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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

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A61K 47/34, A61K 47/36 A61K 47/38, A61K 38/18 A61K 38/20, A61K 39/395 A61K 33/24, A61K 47/02 // A61K 38:18, A61K 33:24 A61K 38:20, A61K 33:24 A61K 39:395, A61K 33:24

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

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86 Número de solicitud europea: 99918935 .0

86 Fecha de presentación : 29.04.1999

87 Número de publicación de la solicitud: 1100541

87 Fecha de publicación de la solicitud: 23.05.2001

54 Título: Hidrogel para el tratamiento terapéutico de aneurismas.

30 Prioridad: 01.05.1998 US 71250

73 Titular/es: Micrus Corporation

495 Clyde Avenue Mountain View, California 94043, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.04.2006

72 Inventor/es: Derbin, J., Todd y

Ken, Christopher, G., M.

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Ungría López, Javier

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16.04.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

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DESCRIPCIÓN Hidrogel para el tratamiento terapéutico de aneurismas. Antecedentes de la invención Campo de la invención Esta invención se refiere de forma genérica al tratamiento de aneurismas vasculares, y más particularmente concierne al uso de hidrogeles y bobinas vasooclusivas que se han de usar en ocluir aneurismas y en la administración controlada de fármacos para el tratamiento de aneurismas. Descripción de la técnica relacionada Los aneurismas se han tratado tradicionalmente con clips colocados externamente, o internamente mediante balones vasooclusivos desmontables o de un dispositivo vasooclusivo generador de émbolo, tal como una o más bobinas vasooclusivas. La administración de tales dispositivos vasooclusivos se puede realzar por distintos medios, incluyendo mediante un catéter en el que el dispositivo se empuja a través del catéter mediante un empujador para desplegar el dispositivo. Los dispositivos vasooclusivos se pueden producir de una manera tal que pasarán a través del lumen de un catéter en una forma lineal y adoptarán una forma compleja, como se formaron originalmente, después de que se hayan desplegados dentro del área de interés, tal como un aneurisma. En las técnicas actuales, los dispositivos vasooclusivos toman la forma de alambres enrollados en espiral que pueden tomar formas tridimensionales más complejas cuando se insertan en el área a tratar. Usando materiales que son sumamente flexibles, o incluso súper elásticos y relativamente pequeños en diámetro, los alambres se pueden instalar en un micro catéter en una configuración relativamente lineal y asumir una forma más compleja cuando se fuerza desde el extremo alejado del catéter. Los adhesivos que se han introducido para ayudar a curar los aneurismas incluyen cianoacrilatos, gelatina/resorcinol/formol, proteína adhesiva de mejillón y adhesivo de fibrinógeno autólogo. También se han usado geles de fibrina como selladores y adhesivos en cirugía, y se han usado hidrogeles como selladores para órganos sangrantes, y para producir soportes de tejidos para el tratamiento de enfermedades vasculares mediante la formación de artículos conformados para servir a una función mecánica. Los catéteres se han usado habitualmente para introducir tales agentes terapéuticos en la vecindad de las regiones ocluidas enfermas de la vasculatura para promover la curación de los vasos. Típicamente, se introduce en el lumen del vaso sanguíneo un material polímero pavimentante y sellador en forma de una disolución de monómero, disolución de prepolímero, o como un producto polímero preformado o parcialmente preformado, y se coloca en el punto de una estenosis. Típicamente, el material polímero puede incorporar agentes terapéuticos adicionales para acelerar el proceso de curación, tales como fármacos, células productoras de fármacos, factores de regeneración celular, y células progenitoras del mismo tipo que las del tejido vascular del aneurisma o histológicamente diferentes. También se han usado los hidrogeles para formar stents que se expanden, hinchables, y como agentes de relleno para el tratamiento de aneurismas vasculares de un modo parecido a otros tipos de dispositivos mecánicos vasooclusivos generadores de émbolos. En 2

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uno de tales procedimientos, se trata un aneurisma insertando en el vaso un stent formado por un material de hidrogel, y después hidratando y expandiendo el material de hidrogel hasta que el stent ocluye la pared vascular, sellándola del vaso parental. También se han usado hidrogeles biodegradables como vehículos de liberación controlada para materiales biológicamente activos tales como hormonas, enzimas, antibióticos, agentes antineoplásicos y suspensiones celulares. A partir de lo anterior, se ha visto que los dispositivos y materiales vasooclusivos y sus sistemas de despliegue proporcionan tratamientos valiosos para las regiones vasculares enfermas. Sin embargo, continúan quedando limitaciones importantes en la tecnología actualmente disponible, ya que tratar un aneurisma con agente adhesivo u ocluir el aneurisma con un stent puede no ser completamente efectivo para curar el daño vascular. Además, cuando se usa un dispositivo vasooclusivo generador de émbolo o un dispositivo de relleno, tal como una bobina vasooclusiva, para tratar un aneurisma, la capacidad para tratar el aneurisma depende de si el dispositivo vasooclusivo generador de émbolo puede migrar fuera del aneurisma a través del cuello del aneurisma. Por lo tanto, sería deseable proporcionar un método para obturar el cuello de un aneurisma o todo el aneurisma, además de o como una alternativa a la introducción de un dispositivo vasooclusivo en el aneurisma, con el fin de evitar el peligro de la migración de un dispositivo generador de émbolo fuera del aneurisma, para evitar al paciente el daño procedente del estallido del aneurisma, y para promover la curación de la vasculatura enferma, de un modo que se pueda visualizar mediante fluoroscopia. La presente invención cumple estas y otras necesidades. Compendio de la invención Según la invención, se proporciona un dispositivo para tratar un aneurisma como se expone en la reivindicación 1. La presente invención resuelve los problemas expuestos anteriormente y otros usando un dispositivo para tratar un aneurisma. El dispositivo se configura para permitir que un hidrogel transporte factores de crecimiento para promover el crecimiento celular a lo largo del cuello del aneurisma y para eliminar y curar el aneurisma con el crecimiento celular del propio cuerpo. Además de suministrar el factor de crecimiento, el hidrogel actúa como un agente embólico bloqueando el flujo de sangre dentro del aneurisma y eliminando la posibilidad de hemorragia, y se usa en combinación con una bobina vasooclusiva generadora de émbolo en el tratamiento de los aneurismas. Brevemente, y en términos generales, el método que usa el dispositivo según la invención incluye el tratamiento de los aneurismas de forma no mecánica, mediante la administración de factores de crecimiento humano y/o terapia génica en el sitio de un aneurisma. El hidrogel actúa como un vehículo tanto para un agente radio-opaco que permite que el hidrogel se pueda visualizar mediante fluoroscopia como para un agente terapéutico, tal como uno o más factores de crecimiento humano. El hidrogel se administra a través de un catéter en el interior del aneurisma, en donde el hidrogel se puede volver más viscoso al alcanzar la temperatura corporal, o al exponerse a los fluidos corporales. Convenientemente, el hidrogel está constituido de manera que permanezca líquido a temperaturas por debajo de aproximadamente 37ºC,

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para facilitar de ese modo la colocación y retención dentro del aneurisma del gel y de los agentes contenidos en el gel. Preferiblemente, el hidrogel después se solidifica para bloquear el flujo sanguíneo dentro del aneurisma. Además de parar el flujo sanguíneo dentro del aneurisma, la administración de factores de crecimiento humano al sitio el aneurisma promueve el crecimiento de una capa celular a lo largo del cuello del aneurisma. El hidrogel puede ser de un tipo que se disuelve con el tiempo o uno que permanece como un agente oclusivo permanente dentro del aneurisma. Estos y otros aspectos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Descripción detallada de las realizaciones preferidas El tratamiento de un aneurisma sellándolo con un agente adhesivo, bloqueándolo con un stent, o colocando un dispositivo vasooclusivo para ocluirlo puede no ser completamente efectivo en curar el daño vascular. Un dispositivo vasooclusivo o de relleno colocado dentro del aneurisma puede también migrar fuera del aneurisma a través del cuello del aneurisma. Por consiguiente, la invención proporciona un hidrogel que actúa como un vehículo tanto para el agente radio-opaco que permite que el hidrogel se pueda visualizar mediante fluoroscopia como para un agente terapéutico, tal como uno o más factores de crecimiento humano. Como se usa en esta solicitud, el término “hidrogel” se refiere a una categoría amplia de materiales polímeros que tienen afinidad por el agua y que típicamente se hinchan en agua, pero que no se disuelven en agua necesariamente. En general, los hidrogeles se forman por polimerización y reticulado de un monómero hidrófilo en una disolución acuosa para hacer que la disolución se gelifique. En una realización preferida actualmente, el hidrogel puede estar constituido para que sea líquido a una temperatura por debajo de la temperatura corporal y para gelificar a temperatura corporal, de manera que el gel se puede introducir fácilmente en el interior del aneurisma, pero gelifica rápidamente en el espacio para ocluir al menos una porción del aneurisma. El hidrogel de la presente invención puede ser uno o más hidrogeles seleccionados entre geles orgánicos y geles inorgánicos. Los geles orgánicos a partir de los cuales se puede seleccionar el hidrogel de la invención incluyen, a modo de ejemplo y no a modo de limitación, geles formados a partir de polisacáridos y mucopolisacáridos incluyendo, pero sin limitarse a, ácido hialurónico, dextrano, sulfato de heparina, sulfato de condroitina, heparina, agar, almidón, y alginato; poliaminoácidos; proteínas que ayudan al crecimiento y la curación celular, incluyendo, pero sin limitarse a, fibronectina, gelatina, colágeno, fibrina, pectinas, albúmina, ovalbúmina, y ácidos poliamino; colágeno-hidroxietil-metacrilato (HEMA); polifosfacinas; polifosfoésteres; polietilenglicol; poli(óxido de etileno); alcohol polivinílico; polivinilpirrolidona; polietiloxazolina; copolímeros de bloques de poli(óxido de etileno)-co-poli(óxido de propileno); copolímeros de bloques PGA-PEG-PGA; copolímeros de dibloques PGA-PEG; acrilatos, incluyendo, pero sin limitarse a, diacrilatos, oligoacrilatos, metacrilatos, dimetacrilatos y oligometacrilatos; PEG-oligoglicolilacrilatos, tales como los descritos en la patente de EE.UU. 5.626.863; carboxi alquil celulosas, incluyendo, pero

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sin limitarse a, carboximetil celulosa; celulosa parcialmente oxidada; polímeros biodegradables incluyendo, pero sin limitarse a, polímeros y oligómeros de glicólido, láctido, ácido poliláctico, poliésteres de αhidroxiácidos, incluyendo ácido láctico y ácido glicólico, tales como los poli(α-hidroxiácidos) incluyendo ácido poliglicólico, ácido poli-DL-láctico, ácido poli-L-láctico, y terpolímeros de DL-láctido y glicólido; ε-caprolactona y ε-caprolactona copolimerizada con poliésteres; polilactonas y policaprolactonas incluyendo poli(ε-caprolactona), poli(δ-valerolactona) y poli(gamma-butirolactona); polianhídridos; poliortoésteres; otros hidroxiácidos; polidioxanona; y otros polímeros biológicamente degradables que no son tóxicos o están presentes como metabolitos en el cuerpo; así como polímeros no degradables tales como estireno y acroleína. Habitualmente, el polímero hidrogel de colágenohidroxietil-metacrilato (HEMA) se forma a partir de una disolución de monómero hidrófilo gelificado y reticulado para formar una malla polímera tridimensional que ancla las macromoléculas. El reticulado de la disolución de monómero hidrófilo se puede realizar mediante polimerización por radicales libres de monómeros hidrófilos, tales como hidroxietil-metacrilato (HEMA). Los polímeros hidrogel formados mediante polimerización por radicales libres de disoluciones del monómero requieren el reticulado para formar una red tridimensional que gelifique la disolución acuosa. Típicamente, las disoluciones de monómero HEMA se pueden reticular para gelificarse mediante dimetacrilato, aunque para modificar el hidrogel también se pueden usar durante la polimerización otros agentes reticulantes, tales como dimetacrilato o metilmetacrilato de etilenglicol. También pueden ser adecuados para los propósitos de la invención una amplia variedad de otros monómeros hidrófilos. Los geles inorgánicos a partir de los cuales se puede seleccionar el hidrogel de la invención incluyen, a modo de ejemplo y no a modo de limitación, sílice, alúmina, y óxido férrico. Además, se puede introducir un agente adhesivo mediante un catéter para ayudar al sellado inicial del cuello de un aneurisma, y se puede seleccionar entre el grupo que consiste en cianoacrilatos, gelatina/resorcinol/formol, proteína adhesiva de mejillón y adhesivo de fibrinógeno autólogo. De este modo, debería ser evidente que el hidrogel de la invención puede ser de un tipo que se disuelve con el tiempo o de uno que permanece como un agente oclusivo permanente dentro del aneurisma. Preferiblemente, el material radio-opaco que se incorpora en el hidrogel de la invención es partículas finas de un metal radio-opaco seleccionado, tal como oro, platino, tántalo o similar. Preferiblemente, el agente terapéutico que se incorpora en el hidrogel de la invención para acelerar el proceso de curación es uno o más factores que modulan el crecimiento humano tales como interleucinas, factor b de transformación y crecimiento, agentes de terapia génica, factores de crecimiento derivados de congéneres de plaquetas, y anticuerpos monoclonales dirigidos contra los factores del crecimiento, fármacos, células productoras de fármacos, factores de regeneración celular, células progenitoras del mismo tipo que las del aneurisma, y células progenitoras que son histológicamente diferentes de las del aneurisma. El agente terapéutico se puede administrar en forma de partículas finas mezcladas con el polímero de manera que gelifique den3

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tro del aneurisma para concentrar el efecto del agente terapéutico en el interior del aneurisma. Según un método de uso del dispositivo de la invención, típicamente se posiciona un catéter en una vaso parental del aneurisma, y se administra el hidrogel de la invención a través del catéter en el interior del aneurisma, donde el hidrogel se vuelve más viscoso después de alcanzar la temperatura corporal, o después de exponerse a los fluidos corporales. Durante la introducción del hidrogel en el aneurisma, se pue-

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de visualizar el hidrogel por técnicas fluoroscópicas habituales para permitir al medico monitorizar el tratamiento del aneurisma. Una vez introducido en el interior del aneurisma, preferiblemente el hidrogel adicionalmente se reticula para solidificarse y bloquear el flujo sanguíneo en el aneurisma, y los uno o más agentes terapéuticos transportados por el hidrogel gradualmente se difunden y dispersan desde el hidrogel al interior del aneurisma, para promover el crecimiento de una capa celular a lo largo del cuello del aneurisma.

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REIVINDICACIONES 1. Un dispositivo para tratar un aneurisma, que tiene una porción abovedada y un cuello que se abre en un vaso parental, teniendo el dispositivo la combinación de una bobina vasooclusiva generadora de émbolo y un hidrogel, en el que la bobina vasooclusiva generadora de émbolo se introduce en el aneurisma para permitir la administración del hidrogel dentro de la porción abovedada del aneurisma y adyacente al cuello del aneurisma, conteniendo el hidrogel un material radio-opaco y un agente terapéutico que se libera desde el hidrogel en el aneurisma para promover el crecimiento celular a lo largo del cuello del aneurisma para cerrar el cuello del aneurisma. 2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho hidrogel se selecciona entre geles orgánicos y geles inorgánicos. 3. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho hidrogel se selecciona entre polímeros biodegradables y polímeros no biodegradables. 4. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho hidrogel se selecciona entre los geles formados a partir de polisacáridos, mucopolisacáridos, poliaminoácidos, proteínas que ayudan al crecimiento y la curación celular, polifosfacinas, polifosfoésteres, polietilenglicol, poli(óxido de etileno), alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polietiloxazolina, copolímeros de bloques poli(óxido de etileno)-co-poli(óxido de propileno), copolímeros de bloques PGA-PEG-PGA, copolímeros de bloques PGA-PEG, acrilatos, carboxi-alquil-celulosas, celulosa parcialmente oxidados, polímeros y oligómeros de glicólido y láctido, ácido poliláctico, poliésteres de α-hidroxiácidos, polilactonas, policaprolactonas, polianhídridos; poliortoésteres, polidioxanona, estireno, acroleína y sus combinaciones. 5. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho hidrogel se selecciona entre los geles forma-

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dos a partir de ácido hialurónico, dextrano, sulfato de heparina, sulfato de condroitina, heparina, agar, almidón, alginato, fibronectina, gelatina, colágeno, fibrina, pectinas, albúmina, ovalbúmina, colágeno-hidroxietil-metacrilato (HEMA), diacrilatos, oligoacrilatos, metacrilatos, dimetacrilatos, oligometacrilatos; PEG-oligoglicolilacrilatos, carboximetil celulosa, poliésteres de ácido láctico, poliésteres de ácido glicólico, poli(α-hidroxiácidos) incluyendo ácido poliglicólico, ácido poli-DL-láctico, ácido poli-L-láctico, y terpolímeros de DL-láctido y glicólido, ε-caprolactona, ε-caprolactona copolimerizada con poliésteres, poli (ε-caprolactona), poli(δ-valerolactona), poli(gammabutirolactona), y sus combinaciones. 6. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho hidrogel se selecciona entre los geles formados a partir de sílice, alúmina, óxido férrico, y sus combinaciones. 7. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho material radio-opaco se selecciona entre partículas finas de oro, platino, tántalo y sus combinaciones. 8. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho agente terapéutico se selecciona entre interleucinas, factor b de transformación y crecimiento, factor de crecimiento derivado de congéneres de plaquetas, y anticuerpos monoclonales dirigidos contra los factores de crecimiento, fármacos, células productoras de fármacos, factores de regeneración celular, células progenitoras del mismo tipo que las del aneurisma, y células progenitoras que son histológicamente diferentes de las del aneurisma. 9. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho agente terapéutico es un factor de crecimiento. 10. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho hidrogel está constituido para ser un líquido a una temperatura por debajo de la temperatura corporal y gelifica a temperatura corporal.

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