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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 243 664

51 Int. Cl. : A61K 9/14

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ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

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86 Número de solicitud europea: 02256741 .6

86 Fecha de presentación : 27.09.2002

87 Número de publicación de la solicitud: 1297825

87 Fecha de publicación de la solicitud: 02.04.2003

54 Título: Forma oral sólida de simeticona.

30 Prioridad: 28.09.2001 US 966441

73 Titular/es: McNEIL-PPC, Inc.

Grandview Road Skillman, New Jersey 08858, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.12.2005

72 Inventor/es: Szymczak, Christopher E. y

Walter, James T.

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Ungría López, Javier

ES 2 243 664 T3

01.12.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 243 664 T3 DESCRIPCIÓN Forma oral sólida de simeticona. 5

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición comprimible de flujo libre que contiene simeticona y un adsorbente para obtener una forma de dosis sólida, como por ejemplo formas de dosis orales sólidas, y a procesos relacionados.

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Antecedentes de la invención

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Los agentes activos, v.g., sustancias farmacéuticas, nutracéuticos y similares, destinados a su administración oral suelen proporcionarse en forma sólida como comprimidos, cápsulas, píldoras, grageas o granulados. Las formas de dosis orales se tragan enteras, se mastican en la boca, se disgregan en la boca y se tragan o se disuelven debajo de la lengua. Cuando se administran por vía oral, se utiliza simeticona como auxiliar en el tratamiento de los síntomas de flatulencia, inflamación gástrica funcional, y dolores por gases post-operatorios. El uso clínico de simeticona se basa en sus propiedades antiespumantes. Las antiespumas de silicona se extienden sobre la superficie de líquidos acuosos formando una película de baja tensión superficial y causa así el colapso de las burbujas de espuma. Por lo tanto, para una auto medicación en preparados de mostrador, la simeticona se utiliza como antiflatulante para aliviar los síntomas denominados comúnmente como gases, incluyendo inflamación GI superior, presión, empacho, o sensación de saciedad. A menudo se combina con otras medicaciones gastrointestinales como antácidos, antiespasmódicos o enzimas digestivas habiéndose descrito ya anteriormente diversas formulaciones de simeticona. La simeticona se puede administrar por vía oral como un preparado líquido o como forma sólida, por ejemplo, cápsulas, comprimidos masticables o comprimidos para ser tragados. La ventaja de los comprimidos con respecto a los líquidos es su fácil transporte. Las ventajas de los comprimidos que se pueden tragar con respecto a los comprimidos masticables incluyen la facilidad de ingestión y la ausencia de gusto. Los comprimidos recubiertos son preferibles en el caso de los comprimidos para ser tragados. Históricamente, al preparar formas de dosis de simeticona sólida, se topaba con dificultades al intentar incorporar cantidades sustanciales simeticona líquida en la mezcla final sólida para el tableteado. La dificultad ha sido conseguir suficiente capacidad de flujo para el procesado y suficiente cohesión para la compactación, en particular para tableteado por compresión directa, para que el comprimido soporte los rigores de un posterior procesado, v.g., recubrimiento de película, inmersión en gelatina, impresión, envasado y similares. De igual modo, se han encontrado dificultades para asegurar que la simeticona líquida viscosa se distribuye uniformemente en toda la formulación sólida y se dispersa expeditivamente tras su administración.

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La patente japonesa Nº SHO 39[1961]-46451 para Kitsusho Yakuhin Kogyo KK describe un método para la preparación de comprimidos de simeticona por mezclado y granulado de simeticona con silicato de aluminio, metasilicato de aluminio y magnesio y silicato de magnesio. En particular, la formulación descrita en la patente japonesa mencionada requiere como máximo un 25% de simeticona y un 75% o más de silicato, aglutinante y agente de dispersión. Como aglutinantes se describen almidón y lactosa. Como agente de dispersión se describe carboximetil celulosa. Por otra parte, en la patente japonesa mencionada se describe que cuando la cantidad de simeticona excede un 25%, se puede desprender una parte de la simeticona y por tanto la capacidad de procesado del comprimido no resulta deseable. En la patente JP 5097681 para Horii Yakuhin Kogyo KK se describe una preparación en la que se adsorbe simeticona en metasilicato de aluminato de magnesio y dextrina. A continuación, se añade excipiente y se forman comprimidos de la preparación. Después de la formación de los comprimidos se añade ftalato de hidroxipropil metil celulosa, seguido de la aplicación de simeticona y gelatina adicionales. La cantidad de simeticona en el comprimido final es de aproximadamente 15%. En la patente EE.UU. Nº 4.906.478 se describe un preparado de simeticona que incluye un combinado en polvo de silicato de calcio y simeticona en partículas. En la patente EE.UU. Nº 5.073.384 se describen preparados de simeticona que incluyen combinados de maltodextrina aglomerada soluble en agua y simeticona. En la patente EE.UU. Nº 5.458.886 se describe una composición granulada de flujo libre que incluye dióxido de titanio que tiene un tamaño de partícula y un área superficial específicos en combinación con simeticona.

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En JP 56169622 se describe la adsorción de 400 g de di-Me polisiloxano sobre 200 g de aluminato de Mg y el uso del polvo resultante para obtener comprimidos. 65

En la patente EE.UU. Nº 6.103.260 se describe el uso de una mezcla de simeticona y uno o ambos entre fosfato cálcico tribásico anhidro granulado y calcio dibásico, estando la mezcla en una composición granulada uniforme de no más de 1000 micrómetros de tamaño de partícula, que es adecuada para su compresión en una forma de dosis sólida para administración oral. Si bien se describe que la cantidad de simeticona en la composición final es de 10% a 50%, el peso del comprimido final excede 1000 mg. 2

ES 2 243 664 T3 Así pues, se necesita una composición comprimible de flujo libre que contenga simeticona para formar una dosis sólida, en la que se puedan incorporar o bien cantidades más grandes de simeticona o bien formas de dosis sólidas más reducidas que contengan la misma cantidad de simeticona. 5

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Sorprendentemente, se ha descubierto que a través del uso de celulosa microcristalina silicificada y aluminometasilicato de magnesio como sustratos en los cuales se adsorben la simeticona y otros aceites o ingredientes activos líquidos se consigue dicha composición. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición comprimible de flujo libre que contiene simeticona para obtener una forma de dosis sólida que contiene o bien porcentajes en peso mayores de simeticona al mismo tiempo que se mantiene lo más sustancialmente posible el mismo tamaño que el anterior o bien el mismo porcentaje en peso de simeticona en un tamaño más reducido. Por otra parte, la presente invención va dirigida a estas formas de dosis orales sólidas y procesos relacionados. Compendio de la invención

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La presente invención proporciona una composición para obtener una forma de dosis sólida comprimida que consiste en una mezcla comprimible de flujo libre de simeticona, un adsorbente, y un agente activo opcional, siendo la relación en peso de simeticona al adsorbente de al menos aproximadamente 1:2,22 y consistiendo el adsorbente en un celulosa microcristalina silicificada y aluminometasilicato de magnesio. Asimismo se incluyen formas de dosis sólidas que comprenden una mezcla comprimida de simeticona, celulosa microcristalina silicificada, aluminometasilicato de magnesio y un agente activo opcional, adsorbiéndose la simeticona en la celulosa microcristalina silicificada y el aluminometasilicato de magnesio. Descripción detallada de la invención

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El término “agente activo” se emplea aquí en su sentido más amplio y abarca cualquier material que se pueda incorporar o introducir en el sistema. Por ejemplo, el agente activo puede consistir en una sustancia farmacéutica, nutracéutico, vitamina, suplemento de la dieta, nutriente o similar, así como combinaciones de ellos. Los agentes activos útiles aquí se pueden seleccionar entre diferentes clases dentro de las siguientes categorías terapéuticas: inhibidores ace; alcaloides; antácidos; analgésicos; agentes anabólicos; fármacos anti-anginales; agentes antialérgicos; agentes anti-arritmia; agentes antiasmáticos; antibióticos; anticolesterolémicos, anticonvulsivos; anticoagulantes; antidepresivos; preparados antidiarreicos, anti-eméticos; antihistaminas; antihipertensores; anti-infectivos; anti-inflamatorios; agentes antilípidos; antimaníacos; agentes anti-migrañas; agentes antinauseas; antipsicóticos; agentes anti-accidente cerebro vascular; preparados antitiroides; fármacos anabólicos; agentes anti-obesidad; antiparasíticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumor; antitusivos; agentes antiúlcera; agentes anti-uricemia; agentes ansiolíticos; estimulantes del apetito; agentes supresores del apetito; agentes beta-bloqueantes; broncodilatadores; agentes cardiovasculares; dilatadores cerebrales; agentes quelantes; antagonistas y agonistas de colecistocinina; agentes quimioterapéuticos; activadores cognitivos; anticonceptivos; dilatadores coronarios; agentes de supresión del catarro; descongestionantes; desodorantes; agentes dermatológicos; agentes contra la diabetes; diuréticos; emolientes; enzimas; fármacos eritropoyéticos; expectorantes; agentes de la fertilidad; fungicidas; agentes gastrointestinales; reguladores del crecimiento; agentes de sustitución hormonal; agentes hiperglucémicos; agentes hipoglucémicos; resinas de intercambio de iones; laxantes; tratamientos para las migrañas; suplementos minerales; mucolíticos; narcóticos; neurolépticos; fármacos neuromusculares; anti-inflamatorios no esteroideos (NSADs); aditivos nutricionales; vasodilatadores periféricos; polipéptidos; prostaglandinas; psicotrópicos; inhibidores de renina; estimulantes respiratorios; sedantes; esteroides; estimulantes; simpatolíticos; preparados tiroideos; tranquilizantes; relajantes uterinos; preparados vaginales; vasoconstrictores; vasodilatadores; agentes contra el vértigo; vitaminas agentes para curar heridas; etc. Los agentes activos que se pueden utilizar en la invención incluyen, sin limitarse sólo a ellos; acetaminofeno; ácido acético; ácido acetilsalicílico, incluyendo sus formas tamponadas; acrivastina; albuterol y su sulfato, alcohol; fosfatasa alcalina; alantoína; aloe; acetato de aluminio; carbonato, hidrato cloral; alprazolam; amino ácidos; ácido aminobenzoico; amoxiciclina; ampicilina; amsacrina; amsalog; anetol; ácido ascórbico; aspartamo; astemizol; atenolol; azatadina y su maleato; bacitracina; bálsamo de perú; dipropionato de beclometasona; benzocaína; ácido benzoico; benzofenonas; peróxido de benzoílo; benzquinamida y su hidrocloruro; betanecol; biotina; bisacodilo; subsalicilato de bismuto; acetato de bornilo; bromfeniramina y su maleato; buspirona; cafeína; calamina; carbonato, caseinato e hidróxido de calcio; cánfor; captopril; carmustina; cáscara sagrada; aceite de ricinio, cefaclor; cefadroxilo; cefalexina; centrizina y su hidrocloruro; cetirizina; alcohol cetílico; cloruro de cetilpiridinio; minerales quelados; cloramfenicol; hidrocloruro de clorciclizina; gluconato de clorhexidina; cloroxilenol; cloropentastina; clorfenaniramina y su maleato y sales de tanato, clorpromazina; resina de colestiramina; bitartrato de colina; proteína estimulante condrogénica; cimetidina; hidrocloruro de cinamedrina; citalopram; ácido cítrico, claritromicina; clemastina y su fumarato; clonidina; clofibrato, mantequilla de cacao; aceite de hígado de bacalao; codeína y su fumarato y fosfato; acetato de cortisona; HCl ciprofloxacina; cianocobalamina; hidrocloruro de ciclizina; ciproheptadina; dantrona; maleato de dexbromfeniramina; dextrometorfano y sus hidrohaluros; diazepam; dibucaína; dicloralfenazona; diclofenac sódico; digoxina; dihidroergotamina y sus hidrogenatos/mesilatos; diltiazem; dimeticona; dioxibenzona; difenilhidramina y su sal citrato; difenhidramina y su hidrocloruro; divalproex y sus sales de metal alcalino, docusato cálcico, potásico y sódico; hidrato de doxiciclina; succinato de doxilamina; dronabinol; efaroxano; enalapril; enoxacina; ergotamina y su tartrato, eritromicina; estropipato; etinil estradiol; efedrina; bitartrato de epinefrina; eritropoyetina; eucaliptol; famotidina; fenoprofen y sus sales metálicas; fumarato, gluconato y su sulfonato ferroso; fexofenadina; fluxetina; ácido fólico, fosfenitoína; 5-fluorouracil 3

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(5-FU); fluoxetina; flurbiprofeno; furosemida; gabapentina; gentamicina; gemfibrozil; glipizida; glicerina; estearato de glicerilo; granisetrón; griseofulvina; hormona del crecimiento; guaifenesina; hexilresorcinol; hidroclorotiazida; hidrocodona y sus tartratos; hidrocortisona y su acetato; sulfato de 8-hidroxiquinoleína; hidroxizina y sus sales pamoato e hidrocloruro; ibuprofeno; indometacina; inositol; insulina, yodina; ipecac; hierro; isosorbida y sus mono- y di-nitratos; isoxicam, cetamina; caolín, cetoprofeno; ácido láctico; lactasa, lanolina, lecitina; acetato de leuprolida; lidocaína y su sal hidrocloruro; lisinopril; liotrix; loperamida, loratadina; lovastina; hormona luteinizante; LHRH (hormona de sustitución de hormona luteinizante); carbonato, hidróxido; salicilato y trisilcato de magnesio; meclizina; ácido mefenámico; ácido meclofenánico; meclofenamato sódico; acetato medroxiprogesterona; mandelato de metenamina; mentol; hidrocloruro meperidina; sulfato de metaproterenol, metscopolamina y sus nitratos; metisergida y su maleato; nicotinato de metilo; salicilato de metilo; metil celulosa; metsuximida; metoclopramida y sus haluros/hidratos; metronidazol; tartrato de metopropl, nitrato de miconazol; aceite mineral; minoxidilo; morfina; naproxeno y sus sales sódicas de metal alcalino; nifedipina; sulfato de neomicina; niacina; niacinamida; nicotina; nicotinamida, nimesulida; nitroglicerina; nonoxinol-9; noretindrona y su acetato, nistatina, octoxinol, octoxinol-9; octil dimetil PABA; metoxicinamato de octilo; olsalazina; ácidos grasos poliinsaturados omega-3; omeprazol; ondasetron y su hidrocloruro; ácido oxolínico, oxibenzona; oxtrifilina; ácido para-aminobenzoico (PABA); padimato-O; parametadiona; pentostatina; aceite de pipermint; tetranitrato de pentaeritritol; pentobarbital sódico; perfenazina; sulfato de fenelzina; fenindamina y su tartrato, maleato de feniramina, fenobarbital fenol, fenolftaleína, fenilefrina y sus tanatos e hidrocloruros, fenilpropanolamina; fenitoína, pirmenol; piroxicam y sus sales; polidimetilsiloxanos; sulfato de polimixina B; cloruro y nitrato potásico; prazepam; hidrocloruro de procainamida; procaterol, prometazina y su hidrocloruro, propoxifeno y su hidrocloruro y napsilato; pramiracetam; pramoxina y su sal hidrocloruro; proclorperazina y su maleato; propanolol y su hidrocloruro; prometazina y su hidrocloruro; propranolol; pseudoefedrina y sus sulfatos e hidrocloruros; pirdoxina; pirilamina y sus hidrocloruros y tanatos; quinapril; gluconato y sulfato de quinidina; quinestrol; ranitidina; resorcinol; riboflavina; ácido salicílico; escopolamina; aceite de sésamo; aceite de hígado de tiburón; simeticona; bicarbonato sódico, citrato y fluoruro; sucralfato; sulfametoxazol; sulfasalazina; azufre; sumatriptano y su succinato; tacrina y su hidrocloruro; teofilina; terfenadina; tietilperazina y su maleato; timolol y su maleato; tioperidona; tramadol; trimetrexato; triazolam; tretinoina; hidrocloruro de tetraciclina; tolmetina; tolnaftato; triclosano; trimetobenzamida y su hidrocloruro; tripelenamina y su hidrocloruro, hidrocloruro de tripolidina; ácido undecilénico; vancomicina; hidrocloruro de verapamilo; fosfato de vidarabina, vitaminas y minerales; avellana de bruja o mamelis; hidrocloruro de xilometazolina; cinc; sulfato de cinc; undecilenato de cinc. Los agentes activos pueden incluir además, sin limitarse sólo a ellos ácidos alimenticios; hidróxidos, carbonatos, óxidos metálicos y minerales, policarbofilos y sales de los mismos; adsorbentes de fármacos activos sobre una base de trisilicato de magnesio y sobre una base de silicato de aluminio y magnesio, y mezclas de los mismos. Se pueden emplear mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas de estos ingredientes activos y otros. Entre los ejemplos de agentes activos adecuados se incluyen laxantes estimulantes, como bisacodilo, cáscara sagrada, dantrona, sena, fenolfetaleína, aloe, aceite de ricino, ácido ricinoleico y ácido deshidrocólico, y mezclas de ellos; antisecretores; antagonistas de receptor H2 como famotadina, que está comercializado por McNeil-PPC, Inc., con la marca PEPCID; inhibidores del bombeo de protones, citoprotectores gastrointestinales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales como antibióticos Prucaloprida para H. pylori, como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos como difenoxilato y loperamida, que está comercializasdo por McNeil-PPC, Inc. bajo la marca IMMODIUM; glucopirrolato, como Robinul; antieméticos, como Ondansetron; analgésicos como mesalamina, comercializado bajo la marca ASACOL, aspirina y ácido salicíclico y mezclas de ellos. En un modo de realización, se puede seleccionar el agente activo adicional entre bisacodilo, famotadina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto y sales, ésteres, isómeros, y mezclas de ellos farmacéuticamente aceptables.

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En otro modo de realización, el agente activo adicional se puede seleccionar entre acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales, ésteres, isómeros y mezclas de ellos farmacéuticamente aceptables.

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Entre los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados que incluyen pero sin limitarse sólo a ellos dimeticona y simeticona, se incluyen los descritos en la patente EE.UU. Nº 4.906.478, la patente EE.UU. 5.275.822 y la patente EE.UU. Nº 6.103.260. Tal como se utiliza aquí el término simeticona se refiere a una amplia clase de polidimetilsiloxanos, que incluyen simeticona y dimeticona.

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Entre las lactasas para su uso aquí se pueden mencionar una lactasa aislada de Saccharomyces lactis de GistBrocade en Delft, Holanda, y comercializada por Enzyme Development Corporation, Nueva York, N.Y.; una lactasa de Aspergillus oryzae, Lactasa Y-400, producida por K.K. Yakult Honsha; una lactasa de Aspergillus oryzae, Plexazym LA 1, producida por Roehm GmbH; una lactasa de Aspergillus oryzae, producida por Shinnihon Kagaku Kogyo Co.; una lactasa de Kluyveromyces fragilis, producida por Sturges Enzymes, Selby, North Yorkshire, Inglaterra; una lactasa de Aspergillus oryzae, Takamine lactasa, producida por Miles Laboratories, Inc., Elkhart, IN.; una lactasa de Kluyveromyces fragilis producida por Novo Enzymes, Bagsvaerd, Dinamarca, y una lactasa de Aspergillus oryzae, v.g., Lactasa F “Amano” 100, producida por Amano Pharmaceutical Co., Ltd. Naka-ku, Nagoya, Japón. Estos proveedores y otros ofrecen generalmente una composición de lactasa que incluye un diluyente que tiene una potencia comprendida entre 14.000 y 100.000 FCC unidades de lactasa/gramo.

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ES 2 243 664 T3 El agente activo puede presentarse en forma de un polvo fino, granulado, o cristal grande y tiene un tamaño de partícula medio comprendido entre aproximadamente 1 µm y aproximadamente 1000 µm, también entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 500 µm. Típicamente el agente activo utilizado en la presente invención tiene un tamaño medio superior a 50 µm. 5

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Si el agente activo tiene un gusto desagradable, se puede revestir con un recubrimiento de enmascaramiento del sabor, tal como se conoce dentro de la técnica. Entre los ejemplos de recubrimientos de enmascaramiento del sabor se incluyen los descritos en la patente EE.UU. Nº 4.851.226, patente EE.UU. Nº 5.075.114 y patente EE.UU. Nº 5.489.436. Se pueden emplear también agentes activos de gusto enmascarado comercialmente asequibles. Por ejemplo, se pueden utilizar partículas de acetaminofeno que están encapsuladas con etil celulosa y otros polímeros a través de un proceso de coacervación en la presente invención. Acetaminofeno encapsulado por coacervación se puede adquirir de Eurand America, Inc. Vandalia, Ohio o de Circa, Inc., Dayton, Ohio. Tal como se utiliza aquí, se pretende que todos los intervalos propuestos incluyan al menos todos los números comprendidos entre los extremos de los intervalos. Tal como se utiliza aquí, simeticona se corresponde con la definición de la farmacopea de Estados Unidos (USP XXII), que es una mezcla de polímeros de siloxano lineales completamente metilados que contienen unidades que se repiten de polidimetilsiloxano estabilizados con unidades de bloqueo en el extremo de trimetilsiloxi, y dióxido de silicio. Asimismo, tal como se utiliza aquí, dimeticona puede estar sustituida por simeticona. Simeticona contiene de aproximadamente 90,5% a 99% de polidimetilsiloxano y de aproximadamente 4 a 7% de dióxido de silicio. Los polidimetilsiloxanos presentes en la simeticona son polímeros prácticamente inertes que tienen un peso molecular de 14.000 a 21.000. La mezcla consiste en un fluido viscoso traslúcido y gris que es insoluble en agua.

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Los excipientes convencionales útiles en la presente invención incluyen cargas o aglutinantes deshidratados, tales como carbohidrato simple o complejo hidrosoluble (v.g., sacarosa, glucosa, fructosa, maltosa, lactosa, maltodextrinas, almidón, almidones modificados, manitol, sorbitol, maltitol, xilitol y eritritol), celulosa y derivados celulósicos (v.g., celulosa microcristalina, carboximetil celulosa e hidroxi etil celulosa); aglutinantes húmedos, como polivinil pirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa, goma de xantana, goma de carragenano, goma de algarroba, alginatos y acacia; agentes disgregantes como glicolato de alumidón sódico, povidona reticulada, carmelosa reticulada, celulosa microcristalina, almidón y similares, lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y sus sales farmacéuticamente aceptables, talco, aceites vegetales y ceras; agentes deslizantes, dióxido de silicio coloidal; edulcorantes, incluyendo aspartamo, acesulfama potásica, sucralosa y sacarina; aromatizantes, acidulantes, antioxidantes, conservantes, tensioactivos, agentes humectantes, y agentes colorantes y mezclas de ellos. Tal como se utiliza aquí, el término “adsorbente” significa un material sólido, o una combinación de materiales sólidos, que es capaz de adsorber y transportar un material oleoso o fluido, como simeticona, al tiempo que retiene una capacidad de flujo suficiente como para asegurar la uniformidad del contenido y una capacidad de compactación suficiente como para su procesado en comprimidos aplicando métodos de compresión directa. Tal como se utiliza en la presente invención, la celulosa microcristalina silicificada puede ser de la marca PROSOLV (PenWest Pharmaceuticals, Patterson, NY).

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Tal como se utiliza aquí aluminometasilicato de magnesio puede ser de la marca NEUSILIN, v.g., S1, FH2, US2 y UFL2 (Fuji Chemical Industries (USA) Inc., Robbinsville, NJ). 50

De acuerdo con uno de los modos de realización de la presente invención, se mezcla la simeticona con el aluminometasilicato de magnesio para formar una mezcla granulada de flujo libre y uniforme. Se añade después la celulosa microcristalina silicificada, así como los agentes activos adicionales y opcionales, y los excipientes adicionales. A continuación, se combina la composición hasta quedar uniforme. Después se comprime la composición granulada resultante.

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En los modos de realización en los que se incluyen agentes activos adicionales, el agente activo adicional se puede mezclar opcionalmente con la simeticona antes de su adsorción en el aluminometasilicato de magnesio y la celulosa microcristalina silicificada. A continuación, se combina la mezcla resultante con los agentes activos adicionales o los excipientes adicionales y se comprime para formar comprimidos.

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Generalmente, es deseable que la composición contenga una cantidad proporcionada de simeticona, aluminometasilicato de magnesio y celulosa microcristalina silicificada, en correspondencia con la formación de una composición granulada de flujo libre. Por ejemplo, las cantidades proporcionadas, según el peso, de los ingredientes de la composición de mezcla granulada son aproximadamente 1: aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,85: aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,30 por unidad de dosis sólida (simeticona: aluminometasilicato de magnesio: celulosa microcristalina silicificada).

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La relación en peso de simeticona al total de adsorbente (aluminometasilicato de magnesio y celulosa microcristalina silicificada) es al menos aproximadamente 1:2,22, por ejemplo al menos aproximadamente 1:2,00 o al menos 5

ES 2 243 664 T3 aproximadamente 1:1,80. En un modo de realización, la relación en peso de simeticona a la cantidad total de adsorbente es al menos aproximadamente 1 parte de simeticona a 1,75 partes de adsorbente. 5

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Las formas de dosis sólidas de la presente invención se pueden configurar, es decir, conformar, a través de diversos métodos conocidos dentro de la técnica. Opcionalmente, la forma de dosis de la presente invención, ya sea con agente activo o sin él, se puede moldear, depositar o compactar según los métodos conocidos comúnmente en la técnica. Las formas de dosis sólidas de la presente invención se pueden conformar por compresión directa. Empleando esta técnica, se producen formas de dosis sólida por compactación directa de una mezcla del agente activo y otros ingredientes inactivos apropiados, es decir excipientes (v.g., agentes aromatizantes, aglutinantes, lubricantes, etc.). Se puede emplear cualquier método de compactación convencional para obtener formas de dosis masticables para obtener el núcleo blando de la presente invención. Dichos métodos incluyen, sin limitarse sólo a ellos granulado en seco seguido de compresión y granulado en húmedo seguido de secado y compresión. Los métodos de compresión incluyen compresión rotatoria, tecnología de rodillos de compactación, como por ejemplo, compactación de rodillos o rodillo de caída, o a través de tecnologías de moldeado, extrusión o colada. Estos métodos son conocidos dentro de la técnica y se describen con mayor detalle por ejemplo en Lachman y cols., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Capítulo 11 (3ª ed. 1986). En uno de dichos métodos se utiliza la colocación de un volumen determinado previamente de partículas o componentes en una cavidad de troquel de una prensa de tableteado rotatoria, que gira de manera continua como parte de una tabla de troquel desde la posición de rellenado hasta la posición de compactación. En la posición de compactación, se compactan las partículas entre el punzón superior y el punzón inferior. La tabla de troquelado gira entonces en la posición de eyección, en la que se extrae el comprimido resultante de la cavidad del troquel mediante el punzón inferior y se lo guía a un canalón de eyección mediante una barra de extracción estacionaria. Uno de los aspectos de la presente invención consiste en una forma de dosis sólida comprimida, v.g., un comprimido o una gota. La dureza de la forma de dosis sólida es de hasta aproximadamente 20 kilopondios por centímetro cuadrado (kp/cm2 ), v.g., aproximadamente de 2 a 15 kp/cm2 o de aproximadamente 4 a 10 kp/cm2 . Tal como se utiliza aquí, el término dureza se emplea para describir la resistencia a la rotura diametral según se mide con un equipo de pruebas para medir la dureza de productos farmacéuticos convencional, como por ejemplo el Aparato de Pruebas de Dureza Scheluniger. Con el fin de comparar los valores a lo largo de diferentes tamaños de comprimido, se normaliza la resistencia a la rotura para la superficie de la rotura (que puede expresarse en kp/cm2 , y se denomina a veces en la técnica como resistencia a la tracción del comprimido). Se puede encontrar una explicación general de las pruebas para determinar la dureza de comprimidos en Leiberman y cols., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, volumen 2, 2ª ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213, 327-329. Las formas de dosis orales sólidas de la presente invención se pueden preparar en forma de comprimidos, gotas, cápsulas de gel, cápsulas, comprimidos masticables, grageas, obleas de rápida disolución y otros modos de administración oral sólidos eficaces conocidos. Una forma de dosis sólida típica según la presente invención puede contener una formulación que contiene diversos componentes con arreglo a lo siguiente:

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Simeticona Celulosa microcristalina silicificada Aluminometasilicato de magnesio Agente activo adicional Lubricante Carga/aglutinante deshidratado Aglutinante húmedo Aromatizantes/colorantes/edulcorantes Todos los % son porcentajes en peso

aprox. 1 a aprox. 75% aprox. 5 a aprox. 40% aprox. 5 a aprox. 30% aprox. 0 a aprox. 89% aprox. 0 a aprox. 5% aprox. 0 a aprox. 35% aprox. 0 a aprox. 10% aprox. 0 a aprox. 5%

En los ejemplos que se exponen a continuación, se ilustran modos de realización específicos de la presente invención. La presente invención no queda limitada con los ejemplos que se muestra a continuación, quedando sólo limitada por las reivindicaciones adjuntas. A no ser que se indique de otro modo todos los porcentajes y relaciones dadas son en peso.

65

6

ES 2 243 664 T3 Ejemplos Ejemplo 1 5

10

15

20

Ingredientes

Unidad peso (mg)

% (peso/peso)

Lote peso (g)

Simeticona**

135

33,75

337,5

Aluminometasilicato de magnesio (NEUSILIN; US-2 de Fuji Chemical Ltd.)

77

19,25

192,5

Celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV HD-90, de PenWest Co.)

150

37,5

375,0

Loperamida, USP

2

0,5

Glicolato de almidón sódico, NF

32

8

80,0

Ácido esteárico, NF

4

1

10,0

5,0

TOTAL

1000,0

** Nota: 10% media añadido 25

30

Se combinaron en una mezcladora Hobart de 3,8 litros (4 cuartos) el aluminometasilicato de magnesio y la mitad de la cantidad de lote de la celulosa microcristalina silicificada con la simeticona emparedando inicialmente la simeticona entre el aluminometasilicato de magnesio (abajo) y la celulosa microcristalina silicificada (arriba) y se mezcló a una velocidad ajustada en “1” durante 5 minutos. Se tamizó la loperamida utilizando un tamiz de 40 mallas. Después del tamizado, se añadieron la loperamina, glicolato de almidón sódico y el resto de la celulosa microcristalina silicificada a la mezcladora de Hobart y se mezcló a una velocidad ajustada en “1” durante 5 minutos.

35

40

Se tamizó el ácido esteárico utilizando un tamiz de 30 mallas. Después del tamizado, se añadió el ácido esteárico a la mezcladora Hobart y se mezcló durante aproximadamente cinco minutos para formar un polvo comprimible de flujo libre. A continuación, se comprimió el polvo en unidades individuales, es decir comprimidos, en una prensa Manesty Beta Press con una herramienta cóncava normal de forma de gota (diámetro = 6,092 mm, longitud = 19,995 mm) por compresión previa a 5 kN seguido de compresión básica. El peso por unidad objetivo fue 400 mg. Se midió cada unidad para determinar el peso total, el grosor (mm) y la dureza (kp) a diferentes fuerzas de compresión. A continuación, se muestran los datos.

45

50

55

60

Fuerza de compresión básica (kN)

Peso de 10 unidades (g)

Grosor medio (mm)

Dureza media (kp/cm2 )

5

4,037

5,135

5,75

10

3,990

4,943

6,64

12,5

3,947

4,814

7,5

15

3,906*

4,743

5,88

20

3,912*

4,687

5,95

* cierto decapado tras la compresión.

65

7

ES 2 243 664 T3 Ejemplo 2 Gotas de simeticona (120 mg) Loperamida (2 mg) 5

10

15

20

Ingredientes

Unidad peso (mg)

% (peso/peso)

Simeticona

135

33,75

33,75

Aluminometasilicato de magnesio (NEUSILIN; US-2 de Fuji Chemicals Ltd.

85

21,25

21,25

Celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV HD90, de PenWest Co.)

150

37,5

37,50

Loperamida, USP

2

0,5

0,50

Glicolato de almidón sódico, NF

26

6,5

6,50

Ácido esteárico, NF

2

0,5

0,50

TOTAL

Lote peso (g)

100,00

25

Se deslió en un mortero de vidrio con maza, simeticona en aluminometasilicato de magnesio. Se añadió la celulosa microcristalina silicificada a la mezcla de simeticona seca/aluminometasilicato de magnesio y se mezcló a fondo. Se añadieron la loperamida y el glicolato de almidón sódico al mismo tiempo que se mezclaba hasta quedar uniforme. Se añadió el ácido esteárico y se continuó agitando durante aproximadamente cinco minutos.

30

A continuación, se comprimió el polvo en unidades individuales, es decir comprimidos, en una prensa Manesty Beta Press con herramienta cóncava normal en forma de gota (diámetro = 6,092 mm, longitud = 19,995 mm) por compresión previa a 5 kN seguido de compresión básica. Se midió cada unidad para determinar el peso total, el grosor (mm) y la dureza (kp) a diferentes fuerzas de compresión. A continuación, se presentan los datos.

35

40

45

Fuerza de compresión básica (kN)

Peso medio de tres unidades (g)

Grosor medio de tres unidades (mm)

Dureza media de tres unidades (kp/cm2 )

3,5

421

5,602

10,16

5

424

5,29

9,62

7

410

4,601

5,71

10

418,3

5,129

7,68

18

402,7

4,89

5,37

Ejemplo 2 50

55

60

65

Gotas de simeticona (120 mg) Loperamida (2 mg) Ingredientes

Unidad peso (mg)

% (peso/peso)

Simeticona

135

31,034

62,1

Aluminometasilicato de magnesio (NEUSILIN; US-2 de Fuji Chemical Ltd.)

105

24,138

48,3

Celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV HD90, de PenWest Co.)

170

39,08

78,2

Loperamida, USP

2

0,4598

0,9

Glicolato de almidón sódico, NF

20

4,5977

9,2

Ácido esteárico, NF

3

0,6897

1,4

TOTAL

Lote peso (g)

200,0 8

ES 2 243 664 T3 Se combinaron en una mezcladora Hobart de 3,8 litros (4 cuartos), el aluminometasilicato de magnesio y la mitad de la cantidad de lote de celulosa microcristalina silicificada con la simeticona emparedando inicialmente la simeticona entre el aluminometasilicato de magnesio (abajo) y la celulosa microcristalina silicificada (arriba) y se mezcló a una velocidad ajustada en el Nº 1 durante aproximadamente 5 minutos. 5

Se tamizó la loperamida utilizando un tamiz de 40 mallas. Después del tamizado, se añadieron la loperamida, glicolato de almidón sódico y el resto de la celulosa microcristalina silicificada a la mezcladora Hobart y se mezcló a una velocidad ajustada en “1” durante aproximadamente 5 minutos. 10

15

20

Se tamizó el ácido esteárico utilizando una malla de 30 mallas. Después del tamizado, se añadió el ácido esteárico a la mezcladora Hobart y se mezcló durante aproximadamente cinco minutos para formar un polvo comprimible de flujo libre. A continuación, se comprimió el polvo en unidades individuales, v.g., comprimidos, en una prensa Manesty Beta Press con herramienta cóncava normal en forma de gota (diámetro = 6,092 mm, longitud = 19,995 cmm) por compresión previa a 3 kN seguido de compresión básica. Se midió cada una de las unidades para determinar el peso total, el grosor (mm) y la dureza (kp) a diferentes fuerzas de compresión. En la tabla que se muestra a continuación, se presentan los resultados. Fuerza de compresión básica (kN)

Peso de cinco unidades (g)

Grosor medio de cinco unidades (mm)

Dureza media de cinco unidades (kp/cm2 )

1

405

5,994

11,50

3,4

404,4

5,7522

15,24

5,0

371,6

5,129

15,87

6,0

390,2

5,145

17,23

7,5

394

5,164

15,26

10

390,6

4,874

13,13

13

386,4

4,763

10,30

20

397,8

4,795

8,18

25

30

35

40

Si bien el peso objetivo por unidad fue 435 mg, con la herramienta (640 x 224 x 052 BB gota), es decir, el volumen de troquel al máximo, solamente fue posible un peso de aproximadamente 40 mg. Ejemplo 4 45

50

Se llevó a cabo una prueba de disgregación comparando una unidad del ejemplo 1 (compresión previa 5 kN y compresión básica 5 kN) y una unidad del ejemplo 3 (compresión previa 3 kN y compresión básica 5 kN) en agua. Los resultados demostraron que la unidad del ejemplo 1 se desintegró en menos de aproximadamente 2 minutos después de colocar la unidad en agua, mientras que la unidad del ejemplo 3 permaneció intacta y estuvo flotando en el agua después durante aproximadamente 2 minutos y medio.

55

60

65

9

ES 2 243 664 T3 Ejemplo 5 Gotas de simeticona (120 mg) Loperamida (2 mg) 5

10

15

20

Ingredientes

Unidad peso (mg)

% (peso/peso)

Simeticona*

135

33,75

67,5

Aluminometasilicato de magnesio (NEUSILIN; US-2 de Fuji Chemical Ltd.)

90

22,5

45,0

Celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV HD-90, de PenWest Co.)

150

37,5

75,0

Loperamida, USP

2

0,5

1,0

Glicolato de almidón sódico, NF

20

5

10,0

Ácido esteárico, NF

3

0,75

10,0

TOTAL

Lote peso (g)

200,0

* Nota: 10% media añadido 25

Se añadió lentamente simeticona en un cuenco para mezclas Hobart de 3,8 litros (4 cuartos) a aproximadamente la mitad de la cantidad de lote de aluminometasilicato de magnesio y se mezcló con una espátula durante aproximadamente 5 minutos. 30

35

Se añadió el resto del aluminometasilicato de magnesio a la mezcla y se continuó la mezcla hasta quedar uniforme, raspando los laterales del cuenco. Se tamizó la loperamida utilizando un tamiz de malla 40. Después del tamizado, se añadieron loperamida, glicolato de almidón sódico y la celulosa microcristalina silicificada. Se mezcló la mezcla resultante a una velocidad ajustada en “1” durante aproximadamente cinco minutos. Se tamizó el ácido esteárico utilizando un tamiz de 30 mallas. Después del tamizado se añadió ácido esteárico y se mezcló durante aproximadamente cinco minutos para formar un polvo comprimible de flujo libre.

40

45

50

55

60

65

A continuación, se comprimió el polvo en unidades individuales, v.g., comprimidos, en una prensa Manesty Beta Press con una herramienta cóncava normal con forma de gota (diámetro = 6,092 mm, longitud = 19,995 mm) por compresión previa a 3 kN seguido de compresión básica. El peso objetivo fue 400 mg por unidad. Se midió cada unidad para determinar el peso total, el grosor (mm) y la dureza (kp) a diferentes formas de compresión. A continuación se presentan los datos. Fuerza de compresión básica (kN)

Peso de cinco unidades (g)

Grosor medio de 5 unidades (mm)

Dureza media de cinco unidades (kp/cm2 )

1

397,4

5,920

6,60

3,0

396,6

5,572

9,66

5,0

396,6

5,263

9,67

6,0

399,6

5,156

9,30

7,0

395,6

5,018

8,37

90

396,2

4,974

8,45

12,5

389,4

4,806

7,24

20,0

372,4

4,655