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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 236 793

51 Int. Cl. : A61F 2/02

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A61K 47/30 A61K 9/00 A61K 31/565

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 97907788 .0

86 Fecha de presentación: 21.02.1997

87 Número de publicación de la solicitud: 0881891

87 Fecha de publicación de la solicitud: 09.12.1998

54 Título: Implante contraceptivo masculino.

30 Prioridad: 23.02.1996 US 606063

73 Titular/es: The Population Council, Inc.

1 Dag Hammarskjold Plaza New York, New York 10017, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.07.2005

72 Inventor/es: Moo-Young, Alfred, J. y

Saleh, Saleh, I.

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Ungría López, Javier

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16.07.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 236 793 T3 DESCRIPCIÓN Implante contraceptivo masculino. 5

Campo técnico La presente invención se refiere al campo de la contracepción masculina así como al tratamiento de hipertrofia prostática benigna, y otros trastornos que pueden ser tratados por terapia de andrógenos u hormonas, y a métodos y aparato relativos a los mismos.

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Antecedentes de la invención

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La contracepción es un tema difícil bajo cualquier circunstancia. Sobre ella pesan el estigma cultural y social, implicaciones religiosas y, con toda seguridad, importantes implicaciones para la salud. Esta situación no hace sino exacerbarse cuando el tema se centra en la contracepción masculina. A pesar de la disponibilidad de dispositivos contraceptivos adecuados, la sociedad ha considerado históricamente a las mujeres como responsables de las decisiones contraceptivas y de sus consecuencias. Aunque las preocupaciones por la salud con respecto a las enfermedades de transmisión sexual ha hecho que los hombres sean más conscientes de la necesidad de desarrollar hábitos sexuales seguros y responsables, las mujeres todavía soportan frecuentemente la responsabilidad de la opción contraceptiva. Hay muchas explicaciones plausibles de este fenómeno social. Una explicación deriva de las diferentes opciones disponibles para hombres y mujeres que desean evitar ser padres. Las mujeres tienen varias opciones desde dispositivos mecánicos temporales, como esponjas y diafragmas, a dispositivos químicos temporales, como espermacidas. Las mujeres también tienen a su disposición opciones más permanentes como dispositivos físicos como DIUs y capuchones cervicales, así como tratamientos químicos más permanentes, tales como píldoras de control de natalidad e implantes subcutáneos. Sin embargo, hasta la fecha, los hombres solamente han tenido un medio principal y conveniente de contracepción, a saber, los condones. Sin embargo, muchos hombres no aceptan el uso de condones a causa de la reducida sensibilidad sexual, la interrupción de la espontaneidad sexual, y la posibilidad significativa de embarazo producido por rotura o mal uso. Los condones también pueden ser inconvenientes e incómodos justo cuando la conveniencia y la comodidad son lo más importante. Si los hombres dispusiesen de más métodos convenientes de control de natalidad, en particular métodos a largo plazo que no requieran actividad preparatoria inmediatamente antes de un acto sexual, tales métodos podrían aumentar considerablemente la probabilidad de que los hombres asumiesen más responsabilidad en la contracepción. Uno de los conceptos más en boga en la contracepción es el implante subcutáneo. Bajo esta estrategia contraceptiva, se coloca un dispositivo implantable justo debajo del piel desde donde se pueden difundir sustancias químicas contraceptivas al cuerpo. Se han propuesto varios dispositivos para la administración subcutánea de drogas en general. Muchos de estos dispositivos se pueden usar para la administración subcutánea de contraceptivos. En efecto, se han propuesto y usado varios dispositivos para sistemas contraceptivos subcutáneos para mujeres incluyendo los tan anunciados sistemas NORPLANT® y NORPLANT II® que usan un elastómero de silicona, tal como, por ejemplo, SILASTIC®, material conteniendo siloxano que se puede adquirir de Dow Corning para el implante. Véase las Patentes de Estados Unidos números 4.957.119 y 5.088.505 así como Haukkamaa, Laurikka-Routti, Heikinheimo, Moo-Young, “Contraception With Subdermal Implants Releasing The Progestin ST-1435: A Dose-Finding Study”, CONTRACEPTION, “1992”, 45, 1, págs. 49-55; Odlind, Lithell, Kurenmaki, Lahteenmaki, Toivonen, Luukkainen, Johansson, “ST-1435: Development of an Implant”, “1984”; páginas 441-449, Coutinho, Silva, Carreira, Sivin, “Long-Term Contraception With A Single Implant Of The Progestin ST-1435*”, “Fertility and Sterility”, “1981”, 36, 6, páginas 737-740; Lahteenmaki, Weiner, Lahteenmaki, Johansson, Luukkainen, “Pituitary And Ovarian Function During Contraception With One Subcutaneous Implant Releasing A Progestin, ST-1435”, CONTRACEPTION, “1982”, 25, 3, págs. 299-306; Robertson, Diaz, Alvarez-Sanchez, Holma, Mishell, Countinho, Brache, Croxatto, Faundes, Lacarra, Pavez, Roy, de Silva, Sivin, Stern, el “International Committee for Contraception Research (ICCR) of the Population Council”, CONTRACEPTION, “1985”, 31, 4, páginas 351-359; Diaz, Pavez, Moo-Young, Bardin, Croxatto, “Clinical Trial With 3-KetoDesogestrel Subdermal Implants”, CONTRACEPTION, “1991”, 44, 4, páginas 393-408; Laurikka-Routti, Haukkamaa, “A Contraceptive Subdermal Implant Releasing The Progestin ST-1435: Ovarian Function, Bleeding Patterns, And Side Effects”, Fertility and Sterility, “1992”, 58, 6, págs. 1142-1147.

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Otro ejemplo del uso de implantes para administrar medicamentos del tipo de hormona se describe en US-A-4 451 253. Según esta descripción, se puede usar uno o varios pelets subcutáneos para administrar LHRH y estrógenoprogestógeno en un tratamiento contraceptivo para mujeres. 65

También ha habido propuestas para la construcción de contraceptivos masculinos implantables subcutáneos. Véase Sundaram y colaboradores, “7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception”, Annals of Medicine, (1993), 25, 199-205. Sin embargo, como demuestran esas mismas propuestas, los retos a los que se enfrenta la contracepción masculina a largo plazo son significativos. Como advierte dicho documento, no se 2

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puede administrar simplemente compuestos que bloquean la secreción de gonadotropina y la producción de esperma porque tales compuestos también disminuirán en general la producción de testosterona. Por lo tanto, los andrógenos deben ser una parte esencial de cualquier estrategia contraceptiva general. Comúnmente, el suplemento de andrógenos se logra utilizando administración de testosterona. Sin embargo, esto requiere en general dosis frecuentes y grandes que son costosas e inconvenientes. También se pueden producir picos de concentración de testosterona que podrían estimular la espermatogénesis. Véase Annals Of Medicine 25:199-205, 1993. Sundaram y colaboradores investigaron la posibilidad de suministrar 7a-Metel-19-Nortestosterona (MENT) y su derivado acetato (MENT Ac) en lugar de testosterona en un sistema contraceptivo implantable. Como indicaban los resultados de ese estudio, MENT puede ser una parte efectiva de un sistema implantable de dos componentes para contracepción masculina, siendo el otro componente un implante que liberará LHRH o sus análogos. Sin embargo, el sistema empleado en el artículo de Sundaram y otros es claramente inviable para uso a largo plazo en humanos. Por ejemplo, se diseñaron experimentos donde se administraba un antagonista LHRH mediante una bomba osmótica implantada subcutáneamente. La bomba tenía que ser sustituida a intervalos mensuales. Esto no sería práctico para contracepción masculina humana. Además, los implantes de elastómero de silicona que se usan comúnmente en implantes contraceptivos femeninos, por ejemplo, el sistema NORPLANT®, no se podría usar para la administración a largo plazo de MENT Ac, porque la velocidad de liberación del esteroide era mucho más rápida. Si se diseñase un implante para proporcionar una administración consistente a largo plazo de andrógeno y si dicho implante pudiese combinarse con un sistema adecuado de administración de LHRH, sus análogos, o compuestos funcionalmente relacionados, el sistema resultante podría ser altamente exitoso, si no, de hecho, el método elegido, entre los hombres al tomar decisiones contraceptivas. Tales dispositivos también podrían tener indicaciones para tratar hipogonadismo, hiperplasia prostática y deterioro muscular. Según la presente invención se ha previsto un sistema de implante doble útil para obtener contracepción masculina a largo plazo así como en el tratamiento de otras condiciones médicas. Por ejemplo, el sistema también se puede usar para tratar BPH. Según la presente invención se facilita un sistema implantable que incluye un primer implante destinado a administración subcutánea o local de un andrógeno. El primer implante tiene un andrógeno dispuesto en una cantidad que es suficiente para proporcionar la dosis diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz del andrógeno durante un período de al menos siete días, dispuesto en un núcleo hecho de un primer copolímero de etileno acetato de vinilo. El núcleo se cubre con una membrana. La membrana se hace de un segundo copolímero de etileno acetato de vinilo. También se facilita un segundo implante destinado a administración subcutánea o local de un esterilizante. El segundo implante contiene un esterilizante en una cantidad que es suficiente para proporcionar la dosis diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz del esterilizante. El primer implante y el segundo implante tienen un tamaño y forma complementarios y están diseñados de tal manera que cada uno libere una cantidad farmacéuticamente complementaria del andrógeno y el esterilizante, respectivamente, de manera que proporcionen tratamiento a un paciente que lo necesite. En una realización especialmente preferida según la presente invención, el segundo implante usado es un cartucho hidrófilo biocompatible, no biodegradable, hinchable en agua, insoluble en agua, de un copolímero AB que tiene desde aproximadamente 25 a aproximadamente 70 por ciento en peso de unidades de 2-hidroxi metacrilato de etilo (monómero A) y desde aproximadamente 75 a aproximadamente 30 por ciento en peso de unidades de monómero B y que posee un valor de contenido predeterminado de agua de equilibrio (EWC) del orden de desde aproximadamente 25 a aproximadamente 75 por ciento en peso. También se facilita un sellante para el cierre de un extremo abierto del cartucho incluyendo un tapón de polímero hidrófilo biocompatible, no biodegradable, hinchable en agua, insoluble en agua que tiene un valor EWC mayor que el del cartucho. El esterilizante se contiene en un depósito dispuesto dentro del cartucho. La presente invención se reivindica en la reivindicación 1. Otros aspectos de la invención se reivindican en las reivindicaciones 2-20. También se facilita según la presente invención un kit conteniendo al menos un primer y al menos un segundo implante, específicamente diseñados para ser usados en unión uno con otro y para implantarse subcutáneamente en un paciente.

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Breve descripción de las figuras La figura 1 es una vista en sección transversal del primer implante de la presente invención. 60

La figura 2 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación in vitro de MENT Ac desde varillas de elastómero de silicona de 50% MENT Ac con tubo de elastómero de silicona. La figura 3 es un gráfico que muestra el perfil de liberación in vitro de MENT y MENT Ac de implantes EVA.

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La figura 4 es una vista en sección transversal del segundo implante de la presente invención. La figura 5 es un gráfico que muestra el perfil de liberación in vitro de MENT Ac de implantes hechos según la presente invención durante 180 días. 3

ES 2 236 793 T3 La figura 6 es un gráfico que muestra niveles en suero de MENT Ac (medido como MENT), y testosterona (“T”). La figura 7 ilustra la velocidad de liberación in vivo de MENT Ac (medido como MENT) (microgramos/día) en los rangos de días mostrados en base a la tasa de aclaramiento metabólico y niveles en suero del esteroide. 5

Mejor modo de llevar a la práctica la invención

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Los diseñadores de implantes contraceptivos para mujeres tienen un grado de flexibilidad considerable puesto que la mayor parte de los agentes contraceptivos femeninos pueden ser administrados con éxito mediante una amplia variedad de dispositivos de suministro. Por esa razón, los inventores anticiparon el mismo grado de flexibilidad de diseño al producir implantes contraceptivos masculinos. Sin embargo, los inventores hallaron inesperada y sorprendentemente que ése no era el caso. De hecho, los implantes subcutáneos para contracepción masculina demostraron ser bastante impredecibles. Como se explica en Sundaram y colaboradores, “7 Alpha-Methel-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception”, Annals of Medicine, (1993), 25, 199-205, citado anteriormente, los implantes tradicionales de elastómero de silicona, utilizados en sistemas contraceptivos femeninos tales como NORPLANT®, pero que administran MENT Ac, tenían que ser sustituidos a intervalos de tres semanas durante las pruebas a causa de la rápida pérdida de andrógeno. Como la figura 2 demostró ampliamente, los vehículos de administración de elastómero de silicona, que son predominantes en los implantes contraceptivos para mujeres, son ineficaces e inviables para la administración de andrógeno a causa de la rápida velocidad de liberación de andrógeno. Para más complicaciones, los inventores también hicieron implantes de copolímeros de etileno acetato de vinilo usando MENT como se describe en la presente memoria, y aunque estos implantes funcionaban, la liberación del andrógeno era considerablemente más lenta que el mismo dispositivo usando andrógeno en forma acilada. Como se representa en la figura 3, cuando se formularon MENT y MENT Ac en implantes EVA idénticos, se liberaba MENT a una velocidad de menos de 20 µg/implante/día mientras que MENT Ac se liberaba a una velocidad que era al menos aproximadamente 300 µg más alta. Después se determinó que una combinación particular de formulaciones de copolímero de etileno acetato de vinilo (“EVA”) era ventajosa para la construcción de dispositivos implantados de administración de andrógeno donde otras combinaciones no lo eran. También se determinó que una combinación particular de MENT Ac y algunos vehículos de administración de copolímero EVA podría proporcionar una liberación especialmente efectiva, a largo plazo, de andrógeno de manera que fuesen útiles como parte de una estrategia contraceptiva masculina y/o en el tratamiento de otras condiciones médicas. Muy preferiblemente, los implantes de liberación de andrógeno de la presente invención podrían diseñarse para coordinar la administración de andrógeno con la administración de otros agentes de manera que proporcionen un sistema contraceptivo masculino implantable efectivo, a largo plazo.

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El término “andrógeno” en el sentido en que se usa según la presente invención abarca hormonas sexuales masculinas. Las hormonas andrógenas son esteroides que los testículos y el córtex de la glándula adrenal producen en el cuerpo o que se sintetizan en el laboratorio. Éstas incluyen testosterona y sus ésteres tal como el buciclato, cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato y decanoato. También quedan incluidos en el término los andrógenos sintéticos tales como MENT y sus ésteres, como MENT Ac. El primer implante también se puede usar para administrar compuestos funcionalmente relacionados tales como agentes anabólicos. Estos agentes exhiben en general fuerte poder anabólico y actividad andrógena relativamente más débil. Estos compuestos incluyen metandriol, oximetolona, metandienona, oximesterona, fenilpropionato de nondrolona y nortandrolona. Se prefieren los ésteres de todos los compuestos anteriores.

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El primer implante de liberación de andrógeno de la invención incluye un material de núcleo de copolímero EVA que tiene un peso molecular tal que el índice de fusión sea superior a 10 gramos por 10 minutos, y un contenido de acetato de vinilo de 20% en peso o más. Este material de núcleo funciona como una matriz o depósito de andrógeno. La membrana que tiene un grosor de capa de 50-250 µm y recubre el núcleo también consta de un copolímero EVA. Sin embargo, este segundo copolímero EVA tiene un peso molecular tal que el índice de fusión sea inferior a 10 gramos por 10 minutos, y un contenido de acetato de vinilo de menos de 20% en peso. Preferiblemente, el implante resultante es cilíndrico con un diámetro externo máximo de aproximadamente 3,0 mm y una longitud máxima de aproximadamente 5,0 cm. El material de núcleo se puede cargar con hasta aproximadamente 75 por ciento en peso del andrógeno sin afectar seriamente a la utilidad del material de núcleo EVA hecho del primer copolímero EVA. Se prefiere un grado de carga de entre aproximadamente 50-65% en peso. En una realización especialmente preferida de la presente invención, el material de núcleo o primer copolímero EVA utilizado en la presente invención es un copolímero EVA con un índice de fusión superior a 10 gramo/10 minutos y preferiblemente entre 25 y 30 gramos/10 minutos. El contenido de acetato de vinilo es superior a 20% en peso y muy preferiblemente entre 25%-40% en peso. Los polímeros EVA muy adecuados que se puede usar como material de núcleo son, por ejemplo, Evatane® con las designaciones 28-150, 28-399, y 28-400 suministrados por ICI, y 28.420, 28.25 y 33.25 suministrados por Atochem, y Elvax® con designaciones 310, 250, 230, 220 y 210 suministrados por Du Pont de Nemours. También se podría usar, por ejemplo, polietileno-co- acetato de vinilo, 25% en peso de acetato de vinilo suministrado por Aldrich Chemical Co. Inc. 4

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El polímero de membrana también se hace de un polímero EVA. Sin embargo, este segundo copolímero EVA tiene un peso molecular más alto que el primer copolímero EVA del núcleo. El índice de fusión de este material de membrana es inferior a 10 g/10 minutos, y preferiblemente menor o igual a 8 g/10 minutos. Más preferiblemente, el índice de fusión es menos de aproximadamente 5 gramos/10 minutos y muy preferiblemente aproximadamente 4 gramos/10 minutos. El contenido de acetato de vinilo es inferior a 20% en peso. El segundo copolímero EVA podría tener, por ejemplo, una composición de un contenido de aproximadamente 9-12% de polímero VA. Los polímeros EVA adecuados que se puede usar como una membrana son, por ejemplo, Evatane® con las designaciones 501/502 (índice de fusión 2, contenido de acetato de vinilo 7,55%), 554/555 4, 12,5%), 540(10, 18%) y en particular 571 (8, 15%), Elvax® con las designaciones 450, 460, 470, 550, 560, 650, 660, 670, 750, 760 y 770, y Evatane® 1080 VN 5 y en particular 1040 VN 4 suministrado por Atochem. Las características de liberación o velocidad de liberación del andrógeno a través de la membrana se determinan, en gran medida, por el contenido de acetato de vinilo del segundo copolímero EVA. El primer dispositivo de administración de andrógenos implantable subcutáneamente según la presente invención se puede fabricar fácilmente según técnicas estándar. En general, una vez que el andrógeno se mezcla con el material de matriz para lograr una dispersión sustancialmente uniforme, se procesa posteriormente a la forma deseada por moldeo, colada, extrusión, u otro proceso adecuado. La capa externa se puede aplicar al núcleo central de varias formas tal como por estiramiento mecánico, hinchamiento o inmersión. Véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos números 3.832.252, 3.854.480 y 4.957.119, cuyos textos se incorporan aquí por referencia. En un método preferido, se disuelven pelets de EVA en un solvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno. La solución resultante se agita y se añade el andrógeno. El solvente se evapora después bajo vacío. La dispersión sólida obtenida se introduce en una jeringa metálica o un extrusor y se calienta. Posteriormente se extruye el material. La varilla obtenida se corta después al tamaño deseado. Las dimensiones del implante también se determinan, al menos en parte, en base al método de implante, longitud de vida útil, volumen de andrógeno y análogos. El tubo de EVA se corta después en trozos que son ligeramente más largos que los trozos de varilla cortados. Los trozos de tubo se impregnan después en solvente durante un breve período de tiempo (del orden de minutos). Se introduce la varilla en el lumen de uno de los trozos de tubo EVA impregnado dejando vacío aproximadamente 0,5 cm en ambos extremos. El tubo tiene preferiblemente un diámetro externo de 2,39-2,55 mm y un diámetro interno o lumen de 2,13-2,36 mm. A continuación se seca el tubo llenado. Los dos extremos del tubo se sellan rellenando con EVA fundido. El tubo sellado se calienta después brevemente para mejorar el sellado y la adherencia entre la varilla interior y el tubo exterior y los cierres herméticos de extremo. Esto también garantizará la evaporación de las trazas de cloruro de metileno. Se cortan los dos extremos del tubo llenado dejando aproximadamente 2,5 mm como una punta de sellado. Los extremos del dispositivo también se pueden sellar de otras varias formas según técnicas conocidas en la materia. Por ejemplo, los extremos recubiertos de la capa externa pueden ser gaseados, rizados, pinzados o sellados. Por ejemplo, por radiofrecuencia. Los implantes obtenidos se pueden esterilizar adecuadamente usando, por ejemplo óxido de etileno, y envasar. El primer implante de la invención también puede ser producido por medio del llamado proceso de extrusión coaxial. El primer implante tendrá preferiblemente un diámetro externo máximo de aproximadamente 3 mm y más preferiblemente de entre aproximadamente 2,4 y aproximadamente 2,7 mm. La longitud del implante será preferiblemente menos de aproximadamente 5 cm y más preferiblemente de entre aproximadamente 4,4 y 4,6 cm. La figura 1 ilustra una vista longitudinal en sección transversal de un primer implante montado parcialmente 10 que contiene un núcleo central 11 que se extiende en una dirección axial y que tiene una superficie exterior 12 y extremos opuestos 13 y 14. El núcleo central 11 es una matriz de una cantidad farmacéuticamente eficaz de andrógeno administrable subdérmicamente 15 dispersado de forma sustancialmente uniforme en una primera base de copolímero EVA 16. La membrana 17 recubre el núcleo 11. La membrana 17 tiene extremos opuestos 18 y 19 que se extienden axialmente más allá de los extremos opuestos 13 y 14, respectivamente, del núcleo central 11 para definir cavidades 20 y 21, respectivamente. Terminado el montaje del dispositivo, las cavidades 20 y 21 se llenan sustancialmente de copolímero de etileno acetato de vinilo (EVA) con un contenido de acetato de vinilo de 25% formando cierres herméticos 22 y 23. Los cierres herméticos 22 y 23 dispuestos en las cavidades 20 y 21, respectivamente, cooperan con extremos solapados 18 y 19, respectivamente, de la membrana 17 para encapsular completamente el núcleo central 11. El sellante minimiza la difusión de la droga en la dirección axial, es decir, desde los extremos del dispositivo. La posibilidad de difusión axial no deseada de la droga aumenta a medida que la longitud del implante disminuye, por ejemplo, a aproximadamente 3,0 cm y menos. Los cierres herméticos 22 y 23 también sirven para mantener unido con mayor seguridad el dispositivo, por ejemplo, para mantener la integridad estructural del dispositivo, y evitar la infiltración del tejido biológico a los extremos por lo demás abiertos del dispositivo. El primer implante de la invención deberá contener una cantidad de andrógeno que es suficiente para proporcionar la dosis diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho andrógeno durante un período de al menos siete días. El implante también deberá estar diseñado para asegurar un perfil de liberación lo más próximo a cero que sea posible del andrógeno en ese mismo período de tiempo. Un perfil de liberación del orden de pseudo-cero (después de una ráfaga inicial) se ilustra en la figura 6. Una cantidad “farmacéuticamente efectiva” de andrógeno es la cantidad suficiente para soportar la función sexual (usada en combinación con un implante antiferilidad masculino, vacuna u otra droga que da lugar a la supresión de testosterona) durante un período de tiempo predeterminado, por 5

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ejemplo, la vida útil del implante. La relación en peso del material polimérico base al agente androgénico en el núcleo central será en general del orden de 1:1 a 2,5:7,5. El primer implante de la presente invención deberá contener una cantidad suficiente del andrógeno para proporcionar una liberación sustancialmente constante de una dosis diaria de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1.000 microgramos y, más preferiblemente, entre aproximadamente 200 y aproximadamente 500 microgramos de andrógeno durante la vida útil del implante. Aunque el primer implante deberá ser capaz de administrar andrógeno durante un período de al menos siete (7) días, se contemplan períodos mucho más largos. Se prefiere que el primer implante sea capaz de suministrar andrógeno durante aproximadamente 100 a 180 días o incluso más. Dependiendo del andrógeno, la composición real del primer copolímero EVA, y el tamaño del primer inserto, la administración de andrógeno podría durar hasta un año, si no más. En general, el núcleo contendrá desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 145 mg del agente androgénico. El primer implante de la presente invención se puede preparar en varios tamaños y formas para acomodar factores como el lugar de implante específico y la velocidad de liberación deseada del medicamento. En una realización preferida donde el andrógeno es MENT Ac, el dispositivo es de forma sustancialmente cilíndrica que tiene una longitud general preferida de aproximadamente 4,4 cm a aproximadamente 4,6 cm, y un diámetro general preferido de aproximadamente 2,4 mm a 2,7 mm. En tal caso, el núcleo central tiene forma de varilla, y tiene una longitud preferida de aproximadamente 3,8 cm a aproximadamente 4,2 cm, y un diámetro preferido de desde aproximadamente 2 mm a aproximadamente 2,4 mm. Esto producirá un implante con una vida útil de al menos aproximadamente 100 días y preferiblemente de aproximadamente 180 días, o más, para un varón normal. Estas dimensiones se pueden modificar dependiendo de factores como la posición de implante, el sujeto, la condición a tratar, el andrógeno, la velocidad de liberación deseada del andrógeno, el número de primeros implantes a usar a la vez y los otros factores explicados anteriormente.

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El primer implante se puede usar solo para algunos tipos de usos terapéuticos. Estos incluyen: Hipogonadismo, Criptoquidismo, Climaterio Masculino, Impotencia, y como agente anabólico. Sin embargo, en un aspecto preferido de la presente invención, el primer implante se utiliza en coordinación con un segundo implante destinado a la administración subcutánea o local de un esterilizante.

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Se implantaron primeros implantes preparados según la presente invención y, en particular, Ejemplo 1, subcutáneamente a monos cianmólogos macho en la región del abdomen. Como se representa en la figura 6, se extrajo sangre de los monos en los días indicados a lo largo del eje x y se determinaron los niveles de hormonas en suero, en nanogramos por mililitro. Los primeros implantes usados administraron MENT Ac. Sin embargo, MENT Ac se metabolizó a MENT dentro del cuerpo y lo que se determinó era la concentración de MENT en sangre. A efectos de comparación, también se midieron los niveles de testosterona en sangre (“T”). En base a estos niveles en sangre, y la tasa de aclaramiento metabólico (“MCR”) de MENT Ac (187,6 L/día) obtenida de experimentos previos, la velocidad de liberación in vivo de los implantes de MENT Ac de la presente invención se calculó usando la fórmula siguiente: RR = MCR x Css donde “RR” es igual a la velocidad de liberación y “Css” es igual a la concentración en suero en estado constante (valores determinados por la figura 6). Los resultados se tabulan en la Tabla 1 siguiente y se ilustran gráficamente en la figura 7.

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Rango de datos

Css (µg/L)

Velocidad rel. (µg/día)

Día 1-5

2,44 ± 0,30

457 ± 55,3

Día 6-42

1,03 ± 0,07

194 ± 13,0

Día 43-89

1,06 ± 0,21

199 ± 38,6

Día 90-149

1,06 ± 0,14

199 ± 26,2

Día 150-175

0,76 ± 0,07

136 ± 13,3

Los datos indican que después de una ráfaga inicial en los primeros cinco días, se observó una tasa de liberación en general de orden cero o de orden pseudocero, al menos hasta el día 150. Después, hacia el final de la vida útil del implante, se observó una tasa de liberación algo disminuida. Los esterilizantes son drogas que matan el esperma, interrumpen la producción de esperma, suprimen la producción de esperma, o hacen el esperma incapaz de fertilizar un óvulo. Los efectos de estos esterilizantes son generalmente reversibles. Es decir, una vez que se quitan, retorna la producción y/o viabilidad de esperma. Una subclase preferida de esterilizantes usada según la presente invención son los péptidos LHRH hormona de liberación de hormona luteinizante) así como sus análogos y compuestos funcionalmente similares. Estos compuestos son polipéptidos activos que actúan en la glándula pituitaria anterior para liberar hormonas que afectan a la actividad de los órganos reproductores. El péptido LHRH natural se produce en la región hipotalámica del cerebro y controla el ciclo reproductivo 6

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de los mamíferos actuando para liberar hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo que a su vez actúa en las gónadas para estimular la síntesis de hormonas esteroides y para estimular la maduración de gametos. Se puede usar LHRH para condiciones hipogonádicas e impotencia y para estimular la espermatogénesis, y la producción de andrógeno en el varón. Las dosis grandes de análogos de LHRH altamente potentes y de larga duración tienen el efecto contrario; suprimen la espermatogénesis en el varón. Así, este material puede actuar como un esterilizante químico. Véase las Patentes de Estados Unidos números 4.234.571, 5.292.515 y 5.266.325. Se conocen otros análogos de LHRH que proporcionan, a niveles de dosis inferiores, actividad esterilizante química también en varones. Según la presente invención estos compuestos esterilizantes se administran mediante un segundo implante que difiere considerablemente en su estructura y composición en comparación con el primer implante de administración de andrógeno. Un grupo de implantes de administración útil como el segundo implante según la presente invención es un implante de hidrogel. Los sistemas de administración a base de hidrogel para LHRH y sus análogos se conocen y se describen en las Patentes de Estados Unidos números 5.266.325 y 5.292.515, cuyos textos y dibujos se incorporan aquí por referencia.

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En una realización, el segundo implante se forma a partir de un copolímero hidrófilo homogéneo que tiene un contenido predeterminado de agua de equilibrio o valor “EWC”. Este material se puede producir por la polimerización de adición de una mezcla conteniendo monómero hidrófilo etilénicamente insaturado A y un monómero hidrófilo etilénicamente insaturado B copolimerizable con él. El copolímero es útil como una membrana de hidrogel en la difusión a su través de un compuesto activo seleccionado (esterilizante), en un medio acuoso o no acuoso, a una velocidad predeterminada. El segundo implante es preferiblemente un artículo uniforme, homogéneo, insoluble en agua, hinchable en agua copolimérico, de forma cilíndrica con un núcleo concéntrico que tiene un valor predeterminado de contenido de agua de equilibrio. El implante se forma por la polimerización de adición de una mezcla conteniendo monómero hidrófilo etilénicamente insaturado A y monómero etilénicamente insaturado B copolimerizable con él. Esto puede proporcionar un dispositivo implantable que es útil para la liberación sostenida de un agente activo a un paciente. Esta realización implica: a. Formar una mezcla líquida polimerizable conteniendo monómero A y monómero B en cantidades suficientes para producir un copolímero homogéneo AB que tiene un valor predeterminado de contenido de agua de equilibrio; b. Introducir en el extremo abierto de una columna de polimerización una cantidad predeterminada de dicha mezcla líquida polimerizable; c. Girar dicha columna de polimerización alrededor de su eje longitudinal mantenido sustancialmente paralelo a la tierra a una velocidad suficiente para producir un desplazamiento radial hacia fuera de dicha mezcla líquida polimerizable para que asuma una configuración líquida cilíndrica hueca predeterminada dentro de dicha columna; d. Mantener la columna de polimerización bajo condiciones de polimerización para convertir dicha mezcla polimerizable de configuración líquida predeterminada a una configuración cilíndrica hueca sólida predeterminada; y e. Recuperar un artículo copolimérico de forma cilíndrica que tiene el valor predeterminado de contenido de agua de equilibrio y caracterizado además por un núcleo cilíndrico o depósito y superficies cilíndricas interna y externa lisas de grosor sustancialmente uniforme entre dichas superficies. En una realización preferida, se produce y usa un copolímero hidrófilo homogéneo de 2-hidroxietil metacrilato (“HEMA”) y metacrilato de hidroxipropilo (“HPMA”).

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En una realización, el segundo implante es un cartucho copolimérico uniforme, de forma cilíndrica, caracterizado por un valor EWC predeterminado, producido con una uniformidad sustancial de grosor entre sus superficies cilíndricas externa e interna usando un agente formador de poros distribuido uniforme u homogéneamente por todo el cartucho. En este aspecto de la invención, se prepara una mezcla líquida polimerizable uniforme o homogénea de monómero A, monómero B, y un agente formador de poros, usando cantidades suficientes para obtener un copolímero homogéneo que tiene el valor EWC deseado. Otra realización del segundo implante implica la preparación de un dispositivo de administración para la liberación retardada/sostenida de un agente activo, por ejemplo, un medicamento, que incluye: a. Introducir agente activo y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el núcleo (depósito) de dicho cuerpo copolimérico de forma cilíndrica en una cantidad suficiente para la liberación sostenida prolongada de dicho agente activo en un entorno de administración; b. Introducir también material líquido polimerizable en dicho núcleo en una cantidad suficiente para cubrir el agente activo o para llenar sustancial o completamente el núcleo hasta la parte superior del cuerpo cilíndrico, teniendo dicho material líquido polimerizable en su estado polimerizado un valor de contenido de agua de equilibrio que excede del valor de contenido de agua de equilibrio del cuerpo cilíndrico; y c. Polimerizar dicho material polimerizable para sellar efectivamente el agujero de núcleo con un tapón (capa) de polímero hinchable en agua, insoluble en agua. El implante de liberación retardada/sostenida incluye un cartucho copolimérico hidrófilo de xerogel o hidrogel (denominados aquí en conjunto un hidrogel). El implante también incluye unos medios herméticos hidrófilos para sellar el extremo abierto del cartucho definiendo por ello un núcleo encerrado, un esterilizante y opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable, contenido en el núcleo en una cantidad suficiente para ser liberado continuamente durante un período de tiempo prolongado. El cartucho se caracteriza por hinchabilidad en agua, insolubilidad en agua, superficies cilíndricas externa e interna lisas no rayadas, y un valor EWC predeterminado. Los medios herméticos hidrófilos exhiben hinchabilidad en agua, insolubilidad en agua, y un valor de contenido de agua de equilibrio que excede del valor del cartucho. La figura 4 ilustra una forma del segundo implante 30 de la invención. El cartucho 31 se representa con una base 7

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de forma oval 33 (después de corte y pulido) envasado con droga tal como análogos de LHRH 34 en su núcleo. Las superficies cilíndricas externa e interna del cartucho 30 son lisas y no rayadas. La cubierta de Teflon 36 separa la droga 34 del tapón hidrófilo 37, formado in situ a partir de material líquido y polimerizado a un tapón hidrófilo sólido 37. El contenido de agua de equilibrio del tapón 37 y por ello su hinchabilidad son mayores que el EWC del cartucho 31. Por lo tanto, se formará un cierre hermético después de la hidratación. La superficie exterior 38 del tapón 37 incluyendo una porción de la pared contigua de cartucho 39 recibe forma oval por corte y pulido. La cantidad de LHRH o sus análogos dependerá de muchos factores. Sin embargo, principalmente, la cantidad dependerá de la velocidad y grado de liberación, la vida útil del implante, el tamaño físico y las necesidades del paciente, el tipo de tratamiento para el que se prescriben los implantes y, naturalmente, la necesidad de complementar la administración de andrógeno del primer implante antes descrito. El tratamiento de infertilidad con péptidos LHRH sintéticos requiere un nivel bajo de droga, mientras que la reducción de fertilidad y efectos relacionados requiere una dosis grande con relación a la actividad de LHRH natural. Para el control de la fertilidad con agonista LHRH, se desea liberar la droga a velocidad tal que el sujeto reciba entre 0,05 y aproximadamente 100 microgramos por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente entre 0,1 y 5,0 microgramos por kilogramo de peso corporal por día. El resultado es un segundo implante para liberación sostenida de un agente activo tal como este esterilizante que incluye un cartucho hidrófilo biocompatible, no biodegradable, hinchable en agua, insoluble en agua de un copolímero AB, un sellante para cerrar el extremo abierto del cartucho que incluye un tapón de polímero hidrófilo biocompatible no biodegradable, hinchable en agua, insoluble en agua, que tiene un valor de contenido de agua de equilibrio mayor que el del cartucho en sí mismo. El esterilizante, solo o en combinación con otros vehículos, diluyentes o ingredientes activos, se contiene en el depósito del cartucho en cantidad suficiente para proporcionar su liberación sostenida predeterminada durante la vida útil del implante. Muy preferiblemente, el copolímero AB consta de desde aproximadamente 25 a 70 por ciento en peso de unidades de 2-hidroxi metacrilato de etilo (monómero A) y de 75 a 30 por ciento en peso de unidades de monómero B. Las unidades B poseen un valor EWC predeterminado del orden de 25 a aproximadamente 75 por ciento en peso. El monómero B pueden ser unidades de hidroxi propil metacrilato.

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En una realización, los dos implantes se pueden suministrar al médico encargado en un solo kit, listo para uso. El kit incluiría dos implantes, uno para la administración de un andrógeno y otro para suministrar un esterilizante. Preferiblemente, al menos uno de los implantes ya estará cargado en un dispositivo capaz de administrar el implante directamente al paciente. Por ejemplo, cada uno se podría cargar por separado en una jeringa o trocar para administración subcutánea. Muy preferiblemente, el segundo implante se hidratará en salina y almacenará en salina hipertónica.

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El kit también puede incluir gasa, trocares, escalpelos y análogos, todos en un envase esterilizado. El primer implante se puede esterilizar mediante el uso de óxido de etileno. Sin embargo, el segundo implante se esteriliza preferiblemente por vapor. Naturalmente, la presente invención no se limita a un sistema que usa un implante de hidrogel como se describe en la presente memoria para el segundo implante.

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La difusión in vitro de andrógeno del primer implante o la difusión del esterilizante del segundo implante es una indicación de las características de difusión de los implantes in vivo. La difusión in vitro del medicamento del primer o el segundo implante se puede determinar, por ejemplo por los métodos descritos en Chien y colaboradores, J. Pharm. Sci., 63.365 (1974), o por los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos número 3.710.795. La difusión in vivo se puede medir, por ejemplo, por los métodos descritos en Sundaram y colaboradores, “7 AlphaMethel-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception”, Annals of Medicine, (1993), 25, 199-205. Los dispositivos de la presente invención se pueden implantar en un sujeto según procedimientos estándar. Por el término “sujeto” se entiende mamíferos, por ejemplo, humanos, valiosos animales domésticos, animales de deporte o de granja, los animales de laboratorio. En el caso de estos implantes, por ejemplo, este procedimiento se realiza ventajosamente con un trocar y el dispositivo se implanta preferiblemente debajo del piel del brazo superior del paciente. Véase Shoupe y colaboradores, Am. J. Obstet. Gynecol., 160: 1286-92 (1989), y Tikkanen y colaboradores, J. Reprod. Med., 31:898-905 (1986).

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Ejemplos La invención se describirá mejor por referencia a los siguientes ejemplos detallados. Estos ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos solamente, y no están destinados a ser limitativos a no ser que se especifique lo contrario. 60

Ejemplo 1 Preparación de un primer implante EVA (MENT Ac) 65

A. Extrusión de varillas de núcleo conteniendo 60% p/p MENT Ac Se impregnó 1 g de pelets EVA, 25% contenido VA, (Aldrich Chemical Company Inc., GRAFTSMEN IN CHEMISTRY MILWAUKEE WIS 53233 USA) en 12 ml de cloruro de metileno (Fisher Scientific). La solución obtenida 8

ES 2 236 793 T3 se arremolinó antes y después de la adición de 1,5 g de MENT Ac. El cloruro de metileno se evaporó bajo vacío (a temperatura ambiente) durante 2 horas. La dispersión sólida obtenida se introdujo en una jeringa metálica y calentó a 110ºC durante 5 minutos y después extruyó mediante la boquilla de 2,54 mm (0,1 pulgada) de la jeringa metálica. La varilla obtenida se enfrió y cortó en trozos de 4 cm. 5

B. Introducción de las varillas en el tubo EVA

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Se cortó tubo EVA (9% contenido VA, aproximadamente 2,55 mm de diámetro) en trozos de 5 cm. El tubo tiene un grosor de pared de desde aproximadamente 0,14 mm a aproximadamente 0,17 mm. Los trozos de 5 cm se impregnaron en cloruro de metileno durante aproximadamente un minuto.

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Se introdujo cada varilla de 4 cm en el lumen de un trozo de 5 cm del tubo EVA impregnado dejando aproximadamente 0,5 cm vacío en ambos lados. El tubo llenado se dejó durante la noche a temperatura ambiente para permitir la evaporación del cloruro de metileno. Posteriormente se sellaron los dos extremos del tubo mediante relleno con EVA fundido (25% contenido VA). Los implantes sellados se calentaron a 70ºC durante 5 a 10 minutos para mejorar el sellado y la adherencia entre la varilla interior, el tubo exterior y los cierres herméticos de extremo. Esto también garantizará la evaporación de las trazas de cloruro de metileno.

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Se cortaron los dos extremos del tubo llenado dejando aproximadamente 2,5 mm como una punta de sellado. Los implantes obtenidos se pudieron esterilizar y envasar adecuadamente. 25

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C. Extrusión a un molde de latón con lúmenes del diámetro requerido El mismo procedimiento que antes a excepción de que la extrusión de la jeringa metálica calentada se efectuó a un molde de latón con lúmenes con el diámetro apropiado, por ejemplo, 2,38 mm. El molde se precalentó para facilitar el proceso de llenado. Este procedimiento podría ser ventajoso para garantizar la uniformidad del diámetro de las varillas de núcleo obtenidas. El envolvimiento de la varilla central con tubo EVA se ha descrito previamente en B. Ejemplo 2

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Perfiles de liberación in vitro de implantes EVA-MENT Ac

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Como se ilustra en la figura 3, los dispositivos implantables según la presente invención lograron una liberación de orden sustancialmente cero de MENT Ac. Así, se puede obtener beneficios terapéuticos fiables, a largo plazo, tal como mantener la función sexual secundaria en unión con implantes de contracepción masculina. Medición de la difusión in vitro de implantes MENT Ac

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Se adhiere cada implante producido anteriormente a la parte inferior de cada vial de vidrio individual (de aproximadamente 25 ml de capacidad) usando adhesivo médico. Se mide cuantitativamente 20 ml de solución 1:750 ZEPHIRAN®, que se puede obtener de Winthrope Labs, división de Sterling (solución de cloruro de benzalconio suministrada en una solución acuosa a 17%) a cada uno de los viales. Se enrosca el tapón en el vial y colocarlo en una posición horizontal en el estante apropiado en el baño de agua. Se ajusta la temperatura a 37ºC ± 1ºC y velocidad de agitación a 100 ± 2 carreras por minuto. Se cambian diariamente las soluciones, y se sigue incubando. Se analizan muestras diariamente usando un espectrofotómetro UV a la longitud de onda apropiada (243 nm). Se usa solución ZEPHIRAN® como una referencia estándar. La figura 5 ilustra el perfil de liberación in vitro de implantes de MENT Ac producidos según el Ejemplo 1 y comprobados como se describe en este ejemplo. El perfil de liberación se puede caracterizar como en algún punto entre una liberación de primer orden y una tasa de pseudoliberación o de orcen casi cero. Más importante, sin embargo, es que se liberaron niveles farmacolóicos aceptables de MENT Ac en los 180 días de vida útil del implante. Ejemplo 3

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Implante de MENT Ac-SILASTIC® (comparación) A. Preparación de núcleo SILASTIC® incluyendo MENT Ac

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Se pesaron partes iguales de MENT Ac micronizado y polidimetilsiloxano base (SILASTIC®). MDX4-4092 que se puede adquirir de Dow-Corning y se mezclaron bien para garantizar uniformidad de la administración de medicamento. A continuación, se añadió catalizador M (octoato estannodo) en proporciones de aproximadamente 0,4/8 g de la mezcla de medicamento-polímero. La mezcla se mezcló de nuevo rápidamente pero bien. 9

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La mezcla de medicamento-polímero catalizada se transfirió posteriormente a una jeringa de acero inoxidable e inyectó rápidamente a moldes de transferencia divididos con cavidades de 2,1-2,2 mm y 12 cm de longitud. Se aparta una muestra de prueba de la mezcla para usarla para estimar cuándo el material ha endurecido suficientemente. Después de endurecerse la muestra de prueba de la mezcla, se abrieron los moldes y se sacaron las varillas de núcleo. Las varillas se cortan después a las longitudes deseadas: para varillas de 4 cm, 4,0 ± 0,2 cm; para varillas de 3 cm, 3,0 ± 0,2 cm. Preferiblemente, a continuación se pesan las varillas. B. Recubrimiento de los núcleos de SILASTIC® para producir un implante

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Se hincha tubo SILASTIC® (MDF0373), 0,080 x 0,096 pulgada (2,03-2,43 mm) (DI x DE) en n-hexano y se desliza sobre varillas de núcleo de MENT Ac a 50% (p/p) preparada en la Parte A del Ejemplo 3. El tubo de SILASTIC® se extendía aproximadamente 0,5 cm más allá de cada extremo de la varilla. Se dejó evaporar el hexano y encoger el tubo de SILASTIC® firmemente alrededor de la varilla central. Los extremos sobresalientes del tubo de SILASTIC® se llenaron a continuación con adhesivo de calidad médica, Silicona Tipo A, que se puede adquirir de Dow-Corning y se dejó curar. Después del curado, se cortaron los extremos del implante de manera que solamente aproximadamente 2 mm del adhesivo curado quedasen en el extremo del implante. Los implantes se colocaron después en una bolsa de esterilización autosellante Dual-Peel y esterilizaron con óxido de etileno.

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Ejemplo 4 Estimación de la tasa de liberación in vitro of MENT Ac de implantes de SILASTIC® 25

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Se colocó UN solo implante de SILASTIC® preparado según el Ejemplo 3 en un vial de vidrio de 20 ml de capacidad con tapón roscado. Se añadió 20 ml de un medio de incubación que consta de 1:750 solución acuosa de ZEPHIRAN® (cloruro de benzalconio) y se tapó el vial. El vial y el contenido se colocaron a un agitador-baño de agua mantenido a 37ºC y agitaron a una velocidad de 100 carreras/min (1 carrera = 1 pulgada (2,54 cm)). El medio de incubación se cambió diariamente. Se midió el contenido de MENT Ac de las muestras de ensayo mediante espectrofotometría de absorción UV a 243 nm, usando solución acuosa 1:750 de ZEPHIRAN® en la pila de referencia. Se prepararon estándares de MENT Ac en ZEPHIRAN® para comparación y analizaron también a 243 nm. A continuación se creó una curva estándar y se determinó la cantidad de MENT Ac en la muestra. La tasa de liberación se expresa como µg MENT Ac/cm/día y se representa contra el número de días de incubación, obteniendo un perfil de tasa de liberación in vitro.

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El perfil de tasa de liberación in vitro se representa en la figura 2. La tasa de liberación de MENT Ac es sumamente alta y no se logra un perfil de tasa de liberación de orden casi cero del esteroide. La duración efectiva del implante es inferior a 50 días. 40

Aplicabilidad industrial La invención es aplicable a los campos de la medicina, farmacología y contracepción puesto que proporciona dispositivos nuevos y útiles para administrar medicaciones a pacientes que las necesitan.

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ES 2 236 793 T3 REIVINDICACIONES 1. Un sistema implantable, incluyendo: 5

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un primer implante (10) destinado a administración subcutánea o local de un andrógeno, incluyendo dicho primer implante un andrógeno (15) en una cantidad que es suficiente para proporcionar la dosis diaria de una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho andrógeno (15) durante un tiempo predeterminado dispersado en un núcleo (11) hecho de un primer copolímero de etileno acetato de vinilo, y una membrana (17) que encierra dicho núcleo (11) y dicho andrógeno (15), formada dicha membrana (17) de un segundo copolímero de etileno acetato de vinilo; y un segundo implante (30) destinado a administración subcutánea o local de un esterilizante (34), incluyendo dicho segundo implante (30) dicho esterilizante (34) en una cantidad suficiente para proporcionar la dosis diaria de una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho esterilizante durante dicho tiempo predeterminado.

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2. El sistema implantable de la reivindicación 1, donde dicho primer implante (10) y dicho segundo implante (30) son de un tamaño y forma cooperantes y están diseñados de tal manera que cada uno libere una cantidad farmacéuticamente complementaria de dicho andrógeno (15) y dicho esterilizante, de manera que administren tratamiento a un paciente que lo necesite. 3. El sistema implantable de la reivindicación 1, donde dicho primer copolímero de etileno acetato de vinilo de dicho primer implante (10) tiene un peso molecular tal que el índice de fusión sea superior a 10 gramos/10 minutos, y un contenido de acetato de vinilo de al menos 20% en peso. 4. El sistema implantable de la reivindicación 3, donde dicho primer copolímero de etileno acetato de vinilo de dicho primer implante (10) incluye un copolímero de etileno acetato de vinilo con un índice de fusión de entre 25 y 30 gramos/10 minutos y un contenido de acetato de vinilo de al menos 25% en peso. 5. El sistema implantable de la reivindicación 1, donde dicho segundo copolímero de etileno acetato de vinilo de dicho primer implante tiene un peso molecular tal que el índice de fusión sea inferior a 10 gramos/10 minutos, y un contenido de acetato de vinilo de menos de 20% en peso. 6. El implante de la reivindicación 5, donde dicho segundo copolímero de etileno acetato de vinilo de dicho primer implante (10) incluye copolímero de etileno acetato de vinilo con un índice de fusión de 8 gramos/10 minutos o menos, y un contenido de acetato de vinilo de menos de 20% en peso. 7. El sistema implantable de la reivindicación 1, donde dicho andrógeno se selecciona a partir del grupo que consta de MENT, ésteres de MENT, MENT Ac, testosterona, ésteres de testosterona, metandriol, oximetolona, metandienona, oximesterona, fenilpropionato de nondrolona y nortandrolona.

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8. El sistema implantable de la reivindicación 7, donde dicho andrógeno es MENT. 9. El sistema implantable de la reivindicación 7, donde dicho andrógeno es MENT Ac.

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10. El sistema implantable de la reivindicación 1, donde dicha cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho andrógeno se suministra en una cantidad que es suficiente para proporcionar la dosis diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho andrógeno durante un tiempo predeterminado de al menos aproximadamente 7 días. 11. El sistema implantable de la reivindicación 1, donde dicho tiempo predeterminado es al menos aproximadamente 100 días. 12. El sistema implantable de la reivindicación 11, donde dicho tiempo predeterminado es al menos aproximadamente 180 días.

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13. El sistema implantable de la reivindicación 1, donde dicho andrógeno se suministra en una cantidad que es suficiente para proporcionar una dosis diaria de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1000 microgramos de andrógeno por día. 14. El sistema implantable de la reivindicación 13, donde dicho andrógeno se suministra en una cantidad que es suficiente para proporcionar una dosis diaria de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 500 microgramos de andrógeno por día. 15. El sistema implantable de la reivindicación 1, donde dicho núcleo (11) de dicho primer implante (10) consta de desde aproximadamente 50 a aproximadamente 75% de andrógeno y desde aproximadamente 50 a aproximadamente 25% de dicho copolímero de etileno acetato de vinilo. 16. El sistema implantable de la reivindicación 1, donde dicho segundo implante (30) incluye un cartucho hidrófilo 11

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biocompatible, no biodegradable, hinchable en agua, insoluble en agua (31) de un copolímero AB que tiene desde aproximadamente 25 a aproximadamente 70 por ciento en peso de unidades de 2-hidroxi metacrilato de etilo (monómero A) y desde aproximadamente 75 a aproximadamente 30 por ciento en peso de unidades de monómero B y que posee un valor EWC predeterminado del orden de desde aproximadamente 25 a aproximadamente 75 por ciento en peso; un sellante para el cierre de un extremo abierto de dicho cartucho (31) incluyendo un tapón de polímero hidrófilo biocompatible, no biodegradable, hinchable en agua, insoluble en agua que tiene un valor de contenido de agua de equilibrio mayor que el del cartucho (31);

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conteniéndose dicho esterilizante en un depósito dispuesto dentro de dicho cartucho (31). 17. El sistema implantable de la reivindicación 16, donde dicho monómero B incluye unidades de metacrilato de hidroxipropilo. 15

18. El sistema implantable de la reivindicación 16, donde dicho esterilizante (34) se suministra en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg. 19. El sistema implantable de la reivindicación 1, donde dicho esterilizante (34) es LHRH o un análogo de LHRH. 20

20. El sistema implantable de la reivindicación 19, donde dicho esterilizante (34) es LHRH o un análogo de LHRH.

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21. Un kit farmacéutico incluyendo: un primer implante (10) como el definido en la reivindicación 1 destinado a administración subcutánea o local de un andrógeno (15), un segundo implante (30) como el definido en la reivindicación 1 destinado a administración subcutánea o local de un esterilizante, teniendo dicho primer implante y dicho segundo implante (30) un tamaño y forma cooperantes y estando diseñados de tal manera que cada uno libere una cantidad farmacéuticamente complementaria de dicho andrógeno (15) y dicho esterilizante (34) a un paciente que necesite tratamiento, estando cargados dicho primer implante (10) y dicho segundo implante (30) en unos medios de suministro para implante subcutáneo de dichos implantes.

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22. El kit de la reivindicación 21 donde dicho primer implante (10) incluye: andrógeno (15) en una cantidad suficiente para proporcionar la dosis diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho andrógeno durante un período predeterminado; 35

un núcleo (11) de copolímero de etileno acetato de vinilo que tiene un peso molecular suficiente para dar lugar a un índice de fusión superior a 10 gramos/10 minutos, y un contenido de acetato de vinilo de al menos aproximadamente 20% en peso, incorporando dicho material de núcleo dicho andrógeno; y 40

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una membrana (17) que encierra dicho núcleo y dicho andrógeno e incluyendo dicha membrana etileno acetato de vinilo que tiene un peso molecular que da lugar a un índice de fusión que es inferior a 10 gramos/10 minutos y un contenido de acetato de vinilo de menos de 20% en peso. 23. El kit de la reivindicación 22, donde dicho segundo implante (30) incluye dicho esterilizante (34) en una cantidad suficiente para proporcionar la dosis diaria de una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho esterilizante durante dicho tiempo predeterminado. 24. El kit de la reivindicación 21, donde dichos medios de suministro se seleccionan a partir del grupo que consta de jeringas y trocares.

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