie de la herida, o por establecimiento de las condiciones para formación de tejidos de granulación y tejidos epidérmicos en la superficie de la herida. Se conoce un fármaco para promover positivamente la formación de tejido de granulación o tejido epidérmico tal como un extracto de sangre hemolizada de ganado joven (nombre comercial Sorcoseryl), Bucladesine Sodio, Tretinoin Tocoferil, pero estos fármacos comercialmente disponibles no presentan siempre suficientes efectos terapéuticos y por tanto las lesiones no quedan remediadas por completo en la mayoría de los pacientes. Según esto, se necesitaba el desarrollo de un nuevo medicamento con actividad potente frente a lesiones de la piel y que fuera muy eficaz sobre las citadas enfermedades difícilmente curables como llagas.

35

La patente DE 42 41 128 se refiere a un sistema de aplicación transdérmica que comprende ácido acetilsalicílico en el tratamiento y prevención de trombosis y cáncer. 40

La patente FR 75 12057 se refiere a una suspensión de ácido acetilsalicílico para quemaduras lancinantes resultantes de quemaduras del sol. Breve compendio de la invención

45

50

55

Teniendo en cuenta estas circunstancias, los autores de la presente invención han hecho una investigación exhaustiva para encontrar un nuevo medicamento que puede promover significativamente la formación de tejido epidérmico y han encontrado como hecho nuevo que el ácido acetilsalicílico es adecuado para dicho propósito. Es decir, los autores de la presente invención han probado a aplicar una preparación tópica que contiene ácido acetilslicílico en una concentración de 0,1 a 10% en peso a una región lesionada de la piel, específicamente en un modelo de rata de llagas y un modelo de rata de quemadura, y han encontrado que se muestra un alivio notable de los tejidos lesionados en estas lesiones y que se inhibe la formación de costras incluso en una herida profunda de la piel que alcanza la capa muscular, para promoverse en su lugar la formación de tejido de granulación y tejido epidérmico. Se ha encontrado, además, que cuando se administraba ácido salicílico por vía oral en una cantidad de 15-75 mg/kg/día a un modelo de rata de piel deficiente, resultaban los mismos o similares efectos que los antes mencionados para la preparación tópica. Se ha encontrado además que cuando se aplicaba la anterior preparación tópica a una llaga de curación difícil en pacientes humanos, se observaba una notable reducción del área lesionada y mejora de la herida en todos los pacientes. En el tratamiento de quemaduras, se mostraba una notable recuperación de las heridas de la piel además de los conocidos efectos analgésicos del ácido acetilsalicílico. Son de esperar efectos terapéuticos en todas las heridas de la piel.

60

65

Según esto, un objeto de la presente invención es el de proporcionar un nuevo fármaco para el tratamiento de lesiones de la piel excepto quemaduras del sol, contusiones y lesiones de la piel resultantes de enfermedades cutáneas, que comprende como ingrediente activo ácido acetilsalicílico. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una preparación tópica para el tratamiento de lesiones de la piel, excepto quemaduras del sol, contusiones y heridas de la piel resultantes de enfermedades cutáneas, que comprende, como ingrediente activo, ácido acetilsalicílico y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable convencional. Otro objeto de la invención es proporcionar un método para el tratamiento de heridas de lesiones de la piel excepto quemaduras por el sol, contusiones y heridas de la piel debidas a enfermedades cutáneas, especialmente heridas difíci2

ES 2 250 983 T3 les de curar, tales como llagas, por aplicación de una preparación tópica que comprende ácido acetilsalicílico a la región de la piel lesionada o por administración oral de un fármaco que comprende ácido acetilsalicílico. Estos y otros objetos de la invención quedarán claros para los especialistas en la técnica a partir de la siguiente descripción. 5

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es una gráfica que muestra los efectos terapéuticos de ácido acetilsalicílico cuando se aplica tópicamente a un modelo de llaga experimental en rata. 10

La Figura 2 es una gráfica que muestra los efectos terapéuticos de ácido acetilsalicílico cuando se aplica tópicamente a un modelo experimental de piel deficiente en rata. 15

La Figura 3 es una gráfica que muestra los efectos terapéuticos de ácido acetilsalicílico cuando se aplica tópicamente a un modelo experimental de quemadura en rata. La Figura 4 es una gráfica que muestra los efectos terapéuticos de ácido acetilsalicílico cuando se administra por vía oral a un modelo experimental de deficiencia de la piel en rata.

20

La Figura 5 muestra una gráfica que presenta efectos terapéuticos de ácido acetil salicílico cuando se aplica tópicamente a un modelo experimental de deficiencia de la piel en rata. Descripción detallada de la invención

25

30

35

El fármaco para el tratamiento de las heridas de la piel, excepto quemaduras por el sol, contusiones y lesiones de la piel resultantes de enfermedades cutáneas, de la presente invención puede estar en la forma de preparación adecuada para aplicación tópica, o una preparación adecuada para administración oral. La actividad del ácido acetilsalicilico depende de la concentración del mismo en la preparación y, cuando su concentración está por encima de 15% en peso, afecta de manera bastante negativa a las heridas de la piel, y cuando la concentración es inferior a 0,05% en peso, puede no presentar su efecto terapéutico, Según esto, la preparación tópica de la presente invención contiene 0,05 a 15% en peso, preferiblemente 0,1 a 10%, más preferiblemente 0,2 a 9% en peso, de ácido acetilsalicílico basado en el peso total de la preparación. Cuando la preparación de la presente invención se administra por vía oral, los efectos del ingrediente activo dependerán también de la dosificación del mismo, y cuando la dosis de ácido acetilsalicílico es demasiado alta, afecta bastante negativamente a las heridas, y cuando la dosis del mismo es demasiado baja, no presenta los efectos deseados. Según esto, cuando se administra por vía oral, se utiliza en una dosis de 15-75 mg/kg por día, preferiblemente 20-65 mg/kg por día, más preferiblemente 30-60 mg/kg por día.

40

45

La preparación para el tratamiento de lesiones de la piel, excepto quemaduras por el sol, contusiones y heridas de la piel resultantes de enfermedades cutáneas, de la presente invención se pueden formular en cualquier forma de preparación convencional para aplicación tópica, tal como pomada, crema, gel, pomada de gel, emplasto (por ejemplo cataplasma, emplasto simple), solución, polvos, y similares Estas preparaciones se pueden preparar por un método convencional empleando vehículos o diluyentes convencionales farmacéuticamente aceptables como se ha mencionado antes. Por ejemplo, en la preparación de una pomada, se emplea vaselina, alcoholes superiores, cera de abejas, polietilen glicol, etc. Es conveniente utilizar bases de pomada comerciales tales como “Plastibase”.

50

En la preparación de una crema, se utilizan grasas y aceites, ceras, ácidos grasos superiores, alcoholes superiores, ésteres de ácido graso, agua purificada, agentes emulsionantes, etc. 55

60

En la preparación de gel, se emplean materiales gelificantes convencionales, tales como poliacrilatos (por ejemplo poliacrilato sódico), hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, poli alcohol viníllico, polivinilpirrolidona, agua purificada, alcoholes inferiores, alcoholes polihidroxílicos, polietilen glicol, y similares. En la preparación de una pomada gel se utiliza un agente emulsionante (preferiblemente compuestos tensioactivos no-iónicos), una substancia oleosa (por ejemplo parafina líquida), etc. además de los materiales gelificantes como se ha mencionado antes. Los emplastos, tales como cataplasmas o emplastos simples, se pueden preparar extendiendo una preparación de gel como se ha mencionado antes sobre un soporte (por ejemplo tejido, telas no tejidas).

65

Además de los ingredientes antes mencionados, se pueden emplear, opcionalmente, parafinas, escualeno, lanolina, ésteres de colesterol, ésteres de acidos grasos superiores, y similares. Se puede incorporar también cualquier antioxidante tal como BHA, BHT, galato de propilo, pirogalol, tocoferol, etc. 3

ES 2 250 983 T3 Además, de las anteriores preparaciones y componentes, se puede utilizar opcionalmente cualquier otra formulación convencional para uso dermatológico o se puede incorporar cualquier otro aditivo. Además, las preparaciones dermatológicas se pueden preparar por cualquier otro método o formulación convencional. 5

10

15

20

25

El fármaco para tratamiento de heridas en la piel, excepto quemaduras por el sol, contusiones y lesiones de la piel debidas a enfermedades cutáneas, de la presente invención pueden estar también en una preparación adecuada para administración por vía oral tal como tabletas, píldoras, polvos, gránulos, gránulos finos, cápsulas, jarabes secos, etc. Estas preparaciones para administración oral se pueden preparar por un método convencional con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables convencionales, tales como cargas, agentes espesantes, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, agentes tensioactivos, lubricantes, y similares. Con el fin de darle forma de tabletas, se utilizan soportes farmacéuticamente aceptables convencionales tales como vehículos (por ejemplo, lactosa, azúcar blanco, almidones, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, etc.), aglutinantes (por ejemplo, agua, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.), disgregantes (por ejemplo, almidon seco, alginato sódico, agar en polvo, carmelosa, polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitano, laurilsulfato de sodio, monoglicérido esteárico, etc.), inhibidores de disgregación (por ejemplo, azúcar blanco, estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados, etc.) agentes humectantes (por ejemplo, glicerina, propilen glicol, etc.), adsorbentes (almidones, lactosa, bentonita, silicatos coloidales, etc.), lubricantes (por ejemplo, talco purificado, estearatos, sulfato de calcio, etc.) y similares. Además, las tabletas pueden estar también en la forma de una tableta recubierta convencional, tales como tabletas con recubrimiento de azúcar, tabletas con recubrimiento de gelatina, tabletas con recubrimiento entérico, tabletas con recubrimiento de película, o tabletas de capa doble o múltiple. En la preparación de píldoras, los soportes incluyen vehículos (por ejemplo, glucosa, lactosa, almidones, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín, talco, etc.), aglutinantes (por ejemplo goma arábiga en polvo, polvo de tragacanto, gelatina, cetanol, etc.), disgregantes (por ejemplo carmelosa, agar, etc.), y similares. Los gránulos y gránulos finos se pueden preparar por mezclado del compuesto activo con vehículos, aglutinantes y similares como se ha mencionado antes y granulando o granulando finamente la mezcla de la manera habitual.

30

Las cápsulas se pueden preparar cargando una mezcla de ácido acetilsalicílico con los vehículos antes mencionados, preferiblemente en la forma de gránulos, gránulos finos, polvos en cápsulas de gelatina dura o cápsulas blandas de la manera habitual. 35

En estas preparaciones para administración oral, el contenido del ácido acetilsalicílico activo puede variar dependiendo de las formas de la preparación, y, en el caso de preparaciones sólidas tales como tabletas, gránulos, gránulos finos, o polvos, el contenido es normalmente de 30 a 70% en peso, preferiblemente 40 a 60% en peso, basado en el peso total de la preparación; y en el caso de preparaciones líquidas, tales como un jarabe, el contenido es habitualmente de 0,1 a 10 por ciento en peso, preferiblemente de 0,5 a 5% en peso, basado en el peso total de la preparación.

40

Ejemplo 1

45

50

55

Se prepara una pomada con la siguiente formulación empleando las etapas de disolución de ácido acetilsalicílico en una pequeña cantidad de etanol, evaporación del disolvente para dar polvos finos, mezclado uniforme de los polvos finos con un agente tensioactivo (Tween 80), adición de la mezcla resultante a una base de pomada (“Plastibase”), y por último mezclado a fondo. Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico Tween 80 (polisorbato 80) Plastibase Etanol

0,5 g 5,0 g 94,5 g una ligera cantidad

Ejemplo 2 60

65

Se prepara una pomada con la siguiente formulación de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1. Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico Tween 80 Plastibase Etanol

1,0 g 5,0 g 94,5 g una ligera cantidad 4

ES 2 250 983 T3 Ejemplo 3 Se prepara una pomada con la siguiente formulación, de igual manera que la descrita en el Ejemplo 1 5

10

15

Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico Tween 80 Plastibase Etanol

2,0 g 5,0 g 93,0 g una ligera cantidad

Ejemplo 4 Se prepara una pomada con la siguiente formulación de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 1 Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico Span 30 (sesquioleato de sorbitano) Vaselina blanca Etanol

0,5 g 5,0 g 94,5 g una ligera cantidad

20

25

Ejemplo 5 30

35

Se prepara una pomada con la siguiente formulación de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1 Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico HCO-60 (aceite de ricino polioxietilen hidrogenado) Plastibase Etanol

1,0 g 5,0 g 94,0 g una ligera cantidad

40

Ejemplo 6 Se prepara una pomada con la siguiente formulación de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1 45

50

55

Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico HCO-60 Vaselina blanca Etanol

2,0 g 5,0 g 93,0 g una ligera cantidad

Ejemplo 7 Se prepara una pomada con la siguiente formulación de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1

60

65

Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico Span 30 Plastibase Etanol

15,0 g 5,0 g 80,0 g una ligera cantidad

5

ES 2 250 983 T3 Ejemplo 8 Se prepara una pomada con la siguiente formulación de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1. 5

10

15

20

25

30

35

Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico Tween 80 Plastibase Etanol

0,05 g 5,0 g 94,95 g una ligera cantidad

Ejemplo 9 Se prepara un emplasto como sigue: Se hace una preparación de gel con la formulación que se da a continuación, con las etapas de: dispersión uniforme de poliacrilato de sodio en glicerina, adición de agua a lo anterior, mezclado a fondo de la mezcla hasta que se vuelve un material gelatinoso transparente, y adición subsiguiente de una suspensión homogénea de ácido acetilsalicílico en propilen glicol al anterior material gelatinoso, mezclándolo bien con agitación, y añadiendo después una mezcla de ácido láctico en una suspensión de hidróxido de aluminio, y mezclando por último a fondo la mezcla con agitación. La preparación de gel así realizada se extiende sobre un soporte de tejido y se cubre la superficie de la misma con una película de plástico, y se corta después la película resultante a un tamaño apropiado para dar el emplasto deseado Componentes

Cantidades

Acido poliacrílico sodio Propilen glicol Glicerina Hidróxido de aluminio Acido láctico Acido acetilsalicílico Agua purificada

6,0 g 10,0g 40,0 g 0,5 g 1,5 g 1,0 g 41,0 g

Ejemplo 10 40

45

Se prepara un emplasto como sigue. Se hace una preparación de gel empleando la formulación dada a continuación en las etapas de: dispersión uniforme de poliacrilato de sodio en glicerina, calentamiento y mezclado a fondo entonces de la mezcla hasta que se hace un material gelatinoso transparente, y subsiguiente adición de una suspensión homogénea de ácido acetilsalicílico en propilen glicol al anterior material gelatinoso, mezclándolo con agitación, y añadiendo al mismo una suspensión homogénea de alumbre en glicerina, y finalmente mezclado a fondo de la mezcla con agitación. La preparación de gel así realizada se extiende sobre un soporte de tejido, y se cubre la superficie de la misma con una película de plástico, y se corta después el conjunto al tamaño apropiado para dar el emplasto deseado. Componentes

Cantidades

Poliacrilato de sodio Propilen glicol Glicerina Acido acetilsalicílico Alumbre

6,0 g 10,0 g 82,6 g 1,0 g 0,4 g

50

55

60

65

Ejemplo 11 Se preparan gránulos de aspirina con la formulación que se da a continuación empleando las etapas de: mezclado de ácido acetilsalicílico, celulosa cristalina y lactosa, adición a lo anterior de una solución acuosa al 10% de hidroxipropil celulosa (54 g), amasado de la mezcla, y posterior granulación por extrusión de la mezcla amasada a través de un tamiz con orificios de 0,7 mm de diámetro, secado y triturado y regulación del tamaño de la manera habitual.

6

ES 2 250 983 T3

5

10

Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico Lactosa Almidón de maíz Celulosa cristalina Hidroxipropilcelulosa Agua purificada

100,0 g 36,0 g 24,0 g 34,6 g 5,4 g 48,6 g

Ejemplo 12

15

Se preparan tabletas de aspirina por mezclado de los gránulos (490 g), que se han preparado en el Ejemplo 11, con talco (10 g), y se forman las tabletas de la mezcla con una máquina de tableteado de la manera habitual para dar tabletas (peso, 0,6 g por cada tableta). Ejemplo 13

20

Se obtiene una preparación acuosa con la formulación dada a continuación empleando las etapas de: disolución de ácido acetilsalicílico en agua purificada, adición a lo anterior de jarabe simple, y completando el contenido total con agua purificada. Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico Jarabe simple Agua purificada

1,5 g 9,0 g c.s. 100 ml

25

Total

30

Ejemplo 14 35

40

45

Se prepara una pomada con la formulación que se da a continuación siguiendo las etapas de: disolver ácido acetilsalicílico en una pequeña cantidad de etanol, evaporar el disolvente para dar polvos finos, añadir los polvos finos a una base de pomada (Plastibase) y, por último, mezclado homogéneo de todo ello. Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico Plastibase Etanol

2,0 g 98,0 g una ligera cantidad

Ejemplo 15 Se prepara una pomada con la formulación que sigue, de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 14.

50

55

Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico Plastibase Etanol

4,0 g 96,0 g una ligera cantidad

Ejemplo 16 Se prepara una pomada con la formulación siguiente, de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 14. 60

65

Componentes

Cantidades

Acido acetilsalicílico Plastibase Etanol

8,0 g 92,0 g una ligera cantidad

7

ES 2 250 983 T3 En los siguientes experimentos, se ilustran los superiores efectos del fármaco que comprende ácido acetil salicílico de la presente invención. Experimento 1 5

Efectos terapéuticos de ácido acetilsalicílico cuando se aplica tópicamente a un modelo experimental de llagas en ratas 10

15

Se utilizaron ratas Wistar (de 400-450 g de peso, 5 ratas por grupo). Se anestesiaron las ratas (pelo rasurado en el fémur derecho) con pentobarbital y se apretó el fémur con tubo redondo a una presión de 1 kg/cm2 durante 6 horas por día a lo largo de un período de 6 días para inducir una lesión de llaga. Se aplicó el fármaco de ensayo en forma de pomada a las ratas desde el día siguiente a la inducción de la lesión de llagas, en una dosis de ácido acetilsalicílico de 0,2 mg/región de la herida, 0,5 mg/región lesionada, 1 mg/región lesionada, 2 mg/región lesionada, ó 4 mg/región lesionada, una vez al día durante 14 días. Se evaluaron los efectos terapéuticos por medida del tamaño en ambos diámetros, largo y corto, de la región lesionada para calcular el área, y se calculó entonces el cambio de área de la región lesionada por la siguiente ecuación:

20

Diámetro largo x diámetro corto de la región lesionada en el día de la observación Cambio de área = ———————————————————————— Diámetro largo x diámetro corto de la región lesionada el primer día después de la inducción de la herida

25

30

Basándose en los datos así calculados, se confeccionó una curva del cambio de área y se calculó el área bajo la curva. En las referencias se había utilizado el producto comercial “Solcoseryl” como ingrediente activo, y se había aplicado la base de pomada (“Plastibase” ) solamente. Los resultados se muestran en la Figura 1. Como se deduce de la Figura 1, el ácido acetilsalicílico mostraba efectos terapéuticos notables empleado en una cantidad de 0,5 mg/región lesionada y 1 mg/región lesionada.

35

Experimento 2 Efectos terapéuticos de ácido acetilsalicílico cuando se aplica tópicamente a modelos experimentales de deficiencias en la piel de ratas 40

Se utilizaron ratas Wistar (de 400-450 g de peso, 6 ratas por grupo. Las ratas (a las que se había rasurado el pelo del lomo, seguido de esterilización) se anestesiaron con éter, y se tomó piel del lomo con un punzón redondo (diámetro interior de 12 mm) para producir una herida en dos porciones situadas asimétricamente respecto a la línea media. 45

50

Se aplicó el fármaco de ensayo a las ratas desde el día siguiente al de inducción de la herida a una dosis de ácido acetilsalicílico de 0,5 mg/región lesionada, 1 mg/región lesionada, o 2 mg/lesionada, una vez al día durante 14 días. Se evaluaron los efectos terapéuticos por medida del tamaño en ambos diámetros largo y corto de la región lesionada para calcular el área. De la misma manera que en el Experimento 1, se trazó una curva del cambio del área y se calculó el área bajo la curva. En las referencias, se utilizó un producto comercial “Solcoseryl” como ingrediente activo, y se aplicó la base de pomada (“Plastibase”). Los resultados se muestran en la Figura 2. Como se deduce de la Figura 2, el ácido acetilsalicílico mostraba efectos terapéuticos notables en la cantidad de 0,5 mg/región lesionada, 1 mg/región lesionada y 2 mg/región lesionada.

55

Experimento 3 Efectos terapéuticos de ácido acetilsalicílico cuando se aplica tópicamente a modelo de quemadura experimental en rata 60

Se utilizaron ratas Wistar (400-450 g, 6 ratas por grupo). Las ratas (a las que se rasuró el pelo del lomo, seguido de esterilización) se anestesiaron con éter, y la piel del lomo se puso en contacto durante 5 segundos con una plancha calentada a 200ºC para causar la quemadura. 65

El fármaco de ensayo, en forma de pomada, se aplicó a la rata desde el día siguiente a la inducción de la herida, en una dosis de ácido acetilsalicílico de 1 mg/región lesionada o 2 mg/región lesionada, una vez al día durante 17 días.

8

ES 2 250 983 T3

5

Los efectos terapéuticos se evaluaron por medida del tamaño en ambos diámetros, largo y corto, de la quemadura, para calcular el área. De la misma manera que en el Experimento 1, se trazó una curva del cambio de área y se calculó el área bajo la curva. De la misma manera que en el Experimento 1, se trazó una curva del cambio de área y se calculó el área bajo la curva. En las referencias, se utilizó un producto “Solcoseryl” comercial como ingrediente activo y se aplicó sola la base de pomada (“Plastibase”). Los resultados se muestran en la Figura 3. Como se deduce de la Figura 3, el ácido acetilsalicílico mostraba notables efectos terapéuticos en una cantidad de 1 mg/región lesionada y 2 mg/región lesionada.

10

Experimento 4 Efectos terapéuticos de ácido acetilsalicílico cuando se administra por vía oral a modelo experimental de piel deficiente en ratas

15

20

Se utilizaron ratas Wistar (de 400-450 g de peso, 5 ratas por grupo). Las ratas (a las que se rasuró el pelo del lomo, seguido de esterilización) se anestesiaron con éter, y se recogió piel del lomo utilizando un punzón redondo (diámetro interior 12 mm) para inducir heridas en dos porciones situadas asimétricamente respecto a la línea media. Se administró ácido acetilsalicílico por vía oral a las ratas desde el día después de la inducción de la herida, a una dosis de 15 mg/kg/día, 30 mg/kg/día, o 60 mg/kg/día, una vez al día durante 13 días. Los efectos terapéuticos se evaluaron por medida del tamaño de ambos diámetros, largo y corto, de la región de la herida para calcular el área. De la misma manera que en el Experimento 1, se trazó una curva del cambio de área y se calculó el área bajo la curva.

25

Los resultados se muestran en la Figura 4. Como se deduce de la Figura 4, el ácido acetilsalicílico mostraba efectos terapéuticos notables a una dosis de 30 mg/kg/día y 6 mg/kg/día. Experimento 5 30

Efectos terapéuticos sobre llagas en personas

35

40

Con el fin de ensayar efectos terapéuticos de ácido acetilsalicílico sobre llagas que son difíciles de curar por fármacos convencionales, se aplicó una pomada que contenía 0,5% en peso de ácido acetilsalicílico a la región lesionada en 7 pacientes (en total 9 porciones) durante una o dos semanas, y se evaluaron los efectos aplicando cuatro puntuaciones de clasificación: “notablemente eficaz”, “eficaz”, “algo eficaz”, y “sin eficacia”. El resultado fue que el fármaco de ensayo se mostró “notablemente eficaz” en cinco pacientes, “eficaz en dos pacientes”, “algo eficaz” en un paciente y “sin eficacia” en un paciente. Los pacientes que mostraron resultados de “alguna eficacia” y “sin eficacia” sufrían heridas muy difícilmente curables que tenían ampollas. Según esto, la pomada de esta invención era eficaz para tipo de herida abierta. Experimento 6

45

50

Efectos terapéuticos de ácido acetilsalicílico cuando se aplica tópicamente a ratas como modelo experimental de deficiencia de la piel Se utilizaron ratas Wistar (de 300-350 g de peso, 5 ratas por grupo). Las ratas (a las que se rasuró el pelo del lomo, seguido de esterilización) se anestesiaron con éter, y la piel del lomo se tomó con un punzón redondo (diámetro interior 10 mm) para inducir heridas en dos porciones situadas asimétricamente respecto a la línea media. Las pomadas obtenidas en los Ejemplos 14-16 se aplicaron a las ratas desde el día siguiente a la inducción de las heridas, empleándose una cantidad de 0,2 g/región lesionada (como ácido acetil-salicílico, 4 mg/región lesionada, 8 mg/región lesionada, o 16 mg/región lesionada), una vez al día durante 14 días.

55

Los efectos terapéuticos se evaluaron por medida del tamaño en ambos diámetros, largo y corto de la región lesionada para calcular el área. De la misma manera que en el Experimento 1, se trazó una curva del cambio de área y se calculó el área bajo la curva. En la referencia, se aplicó sola la base de pomada (“Plastibase”). 60

Los resultados se muestran en la Figura 5. Como se deduce de la Figura 5, las pomadas que contenían ácido acetilsalicílico de 2% en peso, 4% en peso y 8% en peso mostraron efectos terapéuticos notables. Como se deduce de los anteriores resultados experimentales, el fármaco de la presente invención es eficaz para varias heridas de la piel que incluyen llagas difíciles de curar, así como quemaduras, y heridas de piel deficiente.

65

9

ES 2 250 983 T3 REIVINDICACIONES

5

1. Utilización de ácido acetilsalicílico en la obtención de una preparación farmacéutica que no contiene antioxidante, para tratamiento tópico de heridas de la piel excepto quemaduras del sol, contusiones y heridas de la piel resultantes de enfermedades cutáneas. 2. Utilización según la reivindicación 1, donde la preparación farmacéutica es una preparación tópica que contiene ácido acetilsalicílico en una cantidad de 0,05 a 15% en peso basado en el peso total de la preparación.

10

15

3. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la preparación tópica está en la forma de pomada. 4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde la preparación tópica está en la forma de un emplasto. 5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la lesión de la piel es de llagas.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10

ES 2 250 983 T3

11

ES 2 250 983 T3

12

ES 2 250 983 T3

13

ES 2 250 983 T3

14

ES 2 250 983 T3

15