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Alergia Alimetaria: su etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento
Dr. Dr. Juan Juan Rodríguez-Tafur Rodríguez-Tafur Dávila Dávila Profesor Profesor Asociado Asociado de de Inmunología Inmunología Clínica Clínica yy Farmacología Farmacología Facultad Facultad de de Medicina Medicina Universidad Universidad Nacional Nacional Mayor Mayor de de San San Marcos Marcos (Lima)(Perú) (Lima)(Perú) Octubre 2005
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HISTORIA NATURAL DE LA SENSIBILIZACIÓN ALÉRGICA •• Bases Bases genéticas. genéticas. •• Desarrollo Desarrollo del del Sistema Sistema Inmune Inmune en en el el feto feto yy en en el el recién recién nacido, nacido, con con una una polarización polarización hacia hacia respuestas respuestas mediadas mediadas por por Linfocitos Linfocitos Th2. Th2. •• Exposición Exposición precoz precoz aa proteínas proteínas heterólogas heterólogas (alergenos). (alergenos). •• Interacción Interacción con con factores factores moduladores moduladores ambientales ambientales (infecciones (infecciones virales, virales, infecciones infecciones bacterianas, bacterianas, polución, polución, tabaco). tabaco). •• Sensibilización Sensibilización aa alergenos alergenos alimentarios alimentarios (síntesis (síntesis de de IgE IgE específica). específica). •• Desarrollo Desarrollo inicial inicial de de síntomas síntomas digestos digestos y/o y/o cutáneos. cutáneos. •• Sensibilización Sensibilización posterior posterior aa aeroalergenos aeroalergenos intradomiciliarios. intradomiciliarios. •• Desarrollo Desarrollo de de inflamación inflamación alérgica alérgica persistente persistente en en las las vías vías aéreas. aéreas. •• Aparición Aparición de de síntomas síntomas nasales nasales y/o y/o bronquiales bronquiales (Rinitis (Rinitis yy Asma). Asma). Octubre 2005
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Alergia Alimentaria
Definición Alergia alimentaria es una una respuesta clínica anormal, a la ingesta de un alimento como resultado de una respuesta de hipersensibilidad inmune de tipo I, a las proteínas presentes en el mismo, para las cuales el paciente se encuentra sensibilizado. Hay que distinguirla de la intolerancia y de las reacciones mediadas por anticuerpos no IgE (IgG).
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Reacciones Adversas a Alimentos Reacciones adversas a alimentos Tóxicas
No tóxicas
Hipersensibilidad (Alergia)
Mediadada por IgE
No mediada por IgE
Octubre 2005 EAACI 1995 EAACI 1995
Intolerancia
Farmacológica
Enzimática
Indeterminada
Pseudoalergia
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Reacciones Pseudoalérgicas Alimentos Alimentos liberadores liberadores de de Histamina Histamina
Alimentos en aminas ógenas tien bi Alimentos que que tienen tienen aminas bió biógenas ((tiramina) tiramina) tiramina)
Chocolate Chocolate
Piña Piña
Quesos Quesos fermentados fermentados
Espinaca Espinaca
Tomate Tomate
Bebidas Bebidas fermentadas fermentadas
Mariscos Mariscos
Pescado Pescado
Espinaca Espinaca
Frutilla Frutilla Frutas Frutas secas secas
Cerdo Cerdo
Clara Clara de de huevo huevo
Atún Atún
Alcohol Alcohol
Especies Especies
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Berenjena Berenjena Animales Animales de de caza caza
Salmón Salmón
Crustáceos Crustáceos
Sardinas Sardinas
Conservas Conservas
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Espectro Inmunológico de las Patologías IgE
No IgE
Urticaria Urticaria aguda aguda Angioedema Angioedema Hipersensibilidad Hipersensibilidad G G II Rinitis Rinitis Asma Asma Anafilaxia Anafilaxia
Esofagitis Esofagitis Eosinofílica Eosinofílica A. A. Gastritis Gastritis Eosinofílica Eosinofílica A. A. Gastroenteritis Gastroenteritis Eosinofílica Eosinofílica A. A. Dermatitis Dermatitis Atópica Atópica
Enterocolitis Enterocolitis Protéica Protéica Enteropatía Enteropatía Protéica Protéica Derm. Derm. Herpetiforme Herpetiforme
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Hemosiderosis Hemosiderosis Pulm. Pulm.
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Barrera Intestinal. No Inmunológica Bloquea Bloquea la la penetración penetración de de Ag Ag ingeridos ingeridos –– Células epiteliales Células epiteliales –– Microvellosidades Microvellosidades –– Glicocálix Glicocálix –– Uniones Uniones estrechas estrechas intercelulares intercelulares –– Peristaltismo Peristaltismo intestinal. intestinal. Destrucción Destrucción de de Ag Ag ingeridos ingeridos –– Masticación Masticación yy amilasa amilasa salivar salivar –– –– Octubre 2005
Ácido Ácido gástrico gástrico yy pepsinas pepsinas Enzimas pancreáticas Enzimas pancreáticas ee intestinales intestinales www.alergomurcia.com
Barrera Inmunológica Intestinal
Bloqueo de la penetración de Ag ingeridos – IgA 11s antígeno específica en la luz intestinal.
“Lavado” de antígenos que pudieron franquear la barrera – IgA e IgG séricas antígeno específicas. – Sistema retículo endotelial.
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El GALT y las Reacciones Alergicas a Alimentos Tolerancia oral – Por un lado hace que sea hiporreactivo frente a antígenos dietarios inocuos y bacterias comensales y por el otro le permite montar una respuesta antigénica vigorosa frente a microorganismos potencialmente dañinos. – Es un proceso activo que puede ser transferido por células T – La ruptura de este mecanismo lleva a enfermedad. Inflamación crónica controlada.
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Inmunopatogenia
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Inmunopatogenia
Antí Antígenos
ILIL-6 MCPMCP-1
Th2
B7 CD28
ILIL-4 ILIL-13 ILIL-5
ILIL-4
Thp
MHC CD4 II
IFNIFN-γ ILIL-12
Mac
B
IgE
IgG
NK
Y
DC C
Y
ILIL-4
NK1.1
Y
CD40L CD40
ILIL-1 ILIL-18
Th1
ILIL-10
ILIL-2 IFNIFN-α
Tc
YY
MC Atopí Atopía
Eo ADCC Inmunidad celular
Hipersensibilidad retardada
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Prevalencia Percepción por el público: 20-25% Confirmada (por desafío oral) - Adultos: 1-2 % - Niños: 6-8 % Aditivos: < 1% Prevalencia específica: - Niños: 2.2- 5.2% leche de vaca, 1.3% huevos, 0.5% maní - Adultos: 1.3% maní, 0.5% pescados
Responsables Responsables del del 85% 85% de de las las reacciones reacciones en en niños niños –– –– –– ––
Leche Leche Huevo Huevo Maní Maní Soja Soja
-- Trigo Trigo -- Pescado Pescado -- Nueces Nueces
Responsables Responsables del del 90% 90% de de las las reacciones reacciones en en adultos adultos –– Maní Maní –– Nuez Nuez Octubre 2005
-- Pescado Pescado -- Mariscos Mariscos www.alergomurcia.com
Prevalencia de Alergia Alimentaria en Enf. Especificas
Anafilaxia Anafilaxia
35% 35% -- 55% 55%
Dermatitis Dermatitis Atópica Atópica
37% 37% en en niños niños (rara (rara en en adultos) adultos)
Asma Asma
6% 6%
Urticaria Urticaria
20% 20% en en aguda aguda (rara (rara en en crónica) crónica)
Alergia Alergia Oral Oral (OAS) (OAS)
6% 6% -- 47% 47% de de los los polínicos polínicos
Rinitis Rinitis crónica crónica
rara rara
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Alergenos Alimentarios
Glicoproteínas:
10-70 kD pH ácido Resistentes al calor y a las proteasas
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Caracterizacion – Principales Alergenos Alimentarios Alimentos Alimentos Leche Leche de de vaca vaca Caseína Caseína
Suero Suero
Huevos Huevos Maní Maní Soya Soya Pescados Pescados Camarón Camarón Nueces Nueces Trigo Trigo Arroz Arroz Cebada Cebada Manzana Manzana Octubre 2005 Apio Apio
Alergenos Alergenos α α caseína caseína α αss caseína caseína ββ caseína caseína K K caseína caseína Y Y caseína caseína
Bos Bos dd 88
α α lactoalbúmina lactoalbúmina Bos Bos dd 44 ββ lactoglobulina lactoglobulina Bos Bos dd 55 Albúmina Bos Albúmina Bos dd 66 Inmunoglobulina Inmunoglobulina Bos Bos dd 66 Gal Gal dd 11 Gal Gal dd 22 Gal Gal dd 33 Ara Ara hh 11 Ara Ara hh 22 Ara Ara hh 33 Gly Gly ml ml Gad Gad cl cl (M) (M) Sal Sal ss ll Pen Pen Pen aa ll Pen ii ll Ber Ber ml ml α α -- Amilasa Amilasa inhibidor inhibidor α α -- Amilasa Amilasa inhibidor inhibidor α α -- Amilasa Amilasa inhibidor inhibidor Mal Mal dd 11 Mal Mal dd 22 www.alergomurcia.com Api Api gg 11 Api Api gg 22
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Manifestaciones Clínicas. Signos y Síntomas S íntomas cutá áneos cut Síntomas cutáneos Urticaria Urticaria Angioedema Angioedema
Eczema Eczema Prurito Prurito
S íntomas digestivos Síntomas Náuseas Náuseas Vómitos Vómitos
Dolor Dolor abdominal abdominal Diarrea Diarrea
Cólicos Cólicos Estreñimiento Estreñimiento
S íntomas respiratorios Síntomas Rinitis Rinitis Tos Tos crónica crónica
Rinoconjuntivitis Rinoconjuntivitis Asma Asma
Edema Edema laringeo laringeo
Bajo Peso – Poco Apetito –– Disminución Disminución del del Crecimiento Crecimiento Octubre 2005
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Síntomas de Anafilaxia
ORGANO - SISTEMA
Signo o sintoma
Piel/mucosa
Ronchas Urticaria Hinchazon de labos, lengua, o uvula
Respiratorios
Dificultad respiratoria Acortamiento de la respiracion Estridor Sibilancias
Cardiovascular
Hipotension > niveles niveles de de gastrina gastrina >> labilidad labilidad del del SNA SNA >> Actv. Actv. Parasimpática Parasimpática 95%
Esencialmente descarta reacción mediada por IgE (> 95%) Intradermorreacción
Riesgo de reacción sistémica y poco valor predictivo (falsos +) Contraindicada Octubre 2005
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Diagnóstico: Interpretación de Resultados La ón de cuantificaci La cuantificació cuantificación de sIgE sIgE mejora mejora el el valor valor predictivo predictivo para para huevo, huevo, leche, leche, maní man maníí yy pescado pescado Sistema Sistema CAP CAP -- RAST RAST Alimento Alimento
95% 95% PPV PPV
Sensibilidad Sensibilidad
Especificidad Especificidad
kUa/L kUa/L
(%) (%)
(%) (%)
Huevos Huevos
66
72 72
90 90
Leche Leche
32 32
51 51
98 98
Maní Maní
15 15
73 73
92 92
Pescado Pescado
20 20
40 40
99 99
Valores Valores predicitivos predicitivos mayores mayores del del 95% 95% son son considerados considerados positivos positivos yy una una provocación no sería necesaria. provocación no sería necesaria. Sampson Sampson H.A. H.A. JACI JACI 1997;1 1997;1 00: 00: 444-51 444-51 Octubre 2005
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Diagnóstico: Dieta de Eliminación y Provocación Oral Dieta de eliminación - 2 a 8 semanas - Eliminar el/los alimentos sospechosos - Dieta oligo- antigénica - Dieta elemental Desafío oral - Desafío abierto (alimento preparado en la misma forma que produjo la reacción) - Desafío simple ciego (alimento enmascarado) - Desafío doble ciego placebo controlado Dosis/respuesta : 50-100 50-100 µg µg de de maní maní Reacción Reacción subjetiva subjetiva 100-200 100-200 µg µg de de maní maní
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Reacción Reacción objetiva objetiva
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Diagnóstico: Dieta de Eliminación y Provocación Oral DBPCFC (double-blind placebo-controlled food challenge) Eliminar el alimento sospechosos (7 días – 12 semanas) Discontinuar la medicación Dosis (25-500 mg) alimento enmascarado Adminstración gradual Supervisado por el médico Desventajas
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Dificultad para enmascarar el alimento Dificultad en conseguir el alimento liofilizado Poco económico (hs. consumidas y personal requerido) www.alergomurcia.com
Diagnóstico Historia Clínica Examen físico
IgE RAST
IgE (-) RAST(-)
Reintroducir el alimento
IgE (+) RAST (+)
Dieta de eliminación
*
Resultado (-) reacción adversa no verificada
**
No resuelve Reintroducir el alimento
Resuelve Desafío abierto
DBPCFC
**
A A menos menos que que halla halla una una HC HC convincente convincente
** ón anafilá áctica grave reacci anafil ** Prick Prick test test (+) (+) + + reacció reacción anafiláctica grave es es suficiente óstico diagn suficiente para para el el diagnó diagnóstico Octubre 2005
Positivo Intolerancia
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Tratamiento Dieta de eliminación Estricta Estricta eliminación eliminación del del alergeno alergeno Sustentada Sustentada en en un un diagnóstico diagnóstico sólido sólido Personalizada Personalizada •• Paciente Paciente debe debe estar estar preparado preparado para para reconocer reconocer los los alimentos: alimentos: -- Examinar Examinar las las etiquetas: etiquetas: (códigos (códigos de de palabras) palabras) -- Detectar Detectar alimentos alimentos ocultos: ocultos:
contaminanción contaminanción cruzada: cruzada: industria industria contaminación contaminación en en venta venta yy consumo consumo contaminación contaminación en en el el hogar hogar
-- Contactarse Contactarse con con los los fabricantes fabricantes Solicitar asistencia de Solicitar asistencia de nutricionista nutricionista
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Nombres en Etiquetas que puede indicar la presencia de proteínas de la leche de vaca
Sabor de manteca artificial
Lactoalbú úmina Lactoalb Lactoalbúmina
Manteca/queso/crema
Lactosa
Saborizantes y colorantes
Lactulosa
Suero
Concentrado de proteí ínas prote proteínas
de caramenlos
Caseí ína / caseinatos Case Caseína
Suero deslactosado
Leche en polvo / pasteurizada Octubre 2005
de suero
Nougat
Otros
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Nombres en Etiquetas que puede indicar la presencia de proteinas de Huevo
Albúmina
Aglutinante
Coagulante
Emulsionante
Globulina
Lecitina Octubre 2005
Lisozima
Ovoalbúmina
Ovomucina
Ovomucoide
Vitelina
Otros
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Nombres en etiquetas que pueden indicar presencia de proteínas de trigo
Salvado
Maizena
Almidó Almidón
Harina con alto valor proteico
Gluten
Glutamato Monosó Monosódico
Sémola
Goma vegetal
Otros
Proteí Proteína vegetal hidrolizada Octubre 2005
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Tratamiento
Sintomático Sintomático Antihistamínicos Antihistamínicos –– corticoides corticoides –– inhibidores inhibidores de de leucotrienos leucotrienos cromoglicato. cromoglicato. Emergencia Emergencia
Epinefrina: Epinefrina Epinefrina: droga droga de de elección elección (adenosina, (adenosina, glucagon) glucagon) Epinefrina Epinefrina para para auto-administración auto-administración disponible disponible (Epi-Pen). (Epi-Pen). Entrenamiento Entrenamiento adecuado adecuado de de las las indicaciones indicaciones yy la la técnica. técnica. Plan Plan de de emergencia emergencia escrito: escrito: escuela, escuela, familiares familiares Llevar Llevar identificación identificación del del alergeno alergeno
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Producción Científica Anual sobre el Tema de Probióticos 400
N° de articulos cientificos publicados por año sobre probióticos
350 300 250 200 150 100 50 0 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02
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Probióticos y Alergia alimentaria •Estudio randomizado controlado en 27 niños con eczema atópico y alergia a proteinas de leche de vaca. Trt= formula hidrolizada sin (control) o con Lactobacillus GG (5x108CFU/g) (Majamaa H y Isolauri E, J Allergy Clin Immunol 1997, 99: 179-85)
↓
•Estudio •Estudio en en 99 niños niños con con dematitis dematitis atópica atópica que que recibieron recibieron cada cada día día en en su su dieta dieta 2x10 2x101010 LGG/día LGG/día por por 44 semanas. semanas. •A •A99Sem. Sem.È ÈInterleuquinaInterleuquina10 10serica serica Octubre 2005
↓
p NS
α1-antitripsina (mg/g stool)
1.7
1.7
(1.5-2.3)
(1.1-2.8)
TNF-α (pg/g stool)
(126-1860) (147-1009)
632
494
↓
↓
p
1.4
0.5
0.03
(0.5-1.9) (0.5-1.0)
NS
709
34
0.003
(91-1131) (19-103)
(Pessi et al, Clin Exp Allergy 2000, 12: 1804-8)
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Inmunomodulación inducida por Probióticos •• Los Los Probióticos Probióticos han han demostrado demostrado revertir revertir el el incremento incremento de de la la permeabilidad intestinal aumentada y aumentar la síntesis permeabilidad intestinal aumentada y aumentar la síntesis de de IgA IgA secretoria secretoria específica. específica. •• En En estudios estudios clínicos clínicos yy experimentales experimentales los los Probióticos Probióticos bloquean bloquean los los cambios cambios inducidos inducidos por por la la inflamación inflamación alérgica, alérgica, induciendo induciendo la la síntesis síntesis de de citoquinas citoquinas tipo tipo Th1, Th1, Th3, Th3, yy Tr1. Tr1. •• El El consumo consumo de de Lactobacillus Lactobacillus por por madres madres durante durante el el embarazo embarazo yy la la lactancia, lactancia, ha ha demostrado demostrado incrementar incrementar la la cantidad cantidad de de TGFTGFββ (citoquina (citoquina Th3), Th3), en en la la leche leche materna. materna. ”Probiotics ”Probiotics during during pregnancy pregnancy and and breast-feeding breast-feeding might might confer confer immunomodulatory immunomodulatory protection protection against against atopic atopic disease disease in in the the infant”. infant”. Rautava Rautava S, S, Kalliomaki Kalliomaki M, M, Isolauri Isolauri E. E. JJ Allergy Allergy Clin Clin Immunol Immunol 2002 2002
•• Cepas Cepas específicas específicas de de la la microflora microflora intestinal intestinal normal normal aparecen aparecen como indispensables para una maduración exitosa como indispensables para una maduración exitosa del del sistema sistema inmune. inmune. Octubre 2005
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Inmunomodulación inducida por Probióticos •• Lactobacillus Lactobacillus GG GG es es una una cepa cepa probiótica probiótica capaz capaz de de inducir inducir la la síntesis síntesis de de citoquinas citoquinas tipo tipo Th1, Th1, Th3, Th3, yy Tr1, Tr1, particularmente, particularmente, aa través través de de TLRs, TLRs, activa activa la la vía vía del del NF-κβ NF-κβ en en macrófagos, macrófagos, disminuyendo disminuyendo la la expresión expresión clínica clínica del del eccema eccema atópico. atópico. •• Variantes Variantes polimórficas polimórficas del del gen gen de de CD14 CD14 se se han han asociado asociado aa fenotipos fenotipos alérgicos. alérgicos. Existe Existe una una estrecha estrecha interacción interacción entre entre CD14 CD14 yy TLR4 TLR4 que que participa participa en en las las señales señales que que conducen conducen aa la la activación activación por por Lipopolisacáridos Lipopolisacáridos del del NF-κβ. NF-κβ. La La leche leche materna materna contiene contiene grandes grandes cantidades cantidades del del CD14 CD14 soluble, soluble, que que media media la la activación activación de de la la respuesta respuesta inmune inmune innata innata por por Lipopolisacáridos Lipopolisacáridos en en las las células células epiteliales epiteliales intestinales. intestinales. Se que Se postula postula que el el CD14s CD14s en en la la leche leche materna materna puede puede modular modular la la respuesta respuesta inmune inmune local local innata innata yy adaptativa adaptativa en en el el intestino intestino neonatal. neonatal. •• Un Un estudio estudio reciente reciente demuestra demuestra que que niveles niveles reducidos reducidos de de CD14s CD14s en en el el líquido líquido amniótico amniótico yy en en leche leche materna materna están están asociados asociados con con desarrollo desarrollo posterior posterior de de sensibilización sensibilización alérgica alérgica yy eccema eccema atópico. atópico. “Reduced “Reduced soluble soluble CD14 CD14 levels levels in in amniotic amniotic fluid fluid and and breast breast milk milk are are associated associated with with the the subsequent subsequent development development of of atopy, atopy, eczema, eczema, or or both.” both.” Jones Jones CA, CA, Holloway Holloway JA, JA, Popplewell Popplewell EJ. EJ. JJ Allergy Allergy Clin Clin Immunol Immunol 2002 2002 Octubre 2005
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Tratamiento Alimentos hipoalergénicos recombinantes
Inmunoterapia con alergenos Futuras Terapéuticas Inmunomoduladoras Terapia con anticuerpo monoclonal anti IgE Inmunización con DNA Inmunoterapia con péptidos Inmunoterapia con proteínas mutadas
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Panalergia: Reacciones Cruzadas Son producidas por homologí ías estructurales entre epitopes homolog homologías moleculares de diferentes fuentes de la misma o diferente familia/especie.. Animal Animal Animal Animal
Plantas Plantas
Reacció ón cruzada Reacci Reacción cruzada
huevo huevo ** leche leche de de vaca vaca leche leche de de vaca vaca carne carne de de vaca vaca pescado pescado
carne carne de de pollo pollo carne carne de de vaca vaca leche leche de de cabra cabra cordero cordero otras otras especies especies
maní maní soya soya trigo trigo maní maní nueces nueces
legumbres legumbres legumbres legumbres otros otros cereales cereales nueces nueces otras otras similares similares
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Porcentaje Porcentaje **
> 50 50
50% 50%
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pag 616-623, 2003
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Paradigmas en la Investigacion de Alergia a alimentos
Periodo
Pregunta principal
Diseño de estudio tipico
1970-
Esta patologia existe, como podemos dx?
DBPCFC en pacientes con sospecha y pruebas adicionales prick test, IgE especifica, liberacion de histamina.
1995-
Que alergenos causan esto?
Caracterizacion de alergenos en alimentos, basados en RAST y western blot, clonacion de alergenos recombinantes alimentarios. Clasificacion de alergenos basado en secuenciacion de proteinas. Reactividad cruzada.
2000-
Que tan pequeña cantidad es demasiado..para cuantos?
Estudios de umbral en poblaciones alergicas, estudios epidemiologicos en poblaciones no seleccionadas.
2005?
Porque solo algunas personas son sensibilizadas, y porque no todos los sensibilizados son sintomaticos cuando son provocados con un alimento para el que tienen IgE?
Digestion y mantenimeinto de la antigenicidad. Respuesta inmune a antigenos alimentarios. Efecto no antigeno especificos de los alimentos en la inmunidad del tracto digestivo. Genetica de la alergia alimentaria.
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K K LL Paulsen. Paulsen. Allergy Allergy 2005: 2005: 60: 60: 549–558 549–558
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