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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 209 228

51 Int. Cl. : A61K 47/14

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A61P 1/00 A23D 9/00 A23L 1/30 A23L 1/302 A23L 1/303

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 98960729 .6

86 Fecha de presentación: 04.12.1998

87 Número de publicación de la solicitud: 1037666

87 Fecha de publicación de la solicitud: 27.09.2000

54 Título: Procedimiento que refuerza la absorción y el transporte de compuestos liposolubles que recurren a

glicéridos estructurados. 30 Prioridad: 16.12.1997 US 991503

73 Titular/es: Abbott Laboratories

Chad 0377/APD6-2, 100 Abbott Park Road Abbott Park, Illinois 60064-3500, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.06.2004

72 Inventor/es: DeMichele, Stephen, J.;

Lee, Theresa, W. y Tso, Patrick

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Ungría López, Javier

ES 2 209 228 T3

16.06.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 209 228 T3 DESCRIPCIÓN Procedimiento que refuerza la absorción y el transporte de compuestos liposolubles que recurren a glicéridos estructurados. 5

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Esta invención tiene que ver con composiciones para intensificar la absorción y el transporte de compuestos liposolubles tales como algunas vitaminas, nutrientes y fármacos, en un animal, y con el empleo de dichas composiciones para la fabricación de un medicamento para intensificar la absorción de, como mínimo, un compuesto lipófilo por un animal. El empleo según la invención comprende la administración de uno o más compuestos liposolubles conjuntamente con un componente glicérido estructurado conteniendo al menos el 33% en peso de una porción de ácido graso que tiene 4 a 12 átomos de carbono, al menos un 30% en peso de una porción de ácido graso teniendo más de 12 átomos de carbono, y un número equivalente de carbonos (NEC) mayor de 30 y menor de 48. Esta invención también se refiere a composiciones constando de un componente glicérido estructurado y uno o más compuestos liposolubles. Las composiciones más preferidas para su uso en esta invención son apropiadas para administración entérica a un animal. Antecedentes

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Las preparaciones lipoidales han sido extensamente estudiadas en un esfuerzo por mejorar la absorción de fármacos por el tracto gastrointestinal. Los mamíferos con enfermedades por mala absorción de lípidos (grasa), tales como fibrosis cística, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino corto y otras, presentan problemas especiales para la digestión, absorción y transporte linfático de grasa dietética y compuestos lipófilos tales como fármacos, hormonas, nutrientes y vitaminas, puesto que la enfermedad subyacente limita la absorción y el transporte del compuesto lipófilo por el intestino. La absorción de compuestos lipófilos está deteriorada, de este modo, en enfermedades que causan la mala absorción de grasas. El desarrollo de formas especiales de dosificación y el empleo de diversos promotores de la absorción de compuestos lipófilos han sido ampliamente estudiados. Por ejemplo, Hansen y col., en WO92/109237, revelan el empleo de triglicéridos específicos en una preparación entérica para el tratamiento de la mala absorción de lípidos. Este informe revela específicamente el empleo de un lípido purificado que tiene una porción acilo de cadena media en las posiciones sn-1 y sn-3, y una porción acilo de cadena larga en la posición sn-2. La Patente U.S. 4.753.963, según Jandacek y col., revela una grasa nutricional apropiada para productos entéricos y parenterales. Esta patente reivindica un triglicérido que tiene un radical o porción acilo N-octanoílo en las posiciones sn-1 y sn-3. El radical acilo sn-2 consta de grupos acilo saturados seleccionados del grupo que se compone de Nheptanoílo, N-octanoílo, N-nonanoílo, N-decanoílo, N-undecanoílo, lauroílo, miristoílo, palmitoílo, y estearoílo. Este informe también revela el empleo de estas grasas en productos entéricos constando de carbohidratos, una fuente de aminoácidos y, opcionalmente, componentes tales como vitaminas y minerales. DeMichele y col., en la Patente U.S. 5.661.180, revela un lípido estructurado conteniendo un ácido gamma-linolénico o una porción de ácido dihomogamma-linolénico conjuntamente con un residuo de ácido graso n-3 y una porción de ácido graso de cadena media. El lípido estructurado de DeMichele está revelado por estar bien adaptado para el tratamiento de estados de enfermedad o de estrés. Este informe también enseña el empleo del lípido estructurado específico para modular la respuesta metabólica asociada con estados de trauma y de enfermedades inflamatorias.

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La Patente U.S. 4.871.768, según Bistrian y col., revela un lípido estructurado constando de porciones de ácido graso n-3 y porciones de ácido graso de cadena media. Más específicamente, esta patente revela un triglicérido sintético que comprende un esqueleto de glicerol que tiene tres ácidos grasos esterificados a él, en donde los ácidos grasos se seleccionan de un primer grupo constando de ácidos grasos n-3 y un segundo grupo constando de ácido caprílico, ácido cáprico y mezclas de los mismos. Esta patente revela los lípidos estructurados como complemento dietético para intensificar la resistencia a la infección, proporcionando mientras una buena nutrición y una excelente fuente de energía. Este informe, como los anteriores, está dirigido al empleo de lípidos estructurados por su valor nutricional. La Publicación Internacional Nº WO95/31110, según Lien y col., revela una composición de grasa coaleatorizada para su uso en productos nutricionales para niños prematuros y con bajo peso al nacer. Este informe revela la coaleatorización de aceites tales como aceite de ácido palmítico y un aceite de ácido oleico para dar una mezcla de triglicéridos teniendo un perfil químico sustancialmente diferente que el de las materias de partida. Este informe revela el empleo de estos lípidos estructurados específicos en productos entéricos o parenterales para niños, para parecerse al perfil de ácidos grasos de la leche humana.

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La Solicitud de Patente europea Nº 0 347 843, según Tsushima y col., revela la absorción mejorada de vitamina E por el sistema digestivo, mediante el empleo de lecitina y un ácido graso insaturado libre. Este informe revela el ácido graso insaturado libre, siendo, preferentemente, ácido oleico o ácido linoleico. Este informe enseña la absorción mejorada de vitamina E mediante la administración combinada de vitamina E con lecitina (fosfatidilcolina derivada de yema de huevo o de habas de soja), en combinación con un ácido graso insaturado libre tal como ácido linoleico o ácido oleico. Kimura y col., en Chem Pharm Bull., 37(2) 439-441 (1989), titulado “Enhancement of Oral Bioavailability of 2

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d-a-Tocopherol Acetate by Lecithin-Dispersed Aqueous Preparation Containing Medium-Chain Triglycerides in Rats” informa del empleo de preparaciones acuosas de vitamina E dispersadas con lecitina, que aumentan la absorción linfática de vitamina E. Este informe también investigó el empleo de emulsiones acuosas de vitamina E solubilizadas con polisorbato 80, y su absorción a través de la mucosa intestinal. Estos investigadores descubrieron que la administración de TCM aumentaba significativamente la absorción de preparaciones acuosas de vitamina E, dispersadas con lecitina, por el tracto gastrointestinal. Está bien comprobado que la absorción de TCM ocurre, principalmente, vía la circulación portal y no por la vía de la ruta linfática. Por contraste, la vitamina E es transportada, predominantemente, vía el sistema linfático. Parece, a partir de este informe, que el mecanismo de absorción de vitamina E no se parece al transporte intestinal de TCM.

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Dos publicaciones por Fukui y col., J. Pharmacobio-Dyn., 12, 80-86 (1989), y J. Pharmacobio-Dyn. 12, 754-761 (1989), informaron del efecto intensificador de los TCM en la absorción intestinal de vitamina E, como lo hace el informe anterior de Kimura y col. Estos dos informes también sostienen la conclusión de que la absorción de TCM y la absorción de vitamina E utilizan vías inconexas. 15

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Chen y col., informan, en “Absorption of Tocopherol in Intestinal Lymph Fistula Rat: Effects of Triolein and Phosphatidylcholine”, Gastroenterology 108: A720, (1995), que la absorción de vitamina E está influenciada por la presencia de trioleína (triglicérido) y fosfatidilcolina (lecitina). El empleo de lecitina favorece la miscibilidad en agua de la vitamina E. Cuando se infundió la misma cantidad de ácido graso, en forma de trioleína o fosfatidilcolina con vitamina E, la cantidad de lípido transportado a la linfa fue similar. Por contraste, el transporte de vitamina E en la linfa fue significativamente reducido en los animales infundidos con fosfatidilcolina, comparados con los infundidos con el triglicérido. De este modo, a partir de este trabajo parece que no es posible predecir el nivel de absorción de vitamina E basado en la eficacia de la absorción con triglicéridos. La inclusión de ácidos grasos poliinsaturados en micelas de sales biliares está reportada por rebajar la absorción de a-tocoferol por el intestino delgado de ratas. Ver Muralidhara y col., “Intestinal Absorption of a-Tocopherol in the Unanesthetized Rat. The Influence of Luminar Constituents on the Absorptive Process”. J. Lab. Clin. Med., 90:85-91 (1977). Se sabe que los ácidos grasos poliinsaturados son bien absorbidos por el tracto gastrointestinal. Sin embargo, Muralidhara y col. demuestra que la absorción de vitamina E se suprime por la presencia de ácidos grasos poliinsaturados. Los experimentos indican que la expansión micelar con ácidos grasos poliinsaturados interfiere la absorción de tocoferol y puede producir deficiencia de la vitamina. Este informe también sostiene la creencia de que la mejor absorción de triglicéridos no está siempre asociada con la absorción mejorada de vitaminas liposolubles. MacMahon y col. han demostrado en ratas con derivación biliar que, un lípido polar tal como ácido oleico, es bien absorbido en el sistema linfático a partir de una emulsión (de micelas de sales biliares), mientras que el a-tocoferol no polar fue pobremente absorbido de la emulsión. Ver MacMahon y col., “Comparison of the Absorption of a Polar Lipid, Oleic Acid, and a Non-Polar Lipid, a-Tocopherol from Mixed Micellar Solutions and Emulsions”, European Journal of Clinical Investigation 1: 160-166, 1970. Esta publicación también sostiene que la posición de que la buena absorción de triglicéridos, a partir de una emulsión, no está siempre asociada con una buena absorción de vitaminas.

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Breve descripción de los dibujos La Fig. 1 es una representación gráfica de la absorción linfática de retinol para el experimento del modelo sin lesión conducido en el Ejemplo 2. 45

La Fig. 2 es una representación gráfica de la absorción linfática de tocoferol para el experimento del modelo sin lesión conducido en el Ejemplo 2. 50

La Fig. 3 es una representación gráfica de la absorción linfática de retinol para el experimento del modelo con lesión isquemia-reperfusión conducido en el Ejemplo 3. La Fig. 4 es la representación gráfica de la absorción linfática de tocoferol para el experimento del modelo con lesión isquemia-reperfusión conducido en el Ejemplo 3.

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La Fig. 5 describe el diseño del estudio con un diagrama de flujo para los Ejemplos 2 y 3. Los resultados expuestos en las Figuras 1-4 son estadísticamente significativos a p