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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 220 716

51 Int. Cl. : A61K 31/4985

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A61K 47/18 A61K 47/20 A61P 35/00

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 01906523 .4

86 Fecha de presentación: 23.01.2001

87 Número de publicación de la solicitud: 1265612

87 Fecha de publicación de la solicitud: 18.12.2002

54 Título: Composición farmacéutica que comprende pemetrexed con monotioglicerol, L-cisteína y ácido tiogli

cólico. 30 Prioridad: 04.02.2000 GB 0002691

09.08.2000 GB 0019599

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

73 Titular/es: ELI LILLY AND COMPANY

Lilly Corporate Center Indianapolis, Indiana 46285, US

72 Inventor/es: Kemken, Jens y

Riebesehl, Bernd, Ulrich

16.12.2004

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Carpintero López, Francisco

ES 2 220 716 T3

16.12.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 220 716 T3 DESCRIPCIÓN Composición farmacéutica que comprende pemetrexed con monotioglicerol, L-ciesteina y ácido tioglicólico. 5

La presente invención se refiere a una composición líquida que comprende el nuevo compuesto pemetrexed y un antioxidante; dicha composición líquida es estable y farmacéuticamente aceptable.

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Se sabe que ciertos antimetabolitos del ácido fólico son agentes antineoplásicos. Estos compuestos inhiben la conversión enzimática que implica derivados metabólicos del ácido fólico. Uno de estos compuestos, descrito en la Patente de los Estados Unidos 5.344.932, esta siendo desarrollado en la actualidad para uso potencial como agente farmacéutico. Este compuesto, denominado “permetrexed” se formula de la manera más deseable en un líquido concentrado para administración en forma de una dosis para infusión. El permetrexed disódico es el ingrediente activo del fármaco anticancerígeno ALIMTA, actualmente en desarrollo clínico por la Eli Lilly and Company.

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Las enseñanzas acerca de la formulación en la Patente de los Estados Unidos 5.344.932 informan que los compuestos reivindicados en la presente invención pueden administrarse parenteralmente.

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Se desea particularmente para un compuesto farmacéutico tal como permetrexed una formulación lista para usar que sea estable, una solución fácil de reconstituir que se pueda almacenar a temperatura ambiente, en la que dicha formulación lista para usar proporcione una forma más sencilla y segura de manipulación, almacenamiento y distribución. Es particularmente deseable si la formulación estable puede prepararse sin el uso de técnicas de secado por congelación. La formulación líquida deseada puede ofrecer mejor seguridad en la manipulación de los materiales citotóxicos por parte de los sanitarios. Además, una formulación estable lista para usar es más aceptable para el consumidor.

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Se ha descubierto que una solución salina isotónica simple de permetrexed no es farmacéuticamente aceptable a efectos comerciales debido a la degradación de la solución, que forma sustancias relacionadas inaceptables. Se ha descubierto en la actualidad que pueden prepararse soluciones líquidas de permetrexed farmacéuticamente aceptables, concentradas, listas para usar cuando la formulación incluye ciertos antioxidantes, entre los que se incluyen monotioglicerol, L-cisteína, y ácido tioglicólico. Se han estudiado otros antioxidantes, sin embargo, de forma sorprendente, de entre los antioxidantes estudiados, solo los anteriores proporcionan a la formulación las características deseadas descritas en la presente invención. La formulación reivindicada presenta una estabilidad aceptable, retiene una apariencia farmacéuticamente deseable, mantiene la deseada estabilidad enantiomérica, y responde al deseo de la persona que proporciona cuidado médico de una formulación líquida estable lista para uso. De forma adicional, la formulación que se proporciona en la presente invención es adecuada para dosificación parenteral, puede entregarse a la persona que proporciona cuidado médico en un vial transparente, y puede almacenarse a temperaturas superiores a 4 grados Celsius es un estado altamente concentrado. La presente invención se dirige a la necesidad de una formulación líquida de permetrexed farmacéuticamente estable que tenga a la vez estabilidad de color y una estabilidad aceptable durante toda la vida de utilización del producto, con relación a la retención de la forma de dosificación de la solución e impidiendo la inaceptable degradación a sustancias relacionadas no deseables. De forma adicional, las formulaciones reivindicadas pueden diluirse hasta la concentración de administración deseada por la persona que proporciona cuidado médico. Finalmente, las formulaciones que se proporcionan en la presente invención no requieren la adición de ningún conservante, distinto al antioxidante, con el fin de retener la concentración y estabilidad deseadas. La presente invención proporciona en particular una composición farmacéutica que comprende:

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a) Permetrexed b) Al menos un antioxidante seleccionado entre i. Monotioglicerol

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ii. L-cisteína; y iii. Ácido tioglicólico; y 60

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c) Un vehículo farmacéuticamente aceptable Los tres antioxidantes son efectivos de manera única para la formulación reivindicada. De forma sorprendente, los antioxidantes habituales tales como el metabisulfito de sodio, ácido ascórbico, EDTA de sodio, gentisato de monoetalolamina, formaldehído sulfoxilato de sodio, bisulfito de sodio, no proporcionan a la formulación las características deseadas. Un antioxidante especialmente preferido es monotioglicerol. 2

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La concentración más preferible de monotioglicerol es de aproximadamente 1 parte por millón a 8,0 mg/ml, dicha concentración puede optimizarse para una formulación dada basándose en la concentración de oxigeno que entra en contacto con la formulación. La concentración de monotioglicerol puede ser de forma preferible al menos de 0,6 mg/ml, más preferible de al menos 0,8 mg/ml, especialmente preferible es de al menos 1,0 mg/ml. La concentración de monotioglicerol es preferiblemente de hasta 6 mg/ml, más preferiblemente de hasta 5 mg/ml, y lo más preferible hasta 3 mg/ml. Puede preferirse que la concentración de monotioglicerol esté comprendida entre 0,6 mg/ml y 6 mg/ml. Más preferible, la concentración de monotioglicerol está comprendida entre 0,8 mg/ml y 5,0 mg/ml. Se prefiere especialmente que la concentración de monotioglicerol sea de al menos 1,0 mg/ml. Una concentración especialmente deseada está comprendida entre 1,40 mg/ml y 3,0 mg/ml. Una concentración adicional deseada está comprendida entre 2 mg/ml y 3 mg/ml. Una concentración de monotioglicerol adicional preferida está comprendida entre 1,2 mg/ml y 2,4 mg/ml. En general, la concentración de monotioglicerol, L-cisteína o ácido tioglicólico está comprendida entre 1 parte por millón y 8,0 mg/ml. Dicha concentración puede optimizarse para una formulación dada basándose en la concentración de oxigeno que entra en contacto con la formulación. L-cisteína o ácido tioglicólico resultan a menudo más efectivos a pH elevado. Puede preferirse que la concentración de monotioglicerol, L-cisteína o ácido tioglicólico esté comprendida entre 1,0 mg/ml y 6 mg/ml. Más preferible, la concentración de monotioglicerol, L-cisteína o ácido tioglicólico está comprendida entre 0,8 mg/ml y 5,0 mg/ml. Resulta especialmente preferido que la concentración de monotioglicerol, L-cisteína o ácido tioglicólico sea de al menos 1,0 mg/ml. Una concentración especialmente deseada de monotioglicerol, L-cisteína o ácido tioglicólico está comprendida entre 1,40 mg/ml y 3,0 mg/ml. Otra concentración deseada de monotioglicerol, L-cisteína o ácido tioglicólico está comprendida entre 2 mg/ml y 3 mg/ml. Otra concentración adicional preferida de monotioglicerol, L-cisteína o ácido tioglicólico está comprendida entre 1,2 mg/ml y 2,4 mg/ml. Se prefiere tener una concentración entre 0,1 mg/ml y 7 mg/ml, Cuando el antioxidante es monotioglicerol o L-cisteína, el intervalo de concentraciones preferido está comprendido entre 0,1 ml y 10,0 mg/ml. La concentración de L-cisteína es preferiblemente superior a 0,1 mg/ml, más preferible superior a 0,5 mg/ml y lo más preferible mayor de 1 mg/ml.

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La concentración de L-cisteína es preferiblemente inferior a 10 mg/ml, más preferible inferior a 8 mg/ml y lo más preferible inferior a 6 mg/ml. 35

La concentración de ácido tioglicólico es preferiblemente superior a 0,1 mg/ml, más preferible superior a 0,5 mg/ml y lo más preferible mayor de 1 mg/ml. La concentración de ácido tioglicólico es preferiblemente inferior a 10 mg/ml, más preferible inferior a 8 mg/ml y lo más preferible inferior a 6 mg/ml.

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Adicionalmente, pueden también usarse en la presente invención combinaciones de los tres antioxidantes, seleccionados entre monotioglicerol, L-cisteína y ácido tioglicólico. La concentración de permetrexed esté comprendida preferiblemente entre 20 y 100 mg/ml. Se prefiere especialmente que concentración de permetrexed esté comprendida entre 30 mg/ml y 70 mg/ml. Una forma de realización adicional preferida es aquella en que la concentración de permetrexed está comprendida entre 35 mg/ml y 50 mg/ml. Otra forma de realización preferida es una concentración de permetrexed comprendida entre 38 mg/ml y 44 mg/ml. Una concentración de permetrexed especialmente deseada es 40 mg/ml. Tal como se usa en la presente invención, el término “permetrexed” se refiere a las sales estables, y formas ácidas y básicas adecuadas para lo mismo. El termino incluye, por ejemplo, el ácido libre, el metal alcalino farmacéuticamente aceptable, metal alcalinotérreo, metal no tóxico, amonio y sales de amonio sustituidas, tales como por ejemplo, las sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio, cinc, amonio, trimetil amonio, trietilamonio, monoetilamonio, trietanolamonio, piridinio y piridinio sustituido. Las sales de amonio sustituido son un grupo de sales especialmente preferido.

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Tal como se usa en la presente invención, el término “excipiente farmacéuticamente aceptable” significa una formulación de un vehículo, solución o aditivo farmacéuticamente aceptable que mejore las características de la formulación. Dichos aditivos son bien conocidos del técnico experto. Aunque cualquier diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado, por ejemplo, cloruro de sodio o manitol, un vehículo especialmente preferido para la administración parenteral es una solución salina. La sal disódica de permetrexed es particularmente preferida para uso en la presente formulación.

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El pH de la formulación, de forma más preferente, está comprendido entre 5,5 y 12. La formulación es más preferible entre pH 7 11. Se desea especialmente que el pH de la formulación, está entre 8,0 y 9,0. Se prefiere además que el pH esté entre 8 y 9 cuando el antioxidante es monotioglicerol. Cuando el antioxidante es L-cisteína o ácido tioglicólico, o cualquier sal adecuada para los mismos, entonces el pH preferido está comprendido entre 8 y 10. El técnico apreciará que las combinaciones de los antioxidantes supondrán nuevos intervalos de pH preferidos. Las 3

ES 2 220 716 T3 modificaciones estándar de la composición pueden proporcionan composiciones con diferentes pH, que entran dentro del alcance de esta invención. 5

Se prefiere generalmente que el proceso de preparación de la formulación incluya el uso de una purga de gas inerte. Los mencionados gases inertes son, por ejemplo, nitrógeno, argón, y similares. El uso de un aislante para mantener condiciones de baja concentración de oxígeno es deseable, pero no un requisito para el almacenamiento de la presente formulación.

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Aunque puede usarse cualquier tapón farmacéuticamente aceptable para sellar el vial que contienen la formulación, se prefiere sellar el vial con un tapón siliconado. Se desea un tapón esterilizado recubierto de teflón para sellar el vial de almacenamiento.

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La mayor parte de viales o contenedores farmacéuticamente aceptables para composiciones líquidas se pueden emplear para dispensar la formulación reivindicada. Se desea que el envase contenedor minimice la concentración de oxígeno que llegue hasta la formulación. Por este motivo, los viales o las ampollas son los envases especialmente deseados para la formulación reivindicada. En la mayor parte de los países, a efectos comerciales, se desea especialmente un vial sellado.

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El técnico apreciara que es deseable el uso de viales prelavados despirogenados para el almacenamiento de una formulación líquida estéril cuyo objetivo sea el uso parenteral. El vial puede ser coloreado; sin embargo, se acepta un vial transparente para el almacenamiento de la formulación. Puede usarse cualquier material farmacéuticamente aceptable para fabricar el contenedor de la formulación; sin embargo, el vidrio es un material de contenedor especialmente preferido. Un vial de vidrio es un contenedor preferido. Es también una opción preferida el uso de otros materiales para aplicaciones parenterales tales como viales de plástico. Por ejemplo, los viales de plástico pueden ser útiles. Puede ser necesario proteger la solución de la luz durante el proceso de preparación de la formulación; sin embargo, dicha protección no se requiere para la presente invención.

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La formulación resultante puede esterilizarse usando procedimientos conocidos del técnico. Entre dichos procedimientos de esterilización se incluyen, por ejemplo, la filtración estéril o el calentamiento. Es especialmente beneficios que la formulación presentemente reivindicada sea estable durante la esterilización por calor. Se prefiere que el volumen del vial por encima del líquido contenga menos del 8% de oxígeno, v/v; sin embargo, el volumen del vial por encima del líquido puede contener más del 8% de oxígeno si se ajustan de forma adecuada otras condiciones de la formulación. Se prefiere más que el volumen del vial por encima del líquido contenga entre 2% y 5% de oxígeno. Se prefiere especialmente que el volumen del vial por encima del líquido contenga entre 3% y 5% de oxígeno. Se prefiere además que el volumen del vial por encima del líquido contenga menos de aproximadamente una ppm de oxígeno. Igualmente, se prefiere que el contenido en oxígeno del volumen del vial por encima del líquido sea inferior al 1% de oxígeno. El volumen del vial por encima del líquido puede ajustarse para minimizar la formulación que entra en contacto con oxígeno. Se desea generalmente que el volumen del vial por encima del líquido no sea mayor de 1/3 del volumen total del contenedor, ocupando la porción llena al menos aproximadamente 2/3 del volumen total del contenedor. Por ejemplo, puede preferirse rellenar 5 ml de un vial de 7,5 ml. Si se desea una mayor proporción entre el volumen del vial por encima del líquido y el volumen rellenado, entonces debe ajustarse la concentración de antioxidante. La formulación farmacéutica que se proporciona en la presente invención es adecuada para uso clínico tanto en seres humanos como para uso veterinario en animales.

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El permetrexed puede prepararse usando los procesos descritos en la Patente de los Estados Unidos 5.473.071. Las composiciones de permetrexed son útiles para tratar el cáncer, tal como se describe en la patente 5.344.932 así como en Seminars in Oncology, Vol. 26, nº 2, Suplemento 6 (abril, 1999). 55

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El monotioglicerol está comercialmente disponible de distribuidores de reactivos de química fina, que son bien conocidos del técnico. A fin de clarificar, monotioglicerol tiene el número del Chemical Abstracts: 96-27-5. Análogamente, L-cisteína (CAS: 52-90-4), clorhidrato de L-cisteína monohidrato (CAS: 7048-04-6), clorhidrato de L-cisteína monohidrato anhidro (CAS: 52-89-1), y el ácido tioglicólico (CAS: 68-11-1) se obtienen fácilmente de los distribuidores de reactivos de química fina. Descripción de las formas preferidas de realización La presente invención se apreciará más completamente mediante los ejemplos que se proporcionan a continuación.

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Ejemplo 1 Se preparó permetrexed como una disolución de 40 mg/ml en agua. Se preparó monotioglicerol como una diso4

ES 2 220 716 T3 lución de 2,5 mg/ml usando agua para inyección. El pH de la solución de monotioglicerol se ajustó a 8,5 usando hidróxido de sodio. 5

Se protegió la disolución de la luz. La solución se purgó con nitrógeno durante veinte minutos, y se filtro de forma estéril. Se dispensó la formulación el viales prelavados despirogenados, y después se taparon con un tapón recubierto de teflón, prelavado y preesterilizado. Se pusieron capuchones usando tenazas. Las etapas de filtración estéril y de dispensación se llevaron a cabo usando un aislante de nitrógeno (5% de oxígeno v/v). Se esterilizaron con calor los viales llenos de solución.

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Ejemplo 2

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Se preparó una composición farmacéutica esencialmente de la forma descrita en la presente invención en el Ejemplo 1, excepto que el antioxidante fue L-cisteína al 0,03% y la concentración de permetrexed fue el cuatro por ciento (4%). Ejemplo 3

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Se preparó una composición farmacéutica esencialmente de la forma descrita en la presente invención en el Ejemplo 1, excepto que el antioxidante fue tioglicolato al 0,03% y la concentración de permetrexed fue el cuatro por ciento (4%).

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ES 2 220 716 T3 REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende: 5

a) Permetrexed b) Al menos un antioxidante seleccionado entre i. Monotioglicerol

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ii. L-cisteína; y iii. Ácido tioglicólico; y 15

c) Un excipiente farmacéuticamente aceptable. 2. Una composición farmacéutica como la que se reivindica en la Reivindicación 1 en la que la composición es una formulación líquida adecuada para administración parenteral.

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3. Una composición farmacéutica como la que se reivindica en las Reivindicaciones 1 y 2 en la que permetrexed es la sal disódica. 4. Una composición farmacéutica como la que se reivindica en las Reivindicaciones 1 a 3 en la que el antioxidante es monotioglicerol.

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5. Una composición farmacéutica como la que se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en la que la concentración de monotioglicerol está entre 1 parte por millón a 8 miligramos por mililitro. 6. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 5 en la que la concentración de monotioglicerol está entre 1 mg/ml y 6 mg/ml. 7. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 6 en la que la concentración de monotioglicerol está entre 1 mg/ml y 2,5 mg/ml.

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8. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 4 en la que la concentración de monotioglicerol está entre 0,5 mg/ml y 3 mg/ml. 9. Una composición farmacéutica como la que se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 en la que la que el antioxidante es L-cisteína.

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10. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 9 en la que la concentración de L-cisteína está entre 1 parte por millón y 8 mg/ml. 11. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 10 en la que la concentración de L-cisteína está entre 1 mg/ml y 6 mg/ml.

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12. Una composición farmacéutica como la que se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 en la que la que el antioxidante es ácido tioglicólico. 13. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 12 en la que la concentración de ácido tioglicólico está entre 1 parte por millón a 8 mg/ml. 14. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 13 en la que la concentración de ácido tioglicólico está entre 1 mg/ml y 6 mg/ml.

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15. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 4 en la que la concentración de monotioglicerol está entre 0,1 mg/ml y 10 mg/ml. 16. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 15 en la que la concentración de monotioglicerol está entre 0,1 mg/ml y 6 mg/ml.

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17. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 9 en la que la L-cisteína está entre 0,1 mg/ml y 10 mg/ml. 18. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 17 en la que la L-cisteína está entre 0,1 mg/ml y 6 mg/ml.

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19. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 12 en la que la concentración de ácido tioglicólico está entre 0,1 mg/ml y 10 mg/ml. 20. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 19 en la que la concentración de ácido tioglicólico está entre 0,1 mg/ml y 6 mg/ml. 6