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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

A61P 25/32 (2006.01) A61K 31/5517 (2006.01)

ESPAÑA

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11 Número de publicación: 2 269 661

51 Int. Cl.:

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 02716090 .2

86 Fecha de presentación : 10.01.2002

87 Número de publicación de la solicitud: 1374952

87 Fecha de publicación de la solicitud: 02.01.2004

54 Título: El uso de flumazenil en el desarrollo de un fármaco para el tratamiento de dependencia del alcohol.

30 Prioridad: 17.01.2001 ES 200100106

73 Titular/es: Hythiam, Inc.

11150 Santa Monica Boulevard, Suite 1500 Los Angeles, California 90025, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Legarda Ibáñez, Juan José

01.04.2007

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

ES 2 269 661 T3

01.04.2007

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

ES 2 269 661 T3 DESCRIPCIÓN El uso de flumazenil en el desarrollo de un fármaco para el tratamiento de dependecia del alcohol. 5

Campo de la invención La invención esta relacionada con el uso de composiciones farmacéuticas que contengan flumazenil en el tratamiento de dependencia del alcohol, mas específicamente para mejoramientos en el uso de flumazenil en el tratamiento de dicha dependencia.

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Antecedentes de la invención

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La dependencia del alcohol es un síndrome que se desarrolla en alcohólicos quienes, de una sola vez, dejan de consumir alcohol. Síntomas menores incluyen temblores, debilidad, sudores, y nausea. Los casos más severos incluyen convulsiones y alucinaciones. Si no es tratado, abstinencia de alcohol puede causar delírium trémens. El tratamiento de costumbre para la dependencia del alcohol incluye la administración de complejos de vitamina B y C, benzodiazepinas (para calmar la agitación y para ayudar a prevenir la dependencia), y, algunas veces, disulfiram (para prevenir el uso de alcohol). Una revisión de varios de los tratamientos farmacológicos que existen para el tratamiento de la dependencia del alcohol pueden ser encontrados en A Practice Guideline for the Work Group on Substance Use Disorders of the American Psychiatric Association y publicada en Am. J. Psychiatry 152:11, Nov. 1995 Supplement. Una revisión actualizada del tratamiento de dependencia del alcohol fue hecha por Mayo-Smith et al., JAMA July 9, 1997, Vol. 278, No. 2, quienes concluyen. Indicando que las Benzodiazepinas (alprazolam, diazepam, halazepam, lorazepam, u oxazepam) son agentes adecuados para el tratamiento de dependencia del alcohol, mientras bloqueadores beta (propranolol), neurolépticos (cloropromazina y promazina), clonidina y carbamazepina, pueden ser utilizados en terapia coadyuvante, pero su uso no es recomendado como una monoterapia. En ninguna de las revisiones mencionadas es considerado el uso de flumazenil en el tratamiento del síndrome de abstinencia de alcohol.

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Flumazenil [etil 8-fluoro-5,6dihidri-5metil-6-oxo-4H-imidazo1[1,5-a][benzodiazepina-3-carboxilato] es un antagonista de benzodiazepina el cual selectivamente bloquea el efecto ejercido en el sistema nervioso central vía los receptores de benzodiazepina. Este principio activo es indicado para neutralizar el efecto central sedativo de la sedación producida por benzodiazepinas en pacientes sometidos a breves procedimientos de diagnostico o terapéuticos en base de un paciente interno en una clínica o un paciente ambulatorio. Algunos estudios clínicos han examinado el papel de flumazenil en la inversión del síndrome de abstinencia de alcohol.

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Gerra et al., 1991, Current Therapeutic Research, Vol. 50, 1, pp 62-66 describe la administración a 11 alcohólicos seleccionados (quienes no tenían cirrosis, desordenes metabólicos, convulsiones, adicciones a otras sustancias o desordenes psiquiátricos) de 2 mg/día de flumazenil dividido en 4 dosis (0.5 mg), intravenoso (IV), en solución salina, cada 6 horas por 48 horas, continuando en tratamiento con flumazenil por 2 días mas. El uso de 0.5 mg de flumazenil es basado en la presentación de preparaciones farmacéuticas que contienen dicho principio activo, por ejemplo ANEXATE® ROCHE, pero no en estudios realizados en humanos con respecto a el nivel de ocupación de los receptores involucrados. Tomando en consideración el hecho de que la vida media de flumazenil en el cuerpo humano es aproximadamente 45 minutos, la administración de 0.5 mg de flumazenil cada 6 horas (es decir 0.08 mg/hora de flumazenil) no parece adecuado para cubrir efectivamente los receptores cerebrales de benzodiazepina (Savic et al., Lancet, 1991, 337, 133-137), lo cual confirma lo que fue indicado por Gerra et al., loc.cit, quien, en la pagina 64, al lado del ultimo párrafo, indica que ellos no observaron cambios significantes en presión sanguínea o en el ritmo cardiaco de los pacientes después de la administración de flumazenil, lo cual es sorprendente cuando se había presentado una interacción efectiva del flumazenil administrado con los receptores cerebrales de benzodiazepina. La prueba realizada por Gerra et al. presenta algunas características que están muy lejos de circunstancias actuales, por ejemplo, las pruebas fueron realizadas en una pequeña muestra (11 individuos) de pacientes selectos no representativos de la patología considerada ya que es relativamente acostumbrado que estos pacientes tengan cirrosis, desordenes metabólicos. Además, Gerra et al. No presentan datos acerca de la evaluación de flumazenil, de acuerdo con el protocolo desarrollado por Gerra et al., últimos 4 días, lo que significa un periodo muy largo de tiempo lo que causa inconveniencia para los pacientes como también un incremento en el costo y la duración del tratamiento. Nutt et al. [Alcohol & Alcoholism, 1993, Suppl. 2, pp 337-341. Pergamon Press Ltd.; Neuropschychopharmacology, 1994, Vol. 10, 35, part 1, Suppl., p. 85f) describe la administración a 8 alcohólicos el la fase aguda de abstinencia 2 mg de flumazenil, por IV, por 1 minuto. Esta dosis fue seleccionada en la base de estudios que demostraron que con dicha dosis aproximadamente 75% de los receptores cerebrales de benzodiazepina están ocupados (Savic et al., Lancet, 1991, 337, 133-137). Los resultados obtenidos después de la administración de flumazenil no fueron completamente satisfactorios ya que en algunos casos, se presento empeoramiento inmediato de los síntomas de abstinencia, especialmente sudores y ansiedad. En otros casos, los síntomas de abstinencia desaparecieron pero retornaron unas horas después. Ya que flumazenil es metabolizado y eliminado muy rápidamente, la administración IV de cantidades relativamente altas de flumazenil en una dosis única de 2 mg, por 1 minuto, tiene varias desventajas ya que, por un 2

ES 2 269 661 T3 lado, desencadena efectos secundarios, y, por otro lado, una parte del flumazenil administrado no produce ninguna respuesta farmacológica o una respuesta débil lo cual significa un gasto inaceptable. 5

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Las pruebas realizadas por Gerra et al. y por Nutt et al., cit., con flumazenil para tratar la dependencia del alcohol no proveen resultados representativos debido al uso de muestras muy pequeñas (solo 19 pacientes probados de los aproximadamente 600,000 pacientes tratados anualmente en los Estados Unidos durante los anos de 1991-1994, anos durante los cuales el trabajo de Gerra et al. y de Nutt et al. ocurrieron) el cual no es representativo de dichos pacientes (los 11 pacientes tratados en el ensayo de Gerra et al. fueron seleccionados alcohólicos que no tenían cirrosis, desordenes metabólicos, convulsiones, adicciones a otras sustancias o desordenes psiquiátricos). Además, los resultados obtenidos no son concluyentes ya que en algunos casos, ningún cambio significativo fue observado en la presión sanguínea o el ritmo cardiaco de los pacientes después de la administración de flumazenil (Gerra et al., loc. cit.); mientras que, en otros casos, un empeoramiento inmediato de los síntomas de abstinencia fue observado, especialmente sudores y ansiedad (Nutt et al., loc. Cit.). Estos resultados muy desalentadores parecen haber favorecido el abandonamiento de flumazenil como agente terapéutico o el tratamiento de dependencia del alcohol, una situación que podría explicar la ausencia de publicaciones de nuevos ensayos asociados con el tratamiento de la dependencia del alcohol con flumazenil durante los pasados 6 anos como también el fallo de incluir dicho tratamiento en las revisiones mencionadas concerniendo el tratamiento de dependencia del alcohol [A Practice Guideline for the Treatment of Patients With Substance Use Disorders: Alcohol, Cocaine and Opioids and Mayo- Smith et al.]. Consecuentemente, seria deseable el poder determinar sin ambigüedad si flumazenil seria un agente adecuado para tratar dependencia del alcohol y, si así fuera, desarrollar un protocolo para la administración de flumazenil para el tratamiento de dependencia del alcohol que podría permitir erradicar efectivamente los síntomas de abstinencia de alcohol. También seria deseable reducir la cantidad de flumazenil a ser administrada por dosis durante un corto periodo de tiempo para el propósito de reducir, por una parte, el riesgo de efectos secundarios indeseados, y, por otro lado, reducir o evitar el consumo innecesario y sin sentido de flumazenil. Breve descripción de la invención

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La invención trata el problema de desarrollar un nuevo método para el tratamiento de dependencia del alcohol basado en una administración segura y efectiva de flumazenil y la cual requiere un corto periodo de tiempo para erradicar efectivamente los síntomas de dependencia del alcohol. La solución proporcionada por esta invención es basada en el uso de composiciones farmacéuticas que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de flumazenil del tratamiento de dependencia del alcohol y la erradicación de los síntomas de dicho síndrome en un corto periodo de tiempo. Con dichas composiciones farmacéuticas conteniendo pequeñas cantidades de flumazenil y siendo pretendidas para administraciones secuenciales.

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Por lo tanto, esta invención proporciona un método para la administración efectiva de flumazenil que utiliza una cantidad mas pequeña de droga por unidad de dosis a ser administrada, por administración secuencial de pequeñas cantidades de flumazenil, para erradicar los síntomas de abstinencia de alcohol en un corto periodo de tiempo, mientras reduce simultáneamente los efectos secundarios causados por la administración de grandes cantidades de la droga en una aplicación única en un periodo corto de tiempo.

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Otro objeto adicional de esta invención consiste en el uso de flumazenil para producir un fármaco para administración secuencial, en intervalos de corto tiempo, de pequeñas cantidades de flumazenil, hasta que una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar la dependencia del alcohol haya sido administrada. Descripción detallada de la invención

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La invención se relaciona al uso de flumazenil para producir un fármaco para administración secuencial, en intervalos de corto tiempo, de pequeñas cantidades de flumazenil, hasta que una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar la dependencia del alcohol haya sido administrada. Mas específicamente, la invención se relaciona al uso de flumazenil para producir un fármaco para administración secuencial, a intervalos de 3 minutos, de 0.2 mg de flumazenil, hasta que una cantidad terapéuticamente efectiva de 2 mg/día de flumazenil haya sido administrada, para tratar la dependencia del alcohol. En el significado utilizado en esta descripción, el termino droga incluye el grupo de composiciones farmacéuticas que contienen flumazenil, junto con los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados para la forma de administración de dichas composiciones farmacéuticas. Aunque los ensayos descritos en las técnicas anteriores asociadas con el tratamiento de dependencia del alcohol con flumazenil incluyen la administración al paciente de una perfusión IV de 2 mg/día de flumazenil divido en 4 dosis (0.5 mg/dosis). Cada 6 horas por 48 horas, o 2 mg por IV por 1 minuto, fue descubierto, sorprendentemente, que flumazenil puede ser administrada sin incidentes a dichos pacientes, en pequeñas cantidades, aplicada secuencialmente y separado por un intervalo de relativamente corto tiempo, hasta que una cantidad terapéuticamente efectiva de flumazenil para tratar la dependencia del alcohol haya sido lograda. 3

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Este descubrimiento sorprendente significa que es posible administrar flumazenil en dosis mas pequeñas de las que se creía necesario para obtener la respuesta terapéutica deseada, lo cual reduce el riesgo de efectos secundarios en el paciente (como resultado de reducir la cantidad de droga administrada pro dosis aplicada), por un lado, y, por otro lado, provee un mejor uso de flumazenil para tratar los síntomas de abstinencia de alcohol y para reducir el consumo innecesario y sin sentido de dicha droga (lo cual incrementa la conveniencia y la calidad de vida del paciente u reduce el costo) para tratar dependencia del alcohol en un muy corto periodo de tiempo. El ejemplo 1 demuestra que la administración a pacientes de 2 mg/día de flumazenil dividido en dosis de 0.2 mg cada 3 minutos erradica los síntomas de abstinencia de alcohol en un alto porcentaje de los pacientes tratados.

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Por consiguiente, en una modalidad, la invención se relaciona al uso de flumazenil para producir un fármaco para administración, secuencialmente, de 0.2 mg de flumazenil cada 3 minutos, hasta una cantidad de 2 mg/día, para tratar la dependencia del alcohol. 15

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Flumazenil puede ser administrada por una ruta apropiada de administración, por ejemplo, oralmente o parenteralmente, para lo cual será formulado con los excipientes apropiados para la forma de administración a ser utilizada. En una modalidad, flumezenil es administrada por IV. La invención también hace posible un método para el tratamiento de dependencia del alcohol que incluye la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de flumazenil, usualmente entre 1.5 y 2.5 mg/día de flumaxenil, dividido en cantidades de flumazenil entre 0.2 y 0.3 mg e intencionado para administración secuencial, a intervalos de tiempo entre 1 a 15 minutos, hasta que dicha cantidad terapéuticamente efectiva de flumazenil para tratar la dependencia del alcohol ha sido alcanzada. Flumazenil puede ser administrada por una ruta apropiada de administración, por ejemplo, oralmente o parenteralmente, para lo cual será formulado con los excipientes apropiados para la forma de administración a ser utilizada. En una modalidad, flumazenil es administrado por IV. El método para el tratamiento de dependencia del alcohol proporcionado por esta invención es aplicable a cualquier paciente quien, cuando el tratamiento va a comenzar, no tiene enfermedades agudas o incompensadas, o no esta tomando medicamentos contraindicados con flumazenil. En general, el método de tratamiento para la dependencia del alcohol proporcionada por esta invención comienza con un examen médico y psicológico completo. Antes y después de la administración de flumazenil, los síntomas de abstinencia de alcohol, ritmo cardiaco, y presión sanguínea son evaluados. Si el paciente presenta una crisis de ansiedad, es posible administrar un agente terapéutico apropiado, por ejemplo, clometiazol, antes de la administración de flumazenil. Así mismo, si el paciente presenta un diagnostico severo de dependencia de benzodiazepina, la primera administración de flumazenil es realizada bajo sedación, por ejemplo, con propofol, bajo condiciones de cuidado intensivo. La administración de flumazenil puede ser realizada oralmente o intravenoso, por ejemplo, por bolos que contienen la cantidad apropiada y bajo observación de la reacción del paciente. Una vez que el tratamiento del paciente interno haya concluido, como parte del programa terapéutico, el paciente debe continuar el tratamiento farmacológico y continuar sesiones con su terapista para evaluar el progreso. El tratamiento es suplementado por un seguimiento semiestructurado del comportamiento cognitivo del paciente. El siguiente ejemplo demuestra la invención y no debe ser considerado que limite el alcance del mismo.

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Ejemplo 1 Tratamiento de pacientes con flumazenil Secuencialmente y a dosis baja 50

1.1 Protocolo Experimental

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64 alcohólicos (51 varones y 13 mujeres) voluntariamente ingresaron un programa de tratamiento para discontinuar el uso de alcohol. Dichos pacientes eran la apropiada información y el formulario de consentimiento correspondiente fue obtenido de ellos. Los pacientes fueron advertidos de no beber alcohol en la mañana en el cual el tratamiento iba a ser realizado para permitir una mejor evaluación de los síntomas de abstinencia. La Tabla 1 resume las características de los pacientes tratados asociados con uso de alcohol.

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ES 2 269 661 T3 TABLA 1

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Antes de comenzar el tratamiento, los pacientes se sometieron un examen completo medico y psicológico. El monitoreo de los pacientes durante la mañana incluyo un conteo completo de sangre, un perfil bioquímico [creatinina, glucosa, urea, colesterol (HDL Y LDL), triglicéridos, alcalino, fosfatasa, LDH (dehidrogenasa láctica) y proteínas totales], pruebas de función hepática [GOT, GPT, GGT, bilirrubina], electrocardiograma y, si era necesario, pruebas de embarazo y examen con rayos X. El criterio de exclusión aplicado incluía enfermedades agudas o no compensadas, como también la toma de cualquier droga contraindicada con flumazenil. Ningún paciente fue excluido después de la entrevista de pre-admisión y la realización de las pruebas. La admisión de un paciente fue pospuesta hasta que su patología cardiaca fue revisada. Antes y después de la administración de flumazenil, la sintomatología de abstinencia fue medida utilizando la evaluación CIWA-A (Adinoff et al, Medical Toxicology 3:172-196 (1998)), como también el ritmo cardiaco y la presión sanguínea. La Tabla 2 presenta el tratamiento seguido durante la hospitalización.

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TABLA 2

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El flumazenil fue administrado a una dosis de 0.2 mg cada 3 minutos (hasta un total de 2 mg/día), por el hecho de que los efectos de flumazenil pueden ser detectados después de 1-2 minutos después de su administración. Esta cantidad por dosis fue establecida para minimizar los efectos secundarios adversos asociados con abstinencia o interacciones con otros farmacéuticos o psicopatologías. Por administración de 2 mg de flumazenil por día, más de 55% de receptores GABA fueron ocupados.

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Los pacientes que presentaron ansiedad marcada fueron administrados una dosis adicional de 192 mg de clometiazol 30 minutos antes de la administración de flumazenil, Es esos pacientes que presentaron diagnosis severa de dependencia de benzodiazepina, la administración inicial de flumazenil fue realizada bajo sedación con propofol bajo condiciones de cuidado intensivo. Antes de dar de alta del hospital, los siguientes medicamentos fueron prescritos: Complejo Vitamina B: 1 mes 1-1-0 (desayuno-almuerzo-comida);

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Piracetam 3 g: 1 semana 1-0-0; piracetam 800 mg: 1 mes 1-1-0; Fluoxetina 20 mg: 2 meses 1-0-0; 20

Clometiazol 192 mg: 1 semana 1-0-1, y reducción a 0-0-0 durante la segunda semana; y Disulfuram 250 mg 1-0-0.

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Como parte del programa de tratamiento, los pacientes fueron instruidos para asistir al tratamiento a centro de tratamiento ambulatorio por 9 meses con una frecuencia decreciente [una vez a la semana por los primeros tres meses, una vez cada dos semanas durante el segundo trimestre, y una vez al mes durante el tercer trimestre]. Igualmente, un seguimiento semiinstruído de comportamiento cognitivo fue implementado. Psicoterapia individual y familiar fue enfocada en 4 intervenciones mayores (reconstrucción cognitiva, terapia laboral, prevención y relapso, y reducción de estrés) con el propósito de rehabilitar la vida social, familiar, laboral, personal y recreativa del paciente. 1.2 Resultados

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De los 64 pacientes tratados, en 3 casos, la primera administración de flumazenil fue interrumpida o pospuesta para el siguiente día: uno de ellos, quien obviamente estaba intoxicado con alcohol, demostró un incremento preocupante en confusión, otro tuvo un incremento significativo en temblores distales, y el otro, quien también era adicto a benzodiazepinas, demostró un incremento significante en ansiedad. Otro grupo de 3 pacientes recibió la primera dosis de flumazenil bajo sedación con propofol en la unidad de cuidado intensivo. Aproximadamente 10% de los pacientes sufrieron dolor de cabeza durante o inmediatamente después de la administración de flumazenil, el cual desapareció después de unos minutos, o después de la administración de magnesio metamizol.

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Resultados después de la primera administración de flumazenil 50

La puntuación CIWA-A de 55 pacientes mostró que: 47.3% tuvo significante reducción (t: -7.713; p